Un antagonista del receptor H3 es un tipo de fármaco antihistamínico utilizado para bloquear la acción de la histamina en los receptores H3 .
A diferencia de los receptores H 1 y H 2 que tienen acciones principalmente periféricas, pero causan sedación si se bloquean en el cerebro, los receptores H 3 se encuentran principalmente en el cerebro y son autorreceptores inhibidores ubicados en las terminales nerviosas histaminérgicas, que modulan la liberación de histamina . La liberación de histamina en el cerebro desencadena la liberación secundaria de neurotransmisores excitatorios como el glutamato y la acetilcolina a través de la estimulación de los receptores H 1 en la corteza cerebral . En consecuencia, a diferencia de los antihistamínicos antagonistas H 1 que son sedantes, los antagonistas H 3 tienen efectos estimulantes y nootrópicos , y se están investigando como posibles fármacos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer .
Los ejemplos de antagonistas selectivos de H3 incluyen clobenpropit , [1] ABT-239 , [2] ciproxifan , [3] conessina , A-349,821 , [4] betahistina y pitolisant . [5]
El receptor H3 de histamina ( H3R ) fue descubierto en 1983 y fue uno de los últimos receptores que se descubrieron utilizando métodos farmacológicos convencionales. [6] Su estructura fue descubierta más tarde como parte de un esfuerzo por identificar un receptor acoplado a proteína G (GPCR) expresado comúnmente en el sistema nervioso central (SNC). [7] La farmacología del H3R es muy complicada, lo que ha dificultado el desarrollo de fármacos. Existen muchas isoformas funcionales diferentes del H3R , lo que significa que, en teoría, podría ser posible dirigirse específicamente a una sola isoforma. Sin embargo, esto puede resultar difícil debido a la variabilidad genética de las isoformas, así como a la diferente funcionalidad de cada una. [8]
Los ligandos H 3 R ahora se han clasificado como agonistas , antagonistas o agonistas inversos , dependiendo del ensayo de señalización utilizado. [9] [10]
El H 3 R es un GPCR y se ha descrito como un autorreceptor presináptico , que regula la liberación de histamina y también como un heteroreceptor , que regula neurotransmisores como la acetilcolina, la dopamina , la serotonina , la noradrenalina y el GABA . [11] El receptor tiene una alta actividad constitutiva, lo que significa que puede enviar señales sin ser activado por un agonista. [10] El H 3 R regula la liberación de neurotransmisores al influir en la cantidad de calcio intracelular . Cuando se activa, bloquea la entrada de calcio, lo que conduce a la inhibición de la liberación de neurotransmisores. [7] Los antagonistas de los receptores provocan la síntesis y liberación de estos neurotransmisores, lo que promueve el despertar. [12] Los H 3 R se expresan principalmente en las neuronas histaminérgicas del SNC, pero también se pueden encontrar en varias áreas del sistema nervioso periférico . [10] Se ha encontrado que el H 3 R se encuentra en altas densidades en los ganglios basales , el hipocampo y las áreas corticales , que son todas regiones del cerebro asociadas con la cognición . [11] Se ha descrito que el sistema histaminérgico tiene un papel en la fisiopatología de los síntomas cognitivos de enfermedades como el Alzheimer, la esquizofrenia y la narcolepsia . [7]
Al principio, el desarrollo de los ligandos H3R se centró en el agonista histamina, que contiene un anillo imidazol en su estructura. La diversidad estructural entre los H3R es limitada y todos los agonistas H3R conocidos en la actualidad contienen un anillo imidazol. [10] [9] El problema con los compuestos que contienen imidazol era la inhibición de las isoenzimas del citocromo P450 , lo que daba lugar a graves interacciones farmacológicas. [11] [10] También tenían dificultades para cruzar la barrera hematoencefálica. Se probaron muchos compuestos, pero eran demasiado tóxicos para ser útiles. [6]
La función fuera del objetivo en H 4 R y otros receptores también fue un problema con los antagonistas basados en imidazol. La amplia variedad de patofisiología potencial de H 3 R en trastornos cerebrales hace que los antagonistas de H 3 R sean interesantes para el desarrollo de fármacos . [7]
El primer antagonista basado en imidazol que se desarrolló fue la tioperamida , que era muy potente y selectiva, pero no se podía utilizar como fármaco debido a su hepatotoxicidad . Originalmente se diseñó para mejorar el estado de vigilia y el déficit cognitivo. [6] Un estudio reciente mostró un posible tratamiento con tioperamida del ritmo circadiano de pacientes con enfermedad de Parkinson . [13]
La atención se centró en los antagonistas H 3 R no imidazol . No parecen interactuar con la familia CYP en el mismo nivel que los antagonistas H 3 R basados en imidazol y pueden llegar al SNC más fácilmente. Desafortunadamente, han surgido otros problemas, como la fuerte unión al canal hERG K + , la fosfolipidosis y los problemas con el sustrato P-gp . La fuerte unión al canal hERG K + puede provocar una prolongación del intervalo QT . [11]
Pitolisant fue el primer antagonista/ agonista inverso en pasar a ensayos clínicos y es el único fármaco que ha sido aprobado por las autoridades reguladoras en los EE. UU. y Europa. Es altamente selectivo para el receptor H3. Pitolisant tiene una alta biodisponibilidad oral y accede fácilmente al cerebro. Experimenta amplios efectos de primer paso a través de la enzima CYP4A4 en el intestino. Todavía no se ha establecido toda la vía metabólica , pero involucra algunas enzimas CYP. [14] Se ha demostrado que es útil para mantener el estado de vigilia durante el día en personas con narcolepsia. [6] Se encontró que los efectos secundarios encontrados en los ensayos clínicos dependían de la dosis. Como se esperaba, algunos de los efectos adversos fueron de carácter neuropsiquiátrico , los más comunes fueron insomnio , dolor de cabeza y ansiedad . Pitolisant también puede causar un intervalo QT prolongado, por lo que se recomienda precaución en pacientes cardíacos. Mantener las dosis lo más bajas posible puede minimizar el riesgo de eventos adversos. [14]
Se comercializa bajo el nombre comercial Wakix y se considera un medicamento huérfano . Fue aprobado por la Comisión Europea el 31 de marzo de 2016. Está disponible en comprimidos de 4,5 mg y 18 mg. [15]
Se ha descrito un patrón estructural general necesario para la afinidad del antagonista por H3R . Un antagonista de H3R debe tener un grupo amino básico que esté unido a una región aromática / lipófila que esté conectada a un grupo polar u otro grupo básico o una región lipofílica. [7]
Los antagonistas/agonistas inversos del receptor H3R demuestran una forma posible de tratar enfermedades del sistema nervioso central, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer (EA), el síndrome de déficit de atención con hiperactividad (TDAH), la esquizofrenia (SCH), el dolor y la narcolepsia. [16]
La narcolepsia es un trastorno del sueño que se caracteriza por somnolencia crónica. La cataplejía , las alucinaciones hipnagógicas y la parálisis del sueño también pueden estar presentes en la narcolepsia. [17] El antagonismo de los receptores H3R provoca la liberación de histamina en el líquido cefalorraquídeo , lo que promueve la vigilia. Por lo tanto, se han estudiado los antagonistas de los receptores H3R con la esperanza de tratar la narcolepsia. El pitolisant ha sido aprobado para el tratamiento de la narcolepsia [7] y otros antagonistas de los receptores H3R se encuentran en ensayos clínicos. [8]
La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa progresiva del cerebro. Aunque la histamina desempeña un papel bien documentado en la EA, los niveles variables de histamina en diferentes áreas del cerebro hacen que sea difícil demostrar un vínculo directo entre la neurotransmisión histaminérgica y la patología de la EA. [16] Los estudios in vivo han demostrado que una serie de antagonistas de H3R facilitan el aprendizaje y la memoria. [7] La tioperamida bloquea el H3R y provoca un aumento en la liberación neuronal de histamina que luego modifica los procesos cognitivos a través de H1R y H2R y otros receptores (por ejemplo, colinérgicos y GABA). La degeneración de las neuronas histaminérgicas en la EA no se correlaciona con las expresiones de H3R ya que una gran parte de H3R en el cerebro se encuentra en otras partes profundas de las neuronas corticales y talamocorticales, entre otras. [16]
El TDAH es un trastorno del desarrollo neurológico que se manifiesta con mayor intensidad en los niños. Los tratamientos farmacológicos actuales consisten en medicamentos estimulantes (p. ej., metilfenidato), medicamentos no estimulantes (p. ej. , atomoxetina ) y agonistas α2 . Estos medicamentos pueden causar efectos adversos y algunos tipos tienen el potencial de causar adicción. Por lo tanto, es deseable desarrollar tratamientos alternativos. Los estudios in vivo muestran el potencial de utilizar antagonistas de H 3 R en el TDAH para ayudar en la atención y la actividad cognitiva al elevar la liberación de neurotransmisores como la acetilcolina y la dopamina. [16]
En la esquizofrenia , las vías dopaminérgicas , entre otros sistemas de neurotransmisores, desempeñan un papel importante en el desarrollo de la enfermedad. [7] [16] Los tratamientos actuales se basan en antipsicóticos de primera y segunda generación. Estos fármacos son principalmente antagonistas de la dopamina y pueden causar muchos efectos secundarios indeseables. Las neuronas histaminérgicas también parecen desempeñar un papel en la esquizofrenia, y los receptores H 3 están co-localizados con los receptores de dopamina en las neuronas GABAérgicas . Los antagonistas del receptor H 3 pueden ser útiles en el tratamiento de los síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia, incluso si no son eficaces en el tratamiento de sus síntomas positivos. [7]