Las 4-hidroxicumarinas son una clase de moléculas de fármacos anticoagulantes antagonistas de la vitamina K (AVK). Químicamente, se derivan de la cumarina mediante la adición de un grupo hidroxi en la posición 4 para obtener 4-hidroxicumarina y, a continuación, la adición de un sustituyente aromático grande en la posición 3 (el carbono del anillo entre el hidroxilo y el carbonilo). El sustituyente grande en la posición 3 es necesario para la actividad anticoagulante.
El mecanismo principal de acción de los fármacos 4-hidroxicumarinas es la inhibición de la vitamina K epóxido reductasa . Estos compuestos no son antagonistas directos (en el sentido farmacéutico) de la vitamina K, sino que actúan para agotar la vitamina K reducida en los tejidos. Por este motivo, la vitamina K antagoniza su efecto, lo que ha dado lugar a la vaga terminología de "antagonista de la vitamina K".
Aunque la 4-hidroxicumarina en sí no es un anticoagulante, es un metabolito fúngico importante del precursor cumarina , que tampoco es un anticoagulante, y su producción conduce a una mayor producción fermentativa del anticoagulante natural dicumarol . Esto sucede en presencia de formaldehído natural , que permite la unión de una segunda molécula de 4-hidroxicumarina a través del carbono de enlace del formaldehído, a la posición 3 de la primera molécula de 4-hidroxicumarina, dando al semidímero el motivo de la clase de fármaco. El dicumarol aparece en el ensilaje estropeado de meliloto y se considera una sustancia micotoxina natural de origen vegetal y fúngico combinado. [1] La identificación del dicumarol en 1940 fue el precursor del desarrollo de la clase de fármacos 4-hidroxicumarina.
Los fármacos sintéticos de la clase de la 4-hidroxicumarina se conocen principalmente por su uso como anticoagulantes , aunque pueden tener varios efectos adicionales. Todos afectan el metabolismo normal de la vitamina K en el cuerpo al inhibir la enzima vitamina K epóxido reductasa que recicla la vitamina K a la forma activa. Como tal, estos compuestos forman el subconjunto más importante y ampliamente utilizado de fármacos antagonistas de la vitamina K , pero existen otros fármacos de este tipo que no tienen la estructura de la 4-hidroxicumarina. Todos los agentes antagonistas de la vitamina K disminuyen la cantidad de vitamina K disponible en el cuerpo y, por lo tanto, inhiben la acción de las enzimas dependientes de la vitamina K que participan de manera crítica en la producción de formas activas de ciertos factores de coagulación y otros procesos metabólicos que implican la unión del ion calcio .
La molécula sintética más simple de la clase de las 4-hidroxicumarinas es la warfarina , en la que el sustituyente aromático en la posición 3 es un grupo fenilo simple . Las llamadas "superwarfarinas" o anticoagulantes de segunda generación de esta clase se desarrollaron como raticidas para roedores que han desarrollado resistencia a la warfarina. Los agentes de segunda generación tienen sustituyentes liposolubles aún más grandes en la posición 3 (por ejemplo, brodifacoum ), un cambio químico que hace que su vida media en el cuerpo aumente considerablemente (a veces hasta meses). A los productos químicos raticidas a veces se los denomina incorrectamente "cumarinas" en lugar de 4-hidroxicumarinas ("Coumadin" es un nombre comercial de la warfarina ). También se los denomina "cumarinas", en referencia a su derivación, aunque este término también puede ser engañoso ya que la cumarina en sí, como se señaló, no es activa en la coagulación y se usa principalmente como agente de perfumería.
Los ejemplos farmacéuticos de productos farmacéuticos que contienen 4-hidroxicumarina incluyen:
Los compuestos de esta clase también se han utilizado como plaguicidas, en concreto como rodenticidas . Actúan provocando hemorragias en el animal afectado, lo que hace que busque agua y abandone así las viviendas para morir a la intemperie.
Los agentes antagonistas de la vitamina K de segunda generación , utilizados sólo de esta manera como venenos (porque su duración de acción es demasiado larga para ser utilizados como productos farmacéuticos) incluyen: