El inhibidor-1 del activador del plasminógeno ( PAI-1 ), también conocido como inhibidor del activador del plasminógeno endotelial ( serpina E1 ), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SERPINE1 . El PAI-1 elevado es un factor de riesgo de trombosis y aterosclerosis . [5]
El gen PAI-1 es SERPINE1 , ubicado en el cromosoma 7 (7q21.3-q22). Existe un polimorfismo común conocido como 4G/5G en la región promotora. El alelo 5G es ligeramente menos activo transcripcionalmente que el 4G.
Función
La función principal de PAI-1 implica la inhibición del activador del plasminógeno uroquinasa (uPA), una enzima responsable de la escisión del plasminógeno para formar plasmina . La plasmina media la degradación de la matriz extracelular, ya sea por sí sola o junto con metaloproteinasas de la matriz. En este escenario, PAI-1 inhibe la uPA mediante la unión al sitio activo, previniendo la formación de plasmina. La inhibición adicional está mediada por la unión de PAI-1 al complejo uPA/receptor uPA, lo que resulta en la degradación de este último. [6] Por lo tanto, se puede decir que el PAI inhibe las serina proteasas tPA y uPA/uroquinasa y, por lo tanto, es un inhibidor de la fibrinólisis , el proceso fisiológico que degrada los coágulos sanguíneos. Además, PAI-1 inhibe la actividad de las metaloproteinasas de la matriz, que desempeñan un papel crucial en la invasión de células malignas a través de la lámina basal .
Se ha informado deficiencia congénita de PAI-1; Como la fibrinólisis no se suprime adecuadamente, se produce una diátesis hemorrágica (tendencia a sangrar).
PAI-1 está presente en niveles elevados en diversas enfermedades (como varias formas de cáncer ), así como en la obesidad y el síndrome metabólico . Se ha relacionado con una mayor aparición de trombosis en pacientes con estas afecciones.
En condiciones inflamatorias en las que se deposita fibrina en los tejidos, PAI-1 parece desempeñar un papel importante en la progresión hacia la fibrosis (formación patológica del tejido conectivo ). Presumiblemente, niveles más bajos de PAI conducirían a una menor supresión de la fibrinólisis y, a la inversa, a una degradación más rápida de la fibrina.
La angiotensina II aumenta la síntesis del inhibidor-1 del activador del plasminógeno, por lo que acelera el desarrollo de la aterosclerosis .
Farmacología
La tiplaxtinina (PAI-039) es un inhibidor de molécula pequeña que se está estudiando para su uso en la atenuación de la remodelación de los vasos sanguíneos, como resultado de la hipertensión arterial y la activación del sistema renina-angiotensina . [9]
La anonacinona es un inhibidor natural del PAI-1 que se encuentra en las plantas de la familia Annonaceae . [10]
TM5441 es otro inhibidor de PAI-1 de molécula pequeña utilizado en investigación. [11]
Interacciones
Se ha demostrado que el inhibidor 1 del activador del plasminógeno interactúa con ORM1 . [12]
Referencias
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enlaces externos
La base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: I04.020 Archivado el 31 de mayo de 2020 en Wayback Machine.
Plasminógeno + Activador + Inhibidor + 1 en los títulos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P05121 (Inhibidor del activador del plasminógeno 1) en el PDBe-KB .