El oxibato de sodio , que se vende bajo la marca Xyrem entre otras, es un medicamento utilizado para tratar los síntomas de la narcolepsia : debilidad muscular repentina y somnolencia diurna excesiva . [3] [7] [8] Se utiliza a veces en Francia e Italia como anestésico administrado por vía intravenosa; [9] : 15, 27–28 también está aprobado y se utiliza en Italia y en Austria para tratar la dependencia del alcohol y el síndrome de abstinencia alcohólica. [10]
El oxibato de sodio es la sal sódica del ácido γ-hidroxibutírico (GHB). Los ensayos clínicos para la narcolepsia se llevaron a cabo justo cuando el abuso del GHB como droga de club y droga para violación en citas se convirtió en un asunto de preocupación pública. En 2000, el GHB se convirtió en una sustancia controlada de la Lista I en los Estados Unidos, mientras que el oxibato de sodio, cuando se utilizaba bajo una solicitud de NDA o IND de la FDA , se clasificaba como una sustancia controlada de la Lista III para uso medicinal bajo la Ley de Sustancias Controladas , y el uso ilícito estaba sujeto a sanciones de la Lista I. [11]
El oxibato de sodio fue aprobado para su uso por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para tratar los síntomas de la narcolepsia en 2002, [3] con un estricto programa de evaluación de riesgos y estrategia de mitigación (REMS) ordenado por la FDA. [3] La etiqueta estadounidense para el oxibato de sodio también tiene una advertencia de recuadro negro porque es un depresor del sistema nervioso central y puede causar depresión respiratoria , convulsiones, coma o muerte, especialmente si se usa en combinación con otros depresores del sistema nervioso central, como el alcohol y su uso puede causar dependencia . [3] En Canadá y la Unión Europea fue clasificado como una sustancia controlada de la Lista III y Lista IV , respectivamente. [12]
Fue aprobado para el tratamiento de los síntomas de la narcolepsia en la Unión Europea en 2005. [7]
Orphan Medical lo desarrolló y fue adquirido por Jazz Pharmaceuticals en 2005. El medicamento lo comercializa en Europa UCB . Jazz Pharmaceuticals aumentó drásticamente el precio del medicamento después de adquirir Orphan [13] y pagó una multa de 20 millones de dólares por la comercialización no autorizada del medicamento en 2007 [14].
El uso clínico del oxibato de sodio se introdujo en Europa en 1964 como anestésico administrado por vía intravenosa, pero no se utilizó ampliamente porque a veces causaba convulsiones. En 2006, todavía estaba autorizado para este uso en Francia e Italia, pero su uso no estaba muy extendido. [9] : 15, 27–28
El oxibato de sodio se utiliza principalmente para tratar dos de los síntomas de la narcolepsia : la cataplejía (debilidad muscular repentina) y la somnolencia diurna excesiva . [3] Las revisiones del oxibato de sodio concluyeron que es bien tolerado y se asocia con "reducciones significativas de la cataplejía y la somnolencia diurna", [15] y que se ha establecido su eficacia "en el tratamiento de los síntomas de narcolepsia importantes y clínicamente relevantes y las anomalías de la arquitectura del sueño". [16] Sin embargo, debido a los riesgos de abuso asociados con este medicamento, está disponible en los EE. UU. solo a través de un programa REMS ordenado por la FDA. El programa requiere que los proveedores que lo prescriben estén certificados para hacerlo, que se dispense solo desde una farmacia central que esté certificada para hacerlo y que las personas a quienes se les prescribe deben estar inscritas en un programa para el medicamento y deben documentar que están usando el medicamento de manera segura. [3]
Las investigaciones sobre su uso para tratar el síndrome de abstinencia alcohólica y para el mantenimiento de la abstinencia comenzaron en 1989 en Italia, donde fue aprobado para estas indicaciones en 1991. También ha sido aprobado para su uso en Austria. [17] A lo largo de los años, se realizaron varios estudios para corroborar aún más la eficacia del oxibato de sodio en estas indicaciones. Los resultados de pequeños estudios sugieren que puede ser "mejor que la naltrexona y el disulfiram en lo que respecta al mantenimiento de la abstinencia y la prevención del antojo a medio plazo, es decir, de 3 a 12 meses". [18] En una revisión de 2014, Gillian Keating describió el oxibato de sodio como una "opción útil para el tratamiento del síndrome de abstinencia alcohólica y para el mantenimiento de la abstinencia en la dependencia del alcohol". [17] Sin embargo, una revisión de 2018 reconoció la evidencia de su eficacia, pero señaló preocupaciones de seguridad y concluyó que "los estudios aún son limitados y se necesitan investigaciones que incluyan un mayor número de pacientes". [19]
En este contexto, un estudio publicado en 2019 analizó datos de seguridad de 40 ensayos clínicos y de una base de datos de farmacovigilancia que cubría alrededor de 260.000 pacientes dependientes del alcohol tratados con oxibato de sodio en Italia y Austria. [20] Los resultados mostraron que el oxibato de sodio fue bien tolerado, los riesgos estaban controlados y no se informaron problemas de seguridad. [20] El régimen de dosis de oxibato de sodio aprobado para el tratamiento de la dependencia del alcohol (es decir, alrededor de 3,2 g/día) es menor que el utilizado para el tratamiento de la narcolepsia (4,5-9 g/noche). [20] En 2023, una tesis doctoral realizada en la Universidad de Ámsterdam presentó los resultados de grandes ensayos clínicos, incluido un ensayo de fase 3, y de metanálisis que confirmaron la eficacia, la buena tolerancia y la seguridad del oxibato de sodio en el mantenimiento de la abstinencia, particularmente en pacientes con dependencia grave del alcohol. [21] Un grupo de investigadores internacionales también ha considerado en 2018 que “el oxibato de sodio tiene una excelente relación riesgo-beneficio para esta indicación” y que es “una opción terapéutica muy prometedora para los pacientes con dependencia alcohólica más grave y puede aportar importantes beneficios clínicos y de salud pública y costes”. [22]
Múltiples ensayos han demostrado que el oxibato de sodio es eficaz en el tratamiento de síntomas importantes de la fibromialgia, como el dolor y la mala estructura del sueño. [23] Sin embargo, en 2010, la FDA votó unánimemente en contra de esta indicación, y los comentaristas citaron su potencial de abuso como droga callejera.
Las mujeres embarazadas no deben tomarlo y las mujeres no deben quedar embarazadas mientras lo toman. Se excreta en la leche materna y no debe ser utilizado por madres que estén amamantando. [7]
La etiqueta estadounidense del oxibato de sodio tiene una advertencia de recuadro negro porque es un depresor del sistema nervioso central (depresor del SNC) y por su potencial de abuso . Otros posibles efectos secundarios adversos incluyen depresión respiratoria , convulsiones, coma y muerte, especialmente cuando se toma en combinación con otros depresores del SNC como el alcohol . [3] [24] [25] Se han reportado casos de dependencia severa y antojos con el uso excesivo e ilícito de este medicamento. [3] [24] [26] El GHB , la forma protonada (ácida) de esta sal , se ha utilizado para cometer agresiones sexuales facilitadas por drogas y violaciones en citas , [24] [25] [27] [28] aunque la forma ilícita del GHB generalmente tiene características diferentes del oxibato de sodio de grado farmacéutico. [29]
El oxibato de sodio causa mareos, náuseas y dolor de cabeza en el 10% al 20% de las personas que lo toman; las náuseas son más comunes en mujeres que en hombres. [7] [30] Entre el 1% y el 10% de las personas experimentan congestión nasal, secreción nasal o dolor de garganta, pérdida de apetito, sentido del gusto distorsionado, cataplejía , debilidad, nerviosismo o ansiedad, estado de ánimo deprimido, pesadillas o sueños anormales, parálisis del sueño, sonambulismo u otros trastornos del sueño que incluyen insomnio, somnolencia o sedación, caídas, vértigo, temblor, trastorno del equilibrio, problemas cognitivos que incluyen alteración de la atención, confusión o desorientación, adormecimiento del sentido del tacto , hormigueo, visión borrosa, palpitaciones del corazón, presión arterial alta, dificultad para respirar, ronquidos, vómitos, diarrea, dolor de estómago, sudoración excesiva, erupciones cutáneas, dolor en las articulaciones, dolor muscular, dolor de espalda, espasmos musculares, enuresis, incontinencia urinaria e hinchazón de las extremidades. [7]
Los informes de sobredosis en la literatura médica generalmente se deben al abuso y, a menudo, también involucran otras drogas. Los síntomas incluyen vómitos, sudoración excesiva, períodos de interrupción de la respiración, convulsiones, agitación, pérdida de habilidades psicomotoras y coma. La sobredosis puede provocar la muerte debido a depresión respiratoria. Las personas que sufren una sobredosis pueden morir por asfixia como resultado de atragantarse con el vómito o por aspiración. Es posible que sea necesario hacer vomitar, intubar o conectar a un respirador a las personas que han sufrido una sobredosis o que se sospecha que han sufrido una sobredosis. [3] [7]
El oxibato de sodio no debe utilizarse con otros medicamentos que sean depresores del sistema nervioso central, como el alcohol o los sedantes. [3] El uso con divalproex produce un aumento de aproximadamente el 25 % en la disponibilidad del oxibato de sodio. [3]
El mecanismo de acción completo del oxibato de sodio no se conoce bien. [3] [7] El GHB es un metabolito normal del GABA que interactúa con el receptor GABA B y el receptor GHB . [3]
El oxibato de sodio se absorbe rápidamente y tiene una biodisponibilidad elevada; sin embargo, debido a su alto índice de metabolismo de primer paso, la biodisponibilidad efectiva es de solo un 25 % aproximadamente. [31] Menos del 1 % se une a las proteínas plasmáticas. El tiempo promedio hasta alcanzar la concentración plasmática máxima varía de 0,5 a 1,25 horas. [31] Tiene una vida media muy corta, de entre 20 y 40 minutos. Una comida rica en grasas puede aumentar la vida media a 60 minutos. [31] Debido a su corta vida media, algunos pacientes toman el fármaco dos veces por noche. [31]
Solo una pequeña porción (1-5%) de la dosis administrada de GHB se excreta sin cambios en la orina. En cambio, la gran mayoría (95-98%) sufre un metabolismo extenso en el hígado en dióxido de carbono y agua. [3] [4] La ruta principal implica la conversión de GHB a semialdehído succínico (SSA) por la GHB deshidrogenasa o la GHB transhidrogenasa. El SSA se oxida aún más por la semialdehído succínico deshidrogenasa (SSADH) a ácido succínico , que ingresa al ciclo de Krebs y finalmente se convierte en dióxido de carbono y agua. [4] [32] [33] [34] No inhibe las enzimas del citocromo P450 en el hígado en concentraciones terapéuticas. [31]
El oxibato de sodio es la sal sódica del ácido γ-hidroxibutírico (GHB). Su nombre químico sistemático es 4-hidroxibutanoato de sodio, aunque se utilizan comúnmente sinónimos como γ-hidroxibutirato de sodio. Su fórmula estructural condensada es HOCH
2es
2es
2CO
2Na ( fórmula molecular : C
4yo
7Na2O
3) y su masa molar es 126,09 g mol −1 . Es altamente hidrófilo. [3] El tratamiento de la sal con ácido permite recuperar la forma de ácido carboxílico del compuesto, que es GHB.
Alexander Zaytsev trabajó en esta familia química y publicó trabajos sobre ella en 1874. [35] : 79 [36] La primera investigación extensa sobre el oxibato de sodio y su uso en humanos fue realizada a principios de la década de 1960 por Henri Laborit para estudiar el neurotransmisor GABA. [9] : 11–12 [37] Se estudió para una variedad de usos, incluida la cirugía obstétrica, durante el parto y como ansiolítico; hubo informes anecdóticos de que también tenía efectos antidepresivos y afrodisíacos. [9] : 27 También se estudió como agente anestésico intravenoso y se comercializó para ese propósito a partir de 1964 en Europa, pero no fue ampliamente adoptado porque causaba convulsiones; a partir de 2006, ese uso todavía estaba autorizado en Francia e Italia, pero no se usaba ampliamente. [9] : 27–28 El oxibato de sodio también se estudió para tratar la adicción al alcohol [9] : 28–29 y para su uso en la narcolepsia desde la década de 1960 en adelante. [9] : 28
En mayo de 1990, el GHB se introdujo como un suplemento dietético y se comercializó a los culturistas para ayudar a controlar el peso, como una ayuda para dormir y como un "reemplazo" del L -triptófano , que se retiró del mercado en noviembre de 1989 cuando se descubrió que algunos lotes del mismo causaban el síndrome de eosinofilia-mialgia . Para noviembre de ese año, se habían informado 57 casos de enfermedad causada por los suplementos de GHB a los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades , con personas que habían tomado hasta tres cucharaditas de GHB; no hubo muertes, pero nueve personas necesitaron atención en una unidad de cuidados intensivos . [38] [39] La FDA emitió una advertencia en noviembre de 1990 de que la venta de GHB era ilegal. [38] El GHB continuó fabricándose y vendiéndose ilegalmente, y él y sus análogos fueron adoptados como una droga de club y llegaron a usarse como una droga para la violación en citas . La DEA realizó incautaciones y la FDA volvió a emitir advertencias varias veces a lo largo de la década de 1990. [40] [41] [42]
Al mismo tiempo, la investigación sobre el uso de oxibato de sodio se había formalizado, ya que una empresa llamada Orphan Medical Inc. había presentado una solicitud de nuevo fármaco en investigación y estaba realizando ensayos clínicos con la intención de obtener la aprobación regulatoria para su uso en el tratamiento de la narcolepsia. [9] : 18–25, 28 [43] : 10 En 1996, Orphan contrató a Lonza Group , un fabricante por contrato para el suministro del fármaco. [44]
En 2000, se promulgó en los EE. UU. la Ley de Prevención de Violaciones en Citas Hillory J. Farias y Samantha Reid de 2000 , que colocó al GHB en la Lista I de la Ley de Sustancias Controladas , pero el oxibato de sodio, cuando se usaba bajo una IND o NDA de la FDA de los EE. UU., se consideraba una sustancia de la Lista III, pero con sanciones de tráfico de la Lista I. [45] [46]
El oxibato de sodio fue aprobado por la FDA en 2002 bajo la marca Xyrem con una estricta estrategia de control de riesgos para prevenir el desvío del fármaco y controlar el riesgo de abuso por parte de las personas a quienes fue recetado. [47]
En 2003, Orphan Medical otorgó a Celltech la licencia para comercializar el medicamento en Europa. [48] [49] En 2004, Celltech fue adquirida por UCB [50] y en 2005 Jazz Pharmaceuticals adquirió Orphan Medical. [51]
En enero de 2007, Valeant anunció que Jazz Pharmaceuticals había cedido a Valeant los derechos para comercializar Xyrem en Canadá. [52] Jazz Pharmaceuticals y Valeant rescindieron el acuerdo en 2017. [53]
En julio de 2007, Jazz Pharmaceuticals y su filial, Orphan Medical, se declararon culpables de un cargo penal por falsificación de información en la comercialización de oxibato de sodio; al mismo tiempo, también llegaron a un acuerdo en una demanda civil. Jazz Pharmaceuticals pagó 20 millones de dólares en total y aceptó un acuerdo de integridad corporativa y la implementación de reformas internas. [14] [54] [55] La FDA envió a Jazz Pharmaceuticals una carta de advertencia sobre violaciones de seguridad en septiembre de 2007. [56]
En 2010, la FDA rechazó la solicitud de nuevo fármaco de Jazz Pharmaceuticals para el uso de oxibato de sodio en la fibromialgia . [57]
En octubre de 2011, la FDA envió a Jazz Pharmaceuticals otra carta de advertencia por no recopilar, evaluar e informar rápidamente a la FDA sobre los efectos adversos después de que comenzó a comercializar el medicamento. [56] Envió otra carta en 2013 diciendo que los problemas descritos en la carta de 2011 parecían estar resueltos. [58]
En enero de 2017, la FDA aprobó el primer producto genérico de oxibato de sodio para los síntomas de la narcolepsia, que también está sujeto a las mismas condiciones del programa REMS que el original. [59] Para abril de 2017, siete compañías habían presentado solicitudes abreviadas de nuevos medicamentos (ANDA) ante la FDA para comercializar versiones genéricas de Xyrem, lo que resultó en que Jazz Pharmaceuticals presentara casos de infracción de patentes en su contra. Hikma Pharmaceuticals había sido la primera compañía en presentar una ANDA y Jazz Pharmaceuticals llegó a un acuerdo con ellos en abril de 2017; según el acuerdo, Hikma podría comenzar a vender un genérico autorizado en 2023 bajo el REMS de Jazz Pharmaceuticals, y tendría cinco años de exclusividad, sin embargo, esas condiciones podrían cambiar si las patentes de Jazz Pharmaceuticals fueran invalidadas. [60] [61] En 2023, Jazz Pharmaceuticals licenció el derecho a producir un genérico autorizado de Xyrem a Hikma Pharmaceuticals , comercializado como "Solución oral de oxibato de sodio". [62]
En mayo de 2023, la FDA aprobó Lumryz, una suspensión oral de liberación prolongada de oxibato de sodio. [6] [63]
En los Estados Unidos, el GHB es una sustancia controlada de la Lista I , mientras que el oxibato de sodio, cuando se utiliza bajo una solicitud de NDA o IND de la FDA , se clasifica como una sustancia controlada de la Lista III para uso medicinal según la Ley de Sustancias Controladas , y su uso ilícito está sujeto a sanciones de la Lista I. [11]
En Canadá y la Unión Europea, a partir de 2009, está clasificada como sustancia controlada de la Lista III y de la Lista IV , respectivamente. [12]
En los EE. UU., el costo en el tercer trimestre de 2015 de Xyrem fue de $5,468.09 por botella de 180 mL a 500 mg/mL, un suministro de 10 a 15 días cuando se prescribe en la dosis típica de 6 a 9 g por día. En 2017, el costo del oxibato de sodio en el Reino Unido fue de £540.00 a £1,080.00 por un suministro de treinta días, [64] que en dosis típicas es de £6,500 a £13,100 por año. [65]
Jazz Pharmaceuticals aumentó el precio de Xyrem en un 841%, lo que le permitió obtener un total de 569 millones de dólares en 2013 y representar más del 50% de los ingresos de Jazz Pharmaceutical. [13] En 2007 costaba 2,04 dólares; en 2014, costaba 19,40 dólares por dosis de 1 mililitro. [13] Jazz ofrece asistencia para el copago para ayudar a los pacientes a acceder a este costoso medicamento. [13] Según DRX, un informe de datos sobre medicamentos publicado por Bloomberg, el aumento de precio de Xyrem por parte de Jazz Pharmaceuticals encabezó la lista de aumentos de precios en 2014. [13]
Históricamente, los medicamentos huérfanos cuestan más que otros medicamentos y han recibido un tratamiento especial desde la promulgación de la Ley de Medicamentos Huérfanos de los Estados Unidos de 1983. Sin embargo, estos pronunciados aumentos de precios de los medicamentos huérfanos y otros medicamentos especializados han sido objeto de escrutinio. [13] El costo promedio de un medicamento especializado en los Estados Unidos era de $65.000 anuales en junio de 2013 (alrededor de $5.416 al mes). El precio de Xyrem en los Estados Unidos se ha inflado en un promedio del 40% anual desde que comenzó a estar disponible como receta. [66]
El primer oxibato de sodio genérico autorizado, producido por Hikma Pharmaceuticals , estuvo disponible en enero de 2023. [62]
En los países de la Unión Europea, el gobierno proporciona un seguro de salud nacional (como en el Reino Unido e Italia ) o regula estrictamente los fondos de seguro social cuasiprivados (como en Alemania , Francia y los Países Bajos ). Estos organismos gubernamentales son los únicos compradores (o reguladores) de los bienes y servicios médicos y tienen el poder de fijar los precios. [67] El costo de los productos farmacéuticos, incluido el oxibato de sodio, tiende a ser menor en estos países. [67]
El Servicio Nacional de Salud de Inglaterra autoriza y paga el oxibato de sodio mediante solicitudes de financiación individuales en función de circunstancias excepcionales. El Departamento de Salud británico paga el medicamento a 80 pacientes que están emprendiendo acciones legales por problemas relacionados con el uso de la vacuna contra la gripe porcina Pandemrix a un coste de 12.000 libras al año. En 2016, había muchas zonas del Reino Unido en las que el Servicio Nacional de Salud no pagaba el oxibato de sodio. [68] [69] En mayo de 2016, el Tribunal Supremo les ordenó que proporcionaran financiación para tratar a una adolescente con narcolepsia grave. El juez criticó su "decisión totalmente mala" y su política "absurda" de discriminación contra la niña cuando cientos de otros pacientes del Servicio Nacional de Salud ya reciben el medicamento. [70]
El nombre común de esta sustancia química es oxibato de sodio; no tiene denominación común internacional (DCI). [71]
A partir de abril de 2018, el oxibato de sodio se comercializa bajo las siguientes marcas: Alcover (Italia), Gamma-OH (Francia), Natrii oxybutyras Kalceks (Letonia), Somsanit (Alemania), Xyrem (en muchos países por Jazz Pharmaceuticals y UCB). [1]
En 2023, el primer genérico autorizado de Xyrem estuvo disponible en los EE. UU. [62]
Jazz Pharmaceuticals ha estado desarrollando JZP-386, un análogo deuterado del oxibato de sodio. La empresa presentó los resultados de la Fase I en 2015, afirmando que los efectos relacionados con el deuterio hacían necesario realizar más trabajos de formulación como parte del desarrollo del fármaco. [72]
