Las disfibrinogenemias consisten en tres tipos de trastornos del fibrinógeno en los que un factor crítico de la coagulación sanguínea, el fibrinógeno , circula a niveles normales pero es disfuncional. La disfibrinogenemia congénita es un trastorno hereditario en el que uno de los genes parentales produce un fibrinógeno anormal. Este fibrinógeno interfiere con la coagulación sanguínea normal y/o la lisis de los coágulos sanguíneos. Por lo tanto, la afección puede causar hemorragia patológica y/o trombosis . [2] [3] [4] La disfibrinogenemia adquirida es un trastorno no hereditario en el que el fibrinógeno es disfuncional debido a la presencia de enfermedad hepática , enfermedad autoinmune , discrasias de células plasmáticas o ciertos cánceres . Se asocia principalmente con hemorragia patológica. [5] La amiloidosis hereditaria de la cadena Aα del fibrinógeno es una subcategoría de disfibrinogenemia congénita en la que el fibrinógeno disfuncional no causa hemorragia ni trombosis, sino que se acumula gradualmente en el riñón y altera su función. [6]
La disfibrinogenemia congénita es el más común de estos tres trastornos. Se ha descubierto que la causan unas 100 mutaciones genéticas diferentes que ocurren en más de 400 familias. [5] [7] Todas estas mutaciones, así como las que causan la amiloidosis hereditaria de la cadena Aα del fibrinógeno, exhiben penetrancia parcial , es decir, solo algunos miembros de la familia con uno de estos genes mutantes desarrollan síntomas relacionados con la disfibrinogenemia. [8] [6] Si bien ambos trastornos congénitos y la disfibrinogenemia adquirida se consideran muy raros, se estima que ~0,8% de las personas con trombosis venosa tienen disfibrinogenemia congénita o adquirida. Por lo tanto, los trastornos de disfibrinogenemia pueden ser afecciones muy infradiagnosticadas debido a eventos trombóticos aislados que no se aprecian como reflejo de un trastorno de fibrinógeno subyacente. [3]
La disfibrinogenemia congénita se distingue de un trastorno hereditario similar, la hipodisfibrinogenemia congénita . Ambos trastornos implican la circulación de fibrinógeno disfuncional, pero en la hipodisfibrinogenemia congénita los niveles de fibrinógeno plasmático son bajos, mientras que en la disfibrinogenemia congénita son normales. Además, los dos trastornos implican diferentes mutaciones genéticas y patrones de herencia, así como síntomas algo diferentes. [3] [9]
El fibrinógeno es una glicoproteína producida y secretada en la sangre principalmente por células de hepatocitos del hígado . Las células del endotelio también producen lo que parecen ser pequeñas cantidades de fibrinógeno, pero este fibrinógeno no se ha caracterizado completamente; Las plaquetas sanguíneas y sus precursores, los megacariocitos de la médula ósea , aunque alguna vez se pensó que producían fibrinógeno, ahora se sabe que captan y almacenan la glicoproteína, pero no la producen. [9] [10] La glicoproteína final secretada, derivada de hepatocitos, está formada por dos trímeros, cada uno de los cuales está compuesto por tres cadenas polipeptídicas, Aα (también denominada α) codificada por el gen FGA , Bβ (también denominada β) codificada por el gen FGB y γ codificado por el gen FGG . Los tres genes están ubicados en el brazo largo (es decir, "p") del cromosoma 4 humano (en las posiciones 4q31.3, 4q31.3 y 4q32.1, respectivamente) y pueden contener mutaciones que son la causa de la disfibrinogenemia congénita. El hexímero se ensambla como una proteína en el retículo endoplásmico de los hepatocitos y luego se transfiere al Golgi, donde se añaden polisacáridos (es decir, azúcares complejos) y ácido siálico mediante las respectivas vías enzimáticas de glicosilación y sialilación , convirtiendo así el hexímero en una glicoproteína de fibrinógeno funcional. La glicoproteína circulante final (anotada como (AαBβγ) 2 , (αβγ) 2 , Aα 2 Bβ 2 γ 2 o α 2 β 2 γ 2 ) está dispuesta como una varilla larga y flexible con nódulos en ambos extremos denominados dominios D y nódulo central. denominado dominio E. [11] [12]
El proceso normal de formación de coágulos sanguíneos implica la operación coordinada de dos vías separadas que alimentan una vía final común: 1) hemostasia primaria , es decir, la adhesión , activación y agregación de plaquetas sanguíneas circulantes en los sitios de lesión vascular y 2) hemostasia secundaria , es decir, escisión de las cadenas Aα y Bβ de fibrinógeno por trombina para formar hebras de fibrina individuales más los respectivos fibrinopéptidos A y B formados a partir de esta escisión. En la vía común final, la fibrina se reticula mediante el factor de coagulación XIII activado (denominado factor XIIIa) para formar coágulos de fibrina maduros similares a geles. Las vías de fibrinólisis posteriores actúan para limitar la formación de coágulos y disolver los coágulos que ya no son necesarios. El fibrinógeno y su cadena de fibrina Aα tienen varias funciones en este proceso: [4] [10] [13] [14]
Basándose en estas funciones del fibrinógeno, una mutación del fibrinógeno puede actuar para inhibir o promover la formación y/o lisis de coágulos sanguíneos para producir de ese modo en los individuos una diátesis para desarrollar hemorragia patológica, trombosis o ambas afecciones. [4]
Muchos casos de disfibrinogenemia congénita son asintomáticos. Dado que las manifestaciones del trastorno generalmente ocurren en la edad adulta temprana o en la mediana edad, es posible que las personas más jóvenes con una mutación genética que lo causa no hayan tenido tiempo de desarrollar síntomas, mientras que es poco probable que las personas previamente asintomáticas de edad avanzada con dicha mutación desarrollen síntomas. Los episodios de sangrado en la mayoría de los casos de este trastorno son leves y comúnmente implican la aparición de moretones con facilidad y menorragia . Las manifestaciones menos comunes de hemorragia pueden ser graves o incluso poner en peligro la vida; estos incluyen sangrado excesivo después de la extracción de un diente, cirugía, parto vaginal y aborto espontáneo . En raras ocasiones, estos individuos pueden sufrir hemartrosis o hemorragia cerebral . En un estudio de 37 personas mayores de 50 años que padecían este trastorno, el 19% tenía antecedentes de trombosis. Las complicaciones trombóticas ocurren tanto en arterias como en venas e incluyen ataque isquémico transitorio , accidente cerebrovascular isquémico , infarto de miocardio , trombosis de la arteria retiniana, trombosis de la arteria periférica y trombosis venosa profunda . En una serie de 33 individuos con antecedentes de trombosis debido a disfibrinogenemia congénita, cinco desarrollaron hipertensión pulmonar crónica debido a una embolia pulmonar en curso , probablemente derivada de una trombosis venosa profunda. Alrededor del 26% de las personas con este trastorno sufren complicaciones hemorrágicas y trombosis. [5] [14]
La disfibrinogenemia congénita suele ser causada por una única mutación autosómica dominante sin sentido en el gen Aα , Bβ o γ ; en raras ocasiones, es causada por una mutación sin sentido homocigótica o heterocigótica compuesta , una deleción , una mutación por cambio de marco , una mutación de inserción o una mutación en el sitio de empalme en uno de estos genes. Los sitios más frecuentes para estas mutaciones codifican el extremo N de la cadena Aα o el extremo C de la cadena γ que conducen a un ensamblaje defectuoso de fibrina en la formación temprana de coágulos y, por lo tanto, a una predisposición hemorrágica. [4] Dos mutaciones sin sentido particulares representan la mayoría (74 % en un estudio de 101 personas) de todas las mutaciones asociadas con la disfibrinogenemia y, por lo tanto, representan sitios principales para examinar en las pruebas iniciales de personas que tienen un trastorno hemorrágico por disfibrinogenmia congénita. Estas mutaciones alteran el codón codificado para el aminoácido arginina en la posición 35 de FGA (denominada Arg35; ver fibrinógeno Metz1 y fibrinógeno Bicetre en la tabla a continuación) o en la posición 301 de FGG (denominada Arg301; ver fibrinógeno Baltimore IV en la La mesa debajo). [11]
La siguiente tabla enumera ejemplos de mutaciones que causan disfibrinogenemias congénitas. Da: a) el nombre trivial de la proteína mutada; b) el gen mutado (es decir , FGA, FGB o FGG ), su sitio de mutación (es decir, nucleótido numerado en el gen clonado ) y los nombres de los nucleótidos (es decir, C , T , A , G ) en estos sitios antes>después la mutación; c) el péptido de fibrinógeno alterado (Aα, Bβ o λ) y los aminoácidos (usando abreviaturas estándar ) que se encuentran en el fibrinógeno circulante con mutación normal; d) la causa del mal funcionamiento del fibrinógeno mutado; e) la(s) consecuencia(s) clínica(s) de la mutación; y f) comentarios. A menos que se indique como deleción (del), cambio de marco (fs) o mutación homocigota, todas las mutaciones son heterocigotas y sin sentido. [5] [15]
El diagnóstico de disfibrinogenmia congénita se realiza mediante estudios de laboratorio clínico que encuentran niveles normales de fibrinógeno plasmático pero un exceso significativo en la cantidad de fibrinógeno detectado inmunológicamente en comparación con el fibrinógeno detectado funcionalmente (es decir, capaz de coagularse). La proporción entre masas de fibrinógeno detectadas funcionalmente y detectadas inmunológicamente en estos casos es <0,7. Las pruebas de tiempo de tromboplastina parcial , tiempo de tromboplastina parcial activada , tiempo de trombina y tiempo de reptilasa suelen prolongarse independientemente de los antecedentes de hemorragia o trombosis. [11] Cuando están disponibles, los análisis de laboratorio de los genes de fibrinógeno y las cadenas peptídicas solidifican el diagnóstico. El examen inicial de estos genes o cadenas de proteínas debe buscar específicamente mutaciones de "puntos calientes", es decir, las mutaciones más comunes (consulte la sección Fisiopatología) que comprenden la mayor parte de las mutaciones del trastorno. [5] En los casos de disfibrinogenemia en los que se sospecha una enfermedad adquirida, el diagnóstico requiere un diagnóstico adecuado de la presencia de una enfermedad causal. [4]
La disfibrinogenmia congénita se distingue inicialmente de la hipodisfibrinogenemia congénita por el hallazgo de niveles normales de fibrinógeno detectados inmunológicamente en la disfibrinogenemia congénita y niveles subnormales de fibrinógeno detectados inmunológicamente en la hipodisfibrinogenemia congénita. Ambos trastornos presentan proporciones de masa de fibrinógeno detectado funcionalmente e inmunológicamente inferiores a <0,7. Los análisis genéticos y proteicos pueden diferenciar definitivamente los dos trastornos. [9]
En un estudio de 189 personas diagnosticadas con disfibrinogenemia congénita, aproximadamente 33% eran asintomáticas, aproximadamente 47% experimentaron hemorragia episódica y aproximadamente 20% experimentaron trombosis episódicas. [9] Debido a la rareza de este trastorno, el tratamiento de personas con estas presentaciones se basa principalmente en informes de casos, pautas establecidas por el Reino Unido y opiniones de expertos en lugar de estudios clínicos controlados. [5]
El tratamiento de la disfibrinogenemia congénita asintomática depende en parte de las expectativas de desarrollar complicaciones hemorrágicas y/o trombóticas, según se estima en función de los antecedentes de los miembros de la familia con el trastorno y, cuando esté disponible, de la determinación de la mutación exacta que causa el trastorno más la propensión a la enfermedad particular. tipo de mutación para desarrollar estas complicaciones. [5] En general, las personas con este trastorno requieren un seguimiento regular y un manejo multidisciplinario antes de la cirugía, el embarazo y el parto . Las mujeres con este trastorno parecen tener una mayor tasa de abortos espontáneos y todas las personas con una actividad de fibrinógeno en las pruebas de coagulación inferior a 0,5 gramos/litro son propensas a sufrir hemorragias y abortos espontáneos. Se debe considerar el tratamiento profiláctico con reemplazo de fibrinógeno durante el embarazo, el parto y/o la cirugía en mujeres con múltiples abortos espontáneos y en personas con niveles de actividad de fibrinógeno excesivamente bajos. [5] [9]
Las personas que experimenten hemorragias episódicas como resultado de disfibrinogenemia congénita deben ser tratadas en un centro especializado en el tratamiento de la hemofilia . Deben evitar todos los medicamentos que interfieran con la función plaquetaria normal. Durante episodios hemorrágicos, tratamiento con concentrados de fibrinógeno o en emergencias o cuando estos concentrados no estén disponibles, infusiones de plasma fresco congelado y/o crioprecipitado (una fracción de plasma rica en fibrinógeno) para mantener niveles de actividad de fibrinógeno >1 gramo/litro. Los concentrados de fibrinógeno o ácido tranexámico se recomiendan para el tratamiento profiláctico antes de una cirugía menor, mientras que los concentrados de fibrinógeno se recomiendan antes de una cirugía mayor con el uso de concentrados de fibrinógeno para mantener los niveles de actividad de fibrinógeno en >1 gramo/litro. Las mujeres que tienen un parto vaginal o por cesárea deben recibir tratamiento en un centro de hemofilia con concentrados de fibrinógeno para mantener los niveles de actividad del fibrinógeno en 1,5 gramos/litro. Estos últimos individuos requieren una observación cuidadosa para detectar sangrado durante el período posparto . [5]
Las personas que experimentan trombosis episódica como resultado de disfibrinogenemia congénita también deben ser tratadas en un centro especializado en el tratamiento de la hemofilia utilizando agentes antitrombóticos . Se les debe instruir sobre los métodos conductuales antitrombóticos que se pueden utilizar en situaciones de alto riesgo, como viajes largos en automóvil y vuelos aéreos. La trombosis venosa debe tratarse con heparina de bajo peso molecular durante un período que depende de los antecedentes personales y familiares de eventos de trombosis. El tratamiento profiláctico previo a una cirugía menor debe evitar la suplementación con fibrinógeno y utilizar medidas profilácticas de anticoagulación; antes de una cirugía mayor, se debe utilizar suplementos de fibrinógeno sólo si se produce una hemorragia grave; en caso contrario, se recomiendan medidas profilácticas de anticoagulación. [5]
Los individuos con amiloidosis hereditaria de la cadena Aα del fibrinógeno presentan evidencia que va desde proteinuria asintomática hasta insuficiencia renal progresiva y enfermedad renal terminal . No evidencian sangrado patológico ni trombosis y su amiloidosis es no sistémica ya que se limita al riñón. En un informe sobre 474 pacientes con amiloidosis renal, la enfermedad hereditaria de la cadena Aα del fibrinógeno representó sólo el 1,3% de todos los casos, mientras que la amiloidosis renal aberrante inducida por inmunoglobulinas (p. ej., amiloidosis AL ) representó el 86% de los casos). [17] La amiloidosis hereditaria de la cadena Aα del fibrinógeno es, sin embargo, la forma más común de amiloidosis renal familiar . [5] [6]
Ciertas mutaciones en el gen de la cadena Aα del fibrinógeno causan una forma de amiloidosis renal familiar denominada amiloidosis hereditaria de la cadena Aα del fibrinógeno. [6] El trastorno se debe a una herencia autosómica dominante de mutaciones de la cadena Aα, la más común de las cuales es la hemoglobina Indianápolis, una mutación heterocigótica sin sentido (c.1718G>T: Arg554Leu). Otras mutaciones sin sentido que causan este trastorno no tienen nombre; incluyen 1634A>T: Glu526Val; c.1670C>A: Thr538lys; c.1676AT:Glu540Val; y c1712C>A:Pro552His. Una mutación por deleción que causa un cambio de marco , a saber, c.1622delT: Thr525Leu, también es una causa del trastorno. El fibrinógeno que porta estas cadenas Aα mutantes se secreta a la circulación y se acumula gradualmente en el riñón, causándole un daño significativo. El fibrinógeno mutante no parece acumularse ni dañar los tejidos extrarrenales. [5] [6] [17]
El diagnóstico de este trastorno depende de demostrar: 1) un fibrinógeno plasmático disfuncional, es decir, significativamente menos funcionalmente detectado en comparación con el fibrinógeno detectado inmunológicamente; b) presencia de signos y/o síntomas de enfermedad renal; yc ) evidencia histológica de obliteración a menudo masiva de los glomérulos renales por amiloide detectada mediante tinción con rojo Congo . Tampoco debería haber evidencia de amiloidosis sistémica. Los centros especializados utilizan estudios inmunológicos y genéticos para definir la naturaleza de los depósitos renales de amiloide, la presencia de mutaciones en el gen FGA y la aparición de estas mutaciones en miembros de la familia. El trastorno presenta una penetrancia muy variable entre los miembros de la familia. [17] [6] La amiloidosis hereditaria de la cadena Aα del fibrinógeno muestra una penetrancia variable entre los miembros de la familia, una apariencia histológica distintiva, proteinuria, insuficiencia renal progresiva y tasas de supervivencia notablemente mejores que otras formas de amiloidosis renal sistémica . [6]
El tratamiento de la amiloidosis hereditaria de la cadena Aα del fibrinógeno se ha basado en la hemodiálisis crónica de mantenimiento y, cuando es posible, el trasplante de riñón . Si bien la recurrencia de la amiloidosis en el riñón trasplantado ocurre y es esperable, las tasas de supervivencia del trasplante para esta forma de amiloidosis son significativamente mejores que las de los trasplantes en otras formas de amiloidosis renal sistémica. Los individuos relativamente sanos con amiloidosis renal hereditaria relacionada con la cadena Aα de fibrinógeno pueden ser considerados para un trasplante doble de riñón e hígado con la expectativa de que la supervivencia del riñón trasplantado se prolongue al reemplazar el hígado productor de cadena Aα de fibrinógeno por un hígado no enfermo. hígado donado. [6]
La disfibrinogenemia adquirida comúnmente se presenta con signos, síntomas y/o diagnósticos previos de la enfermedad causante subyacente o la ingesta de medicamentos en un individuo con una tendencia o episodio hemorrágico inexplicable. El sangrado parece ser más prominente en la disfibrinogenemia adquirida en comparación con la congénita; La trombosis patológica, si bien puede ocurrir en estos individuos como una complicación de su enfermedad subyacente, es una característica poco común del trastorno adquirido. [4]
La disfibrinogenemia adquirida ocurre como una consecuencia conocida o presunta de una enfermedad subyacente que interfiere directa o indirectamente con la función de coagulación del fibrinógeno. Los individuos con disfibrinogenemias adquiridas tienen una mayor tendencia a sufrir complicaciones hemorrágicas que aquellos con fibrinogenemia congénita. [4] [18] [19] La siguiente tabla proporciona algunas anomalías, causas y fisiopatología aparente junto con algunos comentarios sobre ejemplos de disfibrinogenemia adquirida. [3] [4]
El diagnóstico de disfibrinogenemia adquirida utiliza las mismas pruebas de laboratorio que se utilizan para la disfibrinogenemia congénita más evidencia de una enfermedad causante subyacente. [4]
El tratamiento de la disfibrinogenemia adquirida sigue las pautas recomendadas para la disfibrinogenemia congénita. [4] Además, el tratamiento de cualquier enfermedad que se considere responsable de la disfibrinogenemia podría ser útil. Por ejemplo, el recambio plasmático terapéutico y la quimioterapia para reducir los niveles de anticuerpos monoclonales se han utilizado con éxito para revertir hemorragias que de otro modo serían incontrolables en casos de disfibrinogenemia asociada al mieloma múltiple. [20] [21]