La trombofilia (a veces llamada hipercoagulabilidad o estado protrombótico ) es una anomalía de la coagulación sanguínea que aumenta el riesgo de trombosis (coágulos de sangre en los vasos sanguíneos). [1] [2] Estas anomalías se pueden identificar en el 50% de las personas que tienen un episodio de trombosis (como una trombosis venosa profunda en la pierna) que no fue provocado por otras causas. [3] Una proporción significativa de la población tiene una anomalía trombofílica detectable, pero la mayoría de ellos desarrolla trombosis sólo en presencia de un factor de riesgo adicional. [2]
No existe un tratamiento específico para la mayoría de las trombofilias, pero los episodios recurrentes de trombosis pueden ser una indicación de anticoagulación preventiva a largo plazo . [2] La primera forma importante de trombofilia identificada por la ciencia médica, la deficiencia de antitrombina , se identificó en 1965, mientras que las anomalías más comunes (incluido el factor V Leiden ) se describieron en la década de 1990. [4] [5]
Las afecciones más comunes asociadas con la trombofilia son la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP), que se denominan colectivamente tromboembolismo venoso (TEV). La TVP generalmente ocurre en las piernas y se caracteriza por dolor, hinchazón y enrojecimiento de la extremidad. Puede provocar hinchazón y pesadez a largo plazo debido al daño a las válvulas de las venas. [6] El coágulo también puede desprenderse y migrar ( embolizar ) a las arterias de los pulmones. Dependiendo del tamaño y la ubicación del coágulo, esto puede provocar dificultad respiratoria repentina , dolor en el pecho , palpitaciones y puede complicarse con colapso , shock y paro cardíaco . [2] [7]
La trombosis venosa también puede ocurrir en lugares más inusuales: en las venas del cerebro , del hígado ( trombosis de la vena porta y trombosis de la vena hepática ), de la vena mesentérica , del riñón ( trombosis de la vena renal ) y de las venas de los brazos . [2] No está tan bien establecido si la trombofilia también aumenta el riesgo de trombosis arterial (que es la causa subyacente de ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares ). [2] [8] [9] Sin embargo, datos más recientes sugieren que algunas formas de trombofilia hereditaria se asocian con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular isquémico arterial . [10]
La trombofilia se ha relacionado con abortos espontáneos recurrentes [ 11] y posiblemente con diversas complicaciones del embarazo, como restricción del crecimiento intrauterino , muerte fetal , preeclampsia grave y desprendimiento de placenta . [2]
La deficiencia de proteína C puede causar púrpura fulminante , un trastorno de coagulación grave en el recién nacido que provoca la muerte del tejido y hemorragia en la piel y otros órganos. La condición también se ha descrito en adultos. La deficiencia de proteína C y proteína S también se ha asociado con un mayor riesgo de necrosis cutánea al iniciar tratamiento anticoagulante con warfarina o fármacos relacionados. [2] [12]
La trombofilia puede ser congénita o adquirida. La trombofilia congénita se refiere a afecciones congénitas (y generalmente hereditarias, en cuyo caso se puede utilizar " trombofilia hereditaria ") que aumentan la tendencia a desarrollar trombosis, mientras que, por otro lado, la trombofilia adquirida se refiere a afecciones que surgen más adelante en la vida.
Los tipos más comunes de trombofilia congénita son aquellos que surgen como resultado de una hiperactividad de los factores de coagulación. Son relativamente leves y, por lo tanto, se clasifican como defectos de "tipo II". [13] [14] Los más comunes son el factor V Leiden (una mutación en el gen F5 en la posición 1691) y la protrombina G20210A , una mutación en la protrombina (en la posición 20210 en la región 3' no traducida del gen). [1] [15]
Las formas raras de trombofilia congénita suelen ser causadas por una deficiencia de anticoagulantes naturales. Se clasifican como "tipo I" y son más graves en su propensión a causar trombosis. [13] Las principales son la deficiencia de antitrombina III , la deficiencia de proteína C y la deficiencia de proteína S. [1] [15] Las trombofilias congénitas poco frecuentes y más leves son la mutación del factor XIII [15] y la disfibrinogenemia familiar (un fibrinógeno anormal ). [15] No está claro si los trastornos congénitos de la fibrinólisis (el sistema que destruye los coágulos) contribuyen de manera importante al riesgo de trombosis. [13] La deficiencia congénita de plasminógeno , por ejemplo, causa principalmente síntomas oculares y, a veces, problemas en otros órganos, pero el vínculo con la trombosis ha sido más incierto. [dieciséis]
El grupo sanguíneo determina en gran medida el riesgo de trombosis. Aquellos con grupos sanguíneos distintos al tipo O tienen un riesgo relativo de 2 a 4 veces mayor. El grupo sanguíneo O se asocia con niveles reducidos del factor von Willebrand (debido al aumento del aclaramiento) y del factor VIII, que se relaciona con el riesgo trombótico. [5]
Varias condiciones adquiridas aumentan el riesgo de trombosis. Un ejemplo destacado es el síndrome antifosfolípido , [1] [15] que es causado por anticuerpos contra los constituyentes de la membrana celular, particularmente el anticoagulante lúpico (que se encontró por primera vez en personas con la enfermedad lupus eritematoso sistémico pero a menudo se detecta en personas sin la enfermedad), anti -anticuerpos cardiolipina y anticuerpos anti-β2 - glicoproteína 1 ; por lo tanto, se considera una enfermedad autoinmune . En algunos casos, el síndrome antifosfolípido puede provocar trombosis arterial y venosa. También está más fuertemente asociado con el aborto espontáneo y puede causar otros síntomas (como livedo reticularis de la piel y migraña ). [17]
La trombocitopenia inducida por heparina (TIH) se debe a una reacción del sistema inmunológico contra el fármaco anticoagulante heparina (o sus derivados). [1] Aunque recibe su nombre por los bajos recuentos de plaquetas asociados, la TIH está fuertemente asociada con el riesgo de trombosis venosa y arterial. [18] La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una afección poco común que resulta de alteraciones adquiridas en el gen PIGA , que desempeña un papel en la protección de las células sanguíneas del sistema del complemento . La HPN aumenta el riesgo de trombosis venosa pero también se asocia con anemia hemolítica (anemia resultante de la destrucción de los glóbulos rojos). [19] Tanto la TIH como la HPN requieren un tratamiento particular. [18] [19]
Las condiciones hematológicas asociadas con un flujo sanguíneo lento pueden aumentar el riesgo de trombosis. Por ejemplo, la anemia falciforme (causada por mutaciones de la hemoglobina ) se considera un estado protrombótico leve inducido por una alteración del flujo. [1] De manera similar, los trastornos mieloproliferativos , en los que la médula ósea produce demasiadas células sanguíneas, predisponen a la trombosis, particularmente en la policitemia vera (exceso de glóbulos rojos) y la trombocitosis esencial (exceso de plaquetas). Nuevamente, estas condiciones generalmente justifican un tratamiento específico cuando se identifican. [20]
El cáncer , particularmente cuando es metastásico (se disemina a otras partes del cuerpo), es un factor de riesgo reconocido de trombosis. [2] [15] Se han propuesto varios mecanismos, como la activación del sistema de coagulación por células cancerosas o la secreción de sustancias procoagulantes. Además, determinados tratamientos contra el cáncer (como el uso de catéteres venosos centrales para quimioterapia ) pueden aumentar aún más el riesgo de trombosis. [21]
El síndrome nefrótico , en el que proteínas del torrente sanguíneo se liberan en la orina debido a enfermedades renales, puede predisponer a la trombosis; [1] este es particularmente el caso en casos más graves (como lo indican los niveles de albúmina en sangre por debajo de 25 g/L) y si el síndrome es causado por la condición de nefropatía membranosa . [22] La enfermedad inflamatoria intestinal ( colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn ) predispone a la trombosis, especialmente cuando la enfermedad está activa. Se han propuesto varios mecanismos. [2] [23]
El embarazo se asocia con un mayor riesgo de trombosis de 2 a 7 veces. [24] Esto probablemente se debe a una hipercoagulabilidad fisiológica en el embarazo que protege contra la hemorragia posparto . [25] Esta hipercoagulabilidad, a su vez, probablemente esté relacionada con los altos niveles de estradiol y progesterona que ocurren durante el embarazo. [26]
Los estrógenos , cuando se utilizan en anticonceptivos hormonales combinados y en la terapia hormonal menopáusica (en combinación con progestágenos ), se han asociado con un riesgo de trombosis venosa de 2 a 6 veces mayor. El riesgo depende de los tipos de hormonas utilizadas, la dosis de estrógeno y la presencia de otros factores de riesgo trombofílicos. [27] Se dice que los responsables son varios mecanismos, como la deficiencia de proteína S y el inhibidor de la vía del factor tisular . [28]
La obesidad se ha considerado durante mucho tiempo un factor de riesgo de trombosis venosa. Según numerosos estudios, duplica con creces el riesgo, especialmente en combinación con el uso de anticonceptivos orales o en el período posterior a la cirugía . Se han descrito diversas anomalías de la coagulación en los obesos. El inhibidor del activador del plasminógeno-1 , un inhibidor de la fibrinólisis, está presente en niveles más altos en personas con obesidad. Las personas obesas también tienen una mayor cantidad de microvesículas circulantes (fragmentos de células dañadas) que contienen factor tisular. La agregación plaquetaria puede estar aumentada y hay niveles más altos de proteínas de la coagulación como el factor von Willebrand, fibrinógeno, factor VII y factor VIII . La obesidad también aumenta el riesgo de recurrencia después de un episodio inicial de trombosis. [29]
Varias afecciones que se han relacionado con la trombosis venosa son posiblemente genéticas y posiblemente adquiridas. [15] Estos incluyen: niveles elevados de factor VIII, factor IX , factor XI , fibrinógeno e inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina , y niveles reducidos de inhibidor de la vía del factor tisular . La resistencia a la proteína C activada que no es atribuible a mutaciones del factor V probablemente sea causada por otros factores y sigue siendo un factor de riesgo de trombosis. [15]
Existe una asociación entre los niveles sanguíneos de homocisteína y la trombosis, [15] aunque esto no se ha informado de manera consistente en todos los estudios. [5] Los niveles de homocisteína están determinados por mutaciones en los genes MTHFR y CBS , pero también por los niveles de ácido fólico , vitamina B 6 y vitamina B 12 , que dependen de la dieta. [13]
La trombosis es un problema multifactorial porque a menudo existen múltiples razones por las que una persona puede desarrollar trombosis. Estos factores de riesgo pueden incluir cualquier combinación de anomalías en la pared de los vasos sanguíneos, anomalías en el flujo sanguíneo (como en la inmovilización) y anomalías en la consistencia de la sangre. La trombofilia es causada por anomalías en la consistencia de la sangre, que está determinada por los niveles de factores de coagulación y otras proteínas sanguíneas circulantes que participan en la "cascada de coagulación". [15]
La coagulación normal se inicia mediante la liberación de factor tisular del tejido dañado. El factor tisular se une al factor VIIa circulante . La combinación activa el factor X al factor Xa y el factor IX al factor IXa. El factor Xa (en presencia del factor V ) activa la protrombina para convertirla en trombina. La trombina es una enzima central en el proceso de coagulación: genera fibrina a partir del fibrinógeno y activa otras enzimas y cofactores ( factor XIII , factor XI , factor V y factor VIII , TAFI) que mejoran el coágulo de fibrina. [13] El proceso es inhibido por TFPI (que inactiva el primer paso catalizado por el factor VIIa/factor tisular), la antitrombina (que inactiva la trombina, el factor IXa, Xa y XIa), la proteína C (que inhibe los factores Va y VIIIa en presencia de proteína S) y proteína Z (que inhibe el factor Xa). [13]
En la trombofilia, se altera el equilibrio entre la actividad "procoagulante" y "anticoagulante". La gravedad del desequilibrio determina la probabilidad de que alguien desarrolle trombosis. Incluso pequeñas perturbaciones de las proteínas, como la reducción de la antitrombina a sólo 70 a 80% del nivel normal, pueden aumentar el riesgo de trombosis; esto contrasta con la hemofilia , que sólo surge si los niveles de factores de coagulación disminuyen notablemente. [13]
Además de sus efectos sobre la trombosis, los estados de hipercoagulabilidad pueden acelerar el desarrollo de la aterosclerosis , la enfermedad arterial que subyace al infarto de miocardio y otras formas de enfermedad cardiovascular. [30] [31]
Las pruebas de trombofilia incluyen hemograma completo (con examen del frotis sanguíneo ), tiempo de protrombina , tiempo de tromboplastina parcial , prueba de trombodinámica , tiempo de trombina y tiempo de reptilasa , anticoagulante lúpico , anticuerpo anticardiolipina , anticuerpo anti-β2 glicoproteína 1 , proteína C activada. resistencia, pruebas de fibrinógeno , factor V Leiden y mutación de protrombina , y niveles basales de homocisteína . [2] Las pruebas pueden ser más o menos extensas dependiendo del criterio clínico y de las anomalías detectadas en la evaluación inicial. [2]
Para casos hereditarios, el paciente debe tener al menos dos pruebas anormales más antecedentes familiares.
Hay opiniones divergentes sobre si todas las personas con un episodio de trombosis no provocado deben ser investigadas para detectar trombofilia. Incluso aquellos con una forma de trombofilia pueden no necesariamente estar en riesgo de sufrir más trombosis, mientras que la trombosis recurrente es más probable en aquellos que han tenido trombosis previa, incluso en aquellos que no tienen anomalías trombofílicas detectables. [8] [12] [32] El tromboembolismo recurrente o la trombosis en sitios inusuales (por ejemplo, la vena hepática en el síndrome de Budd-Chiari ) es una indicación generalmente aceptada para la detección. Es más probable que sea rentable en personas con fuertes antecedentes personales o familiares de trombosis. [33] Por el contrario, la combinación de trombofilia con otros factores de riesgo puede proporcionar una indicación para el tratamiento preventivo, razón por la cual las pruebas de trombofilia se pueden realizar incluso en aquellos que no cumplirían con los criterios estrictos para estas pruebas. [32] La búsqueda de una anomalía de la coagulación normalmente no se realiza en pacientes en los que la trombosis tiene un desencadenante obvio. Por ejemplo, si la trombosis se debe a una inmovilización después de una cirugía ortopédica reciente , se considera "provocada" por la inmovilización y la cirugía y es menos probable que las investigaciones arrojen resultados clínicamente importantes. [12] [32]
Cuando el tromboembolismo venoso ocurre cuando un paciente experimenta factores de riesgo importantes transitorios, como inmovilidad prolongada, cirugía o traumatismo, las pruebas de trombofilia no son apropiadas porque el resultado de la prueba no cambiaría el tratamiento indicado para el paciente. [34] [35] En 2013, la Sociedad Estadounidense de Hematología , como parte de las recomendaciones de la campaña Choosing Wisely , advirtió contra el uso excesivo de la detección de trombofilia; Los resultados falsos positivos de las pruebas llevarían a que las personas fueran etiquetadas inapropiadamente como personas con trombofilia y tratadas con anticoagulantes sin necesidad clínica [34]
En el Reino Unido, las directrices profesionales dan indicaciones específicas para las pruebas de trombofilia. Se recomienda que las pruebas se realicen sólo después de recibir asesoramiento adecuado y, por lo tanto, las investigaciones generalmente no se realizan en el momento en que se diagnostica la trombosis, sino más tarde. [12] En situaciones particulares, como la trombosis de la vena retiniana , se desaconseja la realización de pruebas porque la trombofilia no se considera un factor de riesgo importante. En otras afecciones raras generalmente relacionadas con la hipercoagulabilidad, como la trombosis venosa cerebral y la trombosis de la vena porta, no hay datos suficientes para afirmar con certeza si la detección de trombofilia es útil y, por lo tanto, las decisiones sobre la detección de trombofilia en estas afecciones no se consideran basadas en evidencia . [12] Si se toma como guía la rentabilidad ( años de vida ajustados por calidad a cambio del gasto), generalmente no está claro si las investigaciones de trombofilia justifican el costo a menudo alto, [36] a menos que las pruebas se limiten a situaciones seleccionadas. [37]
El aborto espontáneo recurrente es una indicación para la detección de trombofilia, en particular anticuerpos antifosfolípidos (anticardiolipina IgG e IgM, así como anticoagulante lúpico), factor V Leiden y mutación de protrombina, resistencia a la proteína C activada y una evaluación general de la coagulación mediante una investigación conocida como tromboelastografía. . [11]
Las mujeres que planean usar anticonceptivos orales no se benefician de la detección sistemática de trombofilias, ya que el riesgo absoluto de eventos trombóticos es bajo. Si la mujer o un familiar de primer grado ha tenido trombosis, el riesgo de desarrollar trombosis aumenta. La detección de este grupo seleccionado puede ser beneficiosa, [28] pero incluso cuando es negativa puede indicar un riesgo residual. [12] Por lo tanto, las directrices profesionales sugieren que se utilicen formas alternativas de anticoncepción en lugar de depender de la detección. [12]
La detección de trombofilia en personas con trombosis arterial generalmente se considera poco gratificante y generalmente se desaconseja, [12] excepto posiblemente en pacientes inusualmente jóvenes (especialmente cuando son precipitados por fumar o usar anticonceptivos hormonales que contienen estrógenos ) y aquellos en quienes la revascularización, como la coronaria. El bypass arterial falla debido a la rápida oclusión del injerto. [9]
No existe un tratamiento específico para la trombofilia, a menos que sea causada por una enfermedad médica subyacente (como el síndrome nefrótico), donde se necesita el tratamiento de la enfermedad subyacente. En aquellos con trombosis no provocada y/o recurrente, o aquellos con una forma de trombofilia de alto riesgo, la decisión más importante es si se deben usar medicamentos anticoagulantes, como warfarina , a largo plazo para reducir el riesgo de episodios adicionales. [3] Este riesgo debe sopesarse frente al riesgo de que el tratamiento cause una hemorragia importante, ya que el riesgo informado de hemorragia grave es superior al 3 % por año, y el 11 % de las personas con hemorragia grave pueden morir como resultado. [3]
Aparte de las formas de trombofilia antes mencionadas, el riesgo de recurrencia después de un episodio de trombosis está determinado por factores como la extensión y gravedad de la trombosis original, si fue provocada (por ejemplo, por inmovilización o embarazo), el número de episodios trombóticos previos. eventos, sexo masculino, presencia de filtro de vena cava inferior , presencia de cáncer, síntomas de síndrome postrombótico y obesidad . [3] Estos factores tienden a ser más importantes en la decisión que la presencia o ausencia de una trombofilia detectable. [12] [38]
A las personas con síndrome antifosfolípido se les puede ofrecer anticoagulación a largo plazo después de un primer episodio de trombosis no provocado. El riesgo está determinado por el subtipo de anticuerpo detectado, por el título de anticuerpos (cantidad de anticuerpos), si se detectan múltiples anticuerpos y si se detecta repetidamente o solo en una ocasión. [17]
Las mujeres con trombofilia que están contemplando un embarazo o que están embarazadas suelen requerir alternativas a la warfarina durante el embarazo, especialmente en las primeras 13 semanas, cuando puede producir anomalías en el feto. La heparina de bajo peso molecular (HBPM, como la enoxaparina ) se utiliza generalmente como alternativa. [39] La warfarina y la HBPM se pueden utilizar de forma segura durante la lactancia. [39]
Cuando las mujeres experimentan pérdidas recurrentes de embarazos secundarias a trombofilia, algunos estudios han sugerido que la heparina de bajo peso molecular reduce el riesgo de aborto espontáneo. Cuando los resultados de todos los estudios se analizan juntos, no se pudo demostrar ningún beneficio estadísticamente significativo. [40]
En personas sin trombofilia detectable, el riesgo acumulativo de desarrollar trombosis a la edad de 60 años es aproximadamente del 12%. Alrededor del 60% de las personas con deficiencia de antitrombina habrán experimentado trombosis al menos una vez a los 60 años, al igual que aproximadamente el 50% de las personas con deficiencia de proteína C y aproximadamente un tercio de las que tienen deficiencia de proteína S. Las personas con resistencia a la proteína C activada (generalmente debido al factor V Leiden), por el contrario, tienen un riesgo absoluto ligeramente mayor de trombosis: el 15% ha tenido al menos un evento trombótico a la edad de sesenta años. [13] En general, los hombres tienen más probabilidades que las mujeres de experimentar episodios repetidos de trombosis venosa. [5]
Las personas con factor V Leiden tienen un riesgo relativamente bajo de trombosis, pero pueden desarrollar trombosis en presencia de un factor de riesgo adicional, como la inmovilización. La mayoría de las personas con la mutación de la protrombina (G20210A) nunca desarrollan trombosis. [13]
Las trombofilias mayores ("tipo 1") son raras. La deficiencia de antitrombina está presente en el 0,2% de la población general y entre el 0,5 y el 7,5% de las personas con trombosis venosa. La deficiencia de proteína C también está presente en el 0,2% de la población y puede encontrarse en el 2,5-6% de las personas con trombosis. Se desconoce la prevalencia exacta de la deficiencia de proteína S en la población; se encuentra entre el 1,3 y el 5% de las personas con trombosis. [13]
Las trombofilias menores ("tipo 2") son mucho más comunes. El factor V Leiden está presente en el 5% de la población de ascendencia del norte de Europa, pero es mucho más raro en aquellos de origen asiático o africano. En las personas con trombosis, el 10% tiene factor V Leiden. En aquellos que son remitidos para pruebas de trombofilia, entre el 30 y el 50% tienen el defecto. La mutación de la protrombina ocurre en tasas de 1 a 4% en la población general, 5 a 10% de las personas con trombosis y 15% de las personas remitidas para pruebas de trombofilia. Al igual que el factor V Leiden, esta anomalía es poco común en africanos y asiáticos. [13]
La prevalencia exacta del síndrome antifosfolípido no se conoce bien, ya que diferentes estudios emplean diferentes definiciones de la afección. Los anticuerpos antifosfolípidos se detectan en el 24% de los remitidos a pruebas de trombofilia. [17]
El médico alemán Rudolf Virchow clasificó las anomalías en la consistencia de la sangre como un factor en el desarrollo de la trombosis en 1856. La naturaleza exacta de estas anomalías siguió siendo difícil de comprender hasta que la primera forma de trombofilia, la deficiencia de antitrombina , fue reconocida en 1965 por el hematólogo noruego Olav. Egeberg. [41] La deficiencia de proteína C siguió en 1981, cuando fue descrita por investigadores del Instituto de Investigación Scripps y los Centros de Control de Enfermedades de EE. UU . [42] La deficiencia de proteína S siguió en 1984, descrita por investigadores de la Universidad de Oklahoma . [4] [5] [43]
El síndrome antifosfolípido se describió en su totalidad en la década de 1980, después de varios informes previos de anticuerpos específicos en personas con lupus eritematoso sistémico y trombosis. [17] [44] El síndrome a menudo se atribuye al reumatólogo británico Graham RV Hughes y, por esa razón, a menudo se lo conoce como síndrome de Hughes . [45]
Las trombofilias genéticas más comunes se describieron en la década de 1990. Muchos estudios habían indicado previamente que muchas personas con trombosis mostraban resistencia a la proteína C activada. En 1994, un grupo en Leiden , Países Bajos, identificó el defecto subyacente más común: una mutación en el factor V que lo hacía resistente a la acción de la proteína C activada. El defecto se llamó factor V Leiden , ya que las anomalías genéticas suelen recibir el nombre del lugar donde se descubren. [46] Dos años más tarde, el mismo grupo describió una mutación común en el gen de la protrombina que causó una elevación de los niveles de protrombina y un leve aumento en el riesgo de trombosis. [4] [5] [47]
Se sospecha que en el futuro se descubrirán otras anomalías genéticas subyacentes a la trombosis familiar mediante estudios de todo el código genético , en busca de pequeñas alteraciones en los genes . [4] [5]