La necrosis cutánea inducida por warfarina es una afección en la que se produce necrosis de la piel y del tejido subcutáneo (muerte del tejido) debido a una deficiencia adquirida de proteína C después del tratamiento con anticoagulantes antivitamina K ( 4-hidroxicumarinas , como la warfarina ). [1]
La necrosis por warfarina es una complicación rara pero grave del tratamiento con warfarina o anticoagulantes relacionados. [2] El paciente típico parece ser una mujer obesa de mediana edad (edad media 54 años, proporción hombre:mujer 1:3). [1] [3] : 122–3 Esta erupción farmacológica generalmente ocurre entre el tercer y décimo día de tratamiento con derivados de warfarina. [1] Los primeros síntomas son dolor y enrojecimiento en el área afectada. A medida que progresan, las lesiones desarrollan un borde afilado y se vuelven petequiales , luego duras y purpúricas . Luego pueden resolverse o progresar hasta formar ampollas grandes, irregulares y sanguinolentas con necrosis final y formación de escaras de curación lenta . Los sitios preferidos son los senos, los muslos, las nalgas y el pene, [1] todas áreas con grasa subcutánea. [3] : 122 En casos raros, la fascia y el músculo están involucrados. [4]
El desarrollo del síndrome se asocia con el uso de grandes dosis de carga al inicio del tratamiento. [5]
La necrosis por warfarina generalmente ocurre de tres a cinco días después de iniciar la terapia con medicamentos y una dosis inicial alta aumenta el riesgo de su desarrollo. [3] : 122 La necrosis inducida por warfarina puede desarrollarse tanto en los sitios de inyección local como, cuando se infunde por vía intravenosa , en un patrón generalizado. [3] : 123
En las etapas iniciales de acción de la warfarina, la inhibición de la proteína C y el factor VII es más fuerte que la inhibición de los otros factores de coagulación II , IX y X dependientes de la vitamina K. Esto se debe a que estas proteínas tienen vidas medias diferentes : de 1,5 a seis horas para el factor VII y ocho horas para la proteína C, frente a un día para el factor IX, dos días para el factor X y de dos a cinco días para el factor II. Cuanto mayor sea la dosis inicial de antagonista de la vitamina K, más pronunciadas serán estas diferencias. Este desequilibrio del factor de coagulación conduce a una activación paradójica de la coagulación, lo que resulta en un estado de hipercoagulabilidad y trombosis . Los coágulos de sangre interrumpen el suministro de sangre a la piel y provocan necrosis. La proteína C es un anticoagulante innato y, como la warfarina disminuye aún más los niveles de proteína C, puede provocar una trombosis masiva con necrosis y gangrena de las extremidades.
En particular, el tiempo de protrombina (o índice internacional normalizado , INR) utilizado para probar el efecto de la warfarina depende en gran medida del factor VII, lo que explica por qué los pacientes pueden tener un INR terapéutico (que indica un buen efecto anticoagulante) pero aún estar en un estado de hipercoagulabilidad. [1]
En un tercio de los casos, la necrosis por warfarina ocurre en pacientes con una deficiencia subyacente, innata y previamente desconocida de proteína C. La afección está relacionada con la púrpura fulminante , una complicación en bebés con sepsis que también involucra necrosis de la piel. Estos bebés también suelen tener deficiencia de proteína C. También ha habido casos en pacientes con otras deficiencias, incluida la deficiencia de proteína S , [6] [7] resistencia a la proteína C activada (Factor V Leiden) [8] y deficiencia de antitrombina III . [9]
Aunque la hipótesis anterior es la más comúnmente aceptada, otros creen que se trata de una reacción de hipersensibilidad o un efecto tóxico directo. [1]
Muchas afecciones imitan o pueden confundirse con la necrosis por warfarina, incluido el pioderma gangrenoso o la fascitis necrotizante . La necrosis por warfarina también es diferente de otra erupción farmacológica asociada con la warfarina, el síndrome del dedo morado , que generalmente ocurre de tres a ocho semanas después del inicio de la terapia anticoagulante. Ningún informe ha descrito este trastorno en el posparto inmediato en pacientes con deficiencia de proteína S. [10]
La vitamina K1 se puede utilizar para revertir los efectos de la warfarina, y la heparina o su heparina de bajo peso molecular (HBPM) se puede utilizar en un intento de prevenir una mayor coagulación. Ninguna de estas terapias sugeridas se ha estudiado en ensayos clínicos .
La heparina y la HBPM actúan mediante un mecanismo diferente al de la warfarina, por lo que estos medicamentos también se pueden usar para prevenir la coagulación durante los primeros días del tratamiento con warfarina y así prevenir la necrosis por warfarina (esto se llama "puente").
El primer elemento del tratamiento suele ser suspender el fármaco causante, aunque ha habido informes que describen cómo la erupción evolucionó poco después de haberse establecido a pesar de continuar con la medicación. [11] [12]
Partiendo del supuesto de que niveles bajos de proteína C están involucrados en el mecanismo subyacente, los tratamientos comunes en este contexto incluyen plasma fresco congelado o proteína C activada pura . [13]
Dado que los efectos promotores de la coagulación al iniciar la administración de 4-hidroxicumarinas son transitorios, los pacientes con deficiencia de proteína C o necrosis previa por warfarina aún pueden reiniciar el tratamiento con estos medicamentos si se toman las medidas adecuadas. [14] Estos incluyen un aumento gradual a partir de dosis bajas y la administración suplementaria de proteína C (pura o de plasma fresco congelado). [15]
Las áreas necróticas de la piel se tratan como en otras afecciones, a veces curan espontáneamente con o sin cicatrices, y a veces requieren desbridamiento quirúrgico o injertos de piel . [1]
Si bien la necrosis cutánea en pacientes se había descrito previamente, Verhagen fue el primero en publicar un artículo sobre esta relación en la literatura médica, en 1954. [12]