La progesterona y algunos de sus metabolitos, como la 5β-dihidroprogesterona , son agonistas del receptor X de pregnano (PXR), [30] aunque débilmente ( EC 50 >10 μM). [31] De acuerdo con esto, la progesterona induce varias enzimas hepáticas del citocromo P450 , [32] como CYP3A4 , [33] [34] especialmente durante el embarazo cuando las concentraciones son mucho más altas de lo habitual. [35] Se ha descubierto que las mujeres perimenopáusicas tienen una mayor actividad de CYP3A4 en relación con los hombres y las mujeres posmenopáusicas, y se ha inferido que esto puede deberse a los niveles más altos de progesterona presentes en las mujeres perimenopáusicas. [33]
La progesterona modula la actividad de los canales de Ca 2+ dependientes del voltaje de los canales de cationes de los espermatozoides ( CatSper ) . Dado que los óvulos liberan progesterona, los espermatozoides pueden usarla como señal de retorno para nadar hacia los óvulos ( quimiotaxis ). Como resultado, se ha sugerido que las sustancias que bloquean el sitio de unión de la progesterona en los canales de CatSper podrían potencialmente usarse en la anticoncepción masculina . [36] [37]
Función biológica
Durante el ciclo menstrual, los niveles de estradiol (un estrógeno) varían en un 200 por ciento. Los niveles de progesterona varían en más del 1200 por ciento. [38]
Interacciones hormonales
La progesterona tiene una serie de efectos fisiológicos que se amplifican en presencia de estrógenos . Los estrógenos a través de los receptores de estrógeno (RE) inducen o regulan positivamente la expresión del PR. [39] Un ejemplo de esto es en el tejido mamario , donde los estrógenos permiten que la progesterona medie el desarrollo lobuloalveolar . [40] [41] [42]
Los niveles elevados de progesterona reducen de forma potente la actividad de retención de sodio de la aldosterona, lo que produce natriuresis y una reducción del volumen de líquido extracelular. Por otra parte, la retirada de progesterona se asocia a un aumento temporal de la retención de sodio (natriuresis reducida, con un aumento del volumen de líquido extracelular) debido al aumento compensatorio de la producción de aldosterona, que combate el bloqueo del receptor de mineralocorticoides por el nivel previamente elevado de progesterona. [43]
Diferenciación sexual temprana
La progesterona desempeña un papel en la diferenciación sexual humana temprana. [44] La progesterona placentaria es la materia prima para la 5α-dihidrotestosterona (DHT) producida a través de la vía de puerta trasera que opera en múltiples tejidos no gonadales del feto , [45] mientras que las deficiencias en esta vía conducen a la subvirilización del feto masculino, lo que resulta en un desarrollo incompleto de los genitales masculinos. [46] [47] La DHT es un potente andrógeno que es responsable del desarrollo de los genitales masculinos, incluido el pene y el escroto .
Durante el desarrollo fetal temprano, las gónadas indiferenciadas pueden convertirse en testículos u ovarios. La presencia del cromosoma Y conduce al desarrollo de los testículos. Los testículos luego producen testosterona, que se convierte en DHT a través de la enzima 5α-reductasa . La DHT es un potente andrógeno que es responsable de la masculinización de los genitales externos y el desarrollo de la glándula prostática. La progesterona, producida por la placenta durante el embarazo, desempeña un papel en la diferenciación sexual fetal al servir como molécula precursora para la síntesis de DHT a través de la vía de la puerta trasera. En ausencia de niveles adecuados de enzimas esteroidogénicas durante el desarrollo fetal, la vía de la puerta trasera para la síntesis de DHT puede volverse deficiente, lo que lleva a la submasculinización del feto masculino. Esto puede resultar en el desarrollo de genitales ambiguos o incluso genitales femeninos en algunos casos. Por lo tanto, tanto la DHT como la progesterona desempeñan un papel crucial en la diferenciación sexual fetal temprana, y la progesterona actúa como una molécula precursora para la síntesis de DHT y la DHT promueve el desarrollo de los genitales masculinos. [44]
La progesterona tiene efectos clave a través de la señalización no genómica en los espermatozoides humanos a medida que migran a través del tracto reproductivo femenino antes de que se produzca la fertilización , aunque el receptor o los receptores aún no se han identificado. [48] La caracterización detallada de los eventos que ocurren en los espermatozoides en respuesta a la progesterona ha dilucidado ciertos eventos, incluidos los cambios transitorios y mantenidos de calcio intracelular, [49] oscilaciones lentas de calcio, [50] que ahora se cree que posiblemente regulan la motilidad. [51] Es producida por los ovarios. [52] También se ha demostrado que la progesterona tiene efectos en los espermatozoides de pulpo. [53]
A la progesterona a veces se la denomina la "hormona del embarazo ", [54] y tiene muchas funciones relacionadas con el desarrollo del feto:
Durante la implantación y la gestación , la progesterona parece disminuir la respuesta inmune materna para permitir la aceptación del embarazo. [56]
La progesterona disminuye la contractilidad del músculo liso uterino . [54] Este efecto contribuye a la prevención del parto prematuro . [56] Los estudios han demostrado que en las mujeres embarazadas de un solo feto, asintomáticas en la etapa prenatal y con un alto riesgo de dar a luz prematuramente de forma espontánea, se ha descubierto que la medicación vaginal con progesterona es eficaz para prevenir el parto prematuro espontáneo. Las personas que tienen un alto riesgo de dar a luz prematuramente de forma espontánea son aquellas que tienen un cuello uterino corto de menos de 25 mm o que han dado a luz prematuramente de forma espontánea anteriormente. Aunque generalmente se considera que los partos prematuros son de menos de 37 semanas, estos estudios encontraron que la progesterona vaginal se asocia con menos partos prematuros de menos de 34 semanas. [57]
Una caída en los niveles de progesterona es posiblemente un paso que facilita el inicio del parto .
Además, la progesterona inhibe la lactancia durante el embarazo. La caída de los niveles de progesterona después del parto es uno de los desencadenantes de la producción de leche.
La progesterona desempeña un papel importante en el desarrollo de los senos . Junto con la prolactina , media la maduración lobuloalveolar de las glándulas mamarias durante el embarazo para permitir la producción de leche y, por lo tanto, la lactancia y el amamantamiento de la descendencia después del parto (nacimiento). [58] El estrógeno induce la expresión de PR en el tejido mamario y, por lo tanto, la progesterona depende del estrógeno para mediar el desarrollo lobuloalveolar. [40] [41] [42] Se ha descubierto que RANKLActivador del receptor del ligando del factor nuclear kappa-Bes un mediador crítico de la maduración lobuloalveolar inducida por progesterona. [59] Los ratones knock out de RANKL muestran un fenotipo mamario casi idéntico al de los ratones knock out de PR, incluido un desarrollo ductal mamario normal pero un fracaso completo del desarrollo de las estructuras lobuloalveolares. [59]
Desarrollo ductal
Aunque en un grado mucho menor que el estrógeno, que es el principal mediador del desarrollo ductal mamario (a través del ERα ), [60] [61] la progesterona también puede estar involucrada en el desarrollo ductal de las glándulas mamarias hasta cierto punto. [62] Los ratones knock out de PR o los ratones tratados con el antagonista de PR mifepristona muestran un desarrollo ductal mamario retardado aunque por lo demás normal en la pubertad. [62] Además, los ratones modificados para tener sobreexpresión de PRA muestran hiperplasia ductal, [59] y la progesterona induce el crecimiento ductal en la glándula mamaria del ratón. [62] La progesterona media el desarrollo ductal principalmente a través de la inducción de la expresión de anfiregulina , el mismo factor de crecimiento cuya expresión el estrógeno induce principalmente para mediar el desarrollo ductal. [62] Estos hallazgos en animales sugieren que, si bien no es esencial para el desarrollo completo del conducto mamario, la progesterona parece desempeñar un papel potenciador o acelerador del desarrollo del conducto mamario mediado por estrógenos. [62]
Riesgo de cáncer de mama
La progesterona también parece estar involucrada en la fisiopatología del cáncer de mama , aunque su papel, y si es un promotor o inhibidor del riesgo de cáncer de mama, no se ha dilucidado por completo. [63] [64] Se ha descubierto que la mayoría de las progestinas , o progestágenos sintéticos , como el acetato de medroxiprogesterona , aumentan el riesgo de cáncer de mama en personas posmenopáusicas en combinación con estrógeno como componente de la terapia hormonal menopáusica . [65] [64] La combinación de progesterona oral natural o la progestina atípica didrogesterona con estrógeno se ha asociado con un menor riesgo de cáncer de mama que las progestinas más estrógeno. [66] [67] [68] Sin embargo, esto puede ser simplemente un artefacto de los bajos niveles de progesterona producidos con progesterona oral. [63] [69] Se necesita más investigación sobre el papel de la progesterona en el cáncer de mama. [64]
La terapia de reemplazo hormonal, que consiste en un tratamiento sistémico con estrógeno solo o en combinación con un progestágeno, tiene efectos beneficiosos considerables y bien documentados sobre la piel de las personas posmenopáusicas. [70] [71] Estos beneficios incluyen un mayor contenido de colágeno de la piel, grosor y elasticidad de la piel e hidratación de la piel y lípidos superficiales. [70] [71] Se ha descubierto que el estrógeno tópico tiene efectos beneficiosos similares sobre la piel. [70] Además, un estudio ha descubierto que la crema tópica de progesterona al 2% aumenta significativamente la elasticidad y firmeza de la piel y disminuye observablemente las arrugas en personas peri y posmenopáusicas. [71] La hidratación de la piel y los lípidos superficiales, por otro lado, no cambiaron significativamente con la progesterona tópica. [71]
Estos hallazgos sugieren que la progesterona, al igual que el estrógeno, también tiene efectos beneficiosos sobre la piel y puede ser un protector independiente contra el envejecimiento de la piel. [71]
La Dra. Diana Fleischman , de la Universidad de Portsmouth , y sus colegas buscaron una relación entre la progesterona y las actitudes sexuales en 92 mujeres. Su investigación, publicada en Archives of Sexual Behavior, descubrió que las mujeres que tenían niveles más altos de progesterona obtuvieron puntuaciones más altas en un cuestionario que medía la motivación homoerótica. También descubrieron que los hombres que tenían niveles altos de progesterona tenían más probabilidades de tener puntuaciones más altas de motivación homoerótica después de la preparación afiliativa en comparación con los hombres con niveles bajos de progesterona. [73] [74] [75] [76]
Los neuroesteroides son neuromoduladores , neuroprotectores , neurogénicos y regulan la neurotransmisión y la mielinización . [78] Los efectos de la progesterona como neuroesteroide están mediados predominantemente a través de sus interacciones con PR no nucleares, a saber, los mPR y PGRMC1 , así como ciertos otros receptores, como los receptores σ 1 y nACh. [79]
Daño cerebral
Estudios previos han demostrado que la progesterona favorece el desarrollo normal de las neuronas en el cerebro y que la hormona tiene un efecto protector sobre el tejido cerebral dañado. Se ha observado en modelos animales que las hembras tienen una menor susceptibilidad a las lesiones cerebrales traumáticas y se ha planteado la hipótesis de que este efecto protector se debe al aumento de los niveles circulantes de estrógeno y progesterona en las hembras. [80]
Mecanismo propuesto
El mecanismo de los efectos protectores de la progesterona puede ser la reducción de la inflamación que sigue a un traumatismo y una hemorragia cerebral. [81] [82]
Se cree que el daño causado por una lesión cerebral traumática es causado en parte por la despolarización masiva que conduce a la excitotoxicidad . Una forma en que la progesterona ayuda a aliviar parte de esta excitotoxicidad es bloqueando los canales de calcio dependientes del voltaje que desencadenan la liberación de neurotransmisores . [83] Lo hace manipulando las vías de señalización de los factores de transcripción involucrados en esta liberación. Otro método para reducir la excitotoxicidad es mediante la regulación positiva del GABA A , un receptor inhibidor generalizado de neurotransmisores. [84]
También se ha demostrado que la progesterona previene la apoptosis en las neuronas, una consecuencia común de las lesiones cerebrales. [85] Lo hace inhibiendo las enzimas implicadas en la vía de la apoptosis específicamente en relación con las mitocondrias, como la caspasa 3 activada y el citocromo c .
La progesterona no solo ayuda a prevenir más daños, sino que también se ha demostrado que ayuda en la neuroregeneración . [86] Uno de los efectos graves de la lesión cerebral traumática incluye el edema. Los estudios en animales muestran que el tratamiento con progesterona conduce a una disminución en los niveles de edema al aumentar la concentración de macrófagos y microglia enviada al tejido lesionado. [83] [87] Esto se observó en forma de reducción de fugas de la barrera hematoencefálica en la recuperación secundaria en ratas tratadas con progesterona. Además, se observó que la progesterona tiene propiedades antioxidantes , reduciendo la concentración de radicales libres de oxígeno más rápido que sin ella. [84] También hay evidencia de que la adición de progesterona también puede ayudar a remielinizar los axones dañados debido al trauma, restaurando algo de conducción de señales neuronales perdidas. [84] Otra forma en que la progesterona ayuda en la regeneración incluye aumentar la circulación de células progenitoras endoteliales en el cerebro. [88] Esto ayuda a que crezca nueva vasculatura alrededor del tejido cicatricial, lo que ayuda a reparar el área de la lesión.
Adicción
La progesterona mejora la función de los receptores de serotonina en el cerebro, por lo que un exceso o déficit de progesterona tiene el potencial de provocar problemas neuroquímicos importantes. Esto proporciona una explicación de por qué algunas personas recurren a sustancias que mejoran la actividad de la serotonina , como la nicotina , el alcohol y el cannabis , cuando sus niveles de progesterona caen por debajo de los niveles óptimos. [89]
Las diferencias de sexo en los niveles hormonales pueden inducir a las mujeres a responder de manera diferente que los hombres a la nicotina. Cuando las mujeres atraviesan cambios cíclicos o diferentes fases de transición hormonal (menopausia, embarazo, adolescencia), se producen cambios en sus niveles de progesterona. [90] Por lo tanto, las mujeres tienen una mayor vulnerabilidad biológica a los efectos de refuerzo de la nicotina en comparación con los hombres y la progesterona puede utilizarse para contrarrestar esta mayor vulnerabilidad. Esta información apoya la idea de que la progesterona puede afectar el comportamiento. [89]
Al igual que la nicotina, la cocaína también aumenta la liberación de dopamina en el cerebro. Este neurotransmisor está involucrado en el centro de recompensa y es uno de los principales neurotransmisores relacionados con el abuso y la dependencia de sustancias. En un estudio sobre consumidores de cocaína, se informó que la progesterona reducía el ansia y la sensación de ser estimulado por la cocaína. Por lo tanto, se sugirió que la progesterona era un agente que disminuye el ansia de cocaína al reducir las propiedades dopaminérgicas de la droga. [91]
Societal
En un estudio de 120 mujeres realizado en 2012 en la Universidad de Ámsterdam, la fase lútea de las mujeres (niveles más altos de progesterona y niveles crecientes de estrógeno) se correlacionó con un nivel más bajo de comportamiento competitivo en escenarios de juegos de azar y concursos de matemáticas, mientras que su fase premenstrual (niveles de progesterona en marcada disminución y niveles decrecientes de estrógeno) se correlacionó con un nivel más alto de comportamiento competitivo. [92]
Otros efectos
La progesterona también tiene un papel en la elasticidad de la piel y la fuerza de los huesos, en la respiración , en el tejido nervioso y en la sexualidad femenina , y la presencia de receptores de progesterona en ciertos tejidos musculares y grasos puede indicar un papel en las proporciones sexualmente dimórficas de aquellos. [93]
Se dice que durante el embarazo, la progesterona disminuye la irritabilidad uterina. [94]
Durante el embarazo, la progesterona ayuda a suprimir las respuestas inmunes de la madre a los antígenos fetales, lo que evita el rechazo del feto. [94]
La progesterona normaliza la coagulación sanguínea y el tono vascular, los niveles de zinc y cobre , los niveles de oxígeno celular y el uso de las reservas de grasa para obtener energía.
La progesterona puede afectar la salud de las encías, aumentando el riesgo de gingivitis (inflamación de las encías). [99]
La progesterona parece prevenir el cáncer de endometrio (que afecta el revestimiento del útero) al regular los efectos del estrógeno.
La progesterona desempeña un papel importante en la señalización de la liberación de insulina y la función pancreática, y puede afectar la susceptibilidad a la diabetes o la diabetes gestacional. [100] [101]
Se encontró que los niveles de progesterona en la sangre eran más bajos en aquellas que tenían mayor peso y un IMC más alto entre aquellas que quedaron embarazadas mediante fertilización in vitro. [102]
Los datos actuales muestran que la progesterona micronizada, que es químicamente idéntica a la progesterona producida en el cuerpo humano, en combinación con estrógenos en la terapia hormonal para la menopausia no parece tener efectos significativos sobre la tromboembolia venosa (coágulos de sangre en las venas) y el accidente cerebrovascular isquémico (falta de flujo sanguíneo al cerebro debido al bloqueo de un vaso sanguíneo que lo irriga). Sin embargo, es necesario realizar más estudios para ver si la progesterona micronizada sola o en combinación con la terapia hormonal para la menopausia modifica el riesgo de infartos de miocardio (ataques cardíacos). [103]
Aún no se han realizado estudios sobre los efectos de la progesterona micronizada en la caída del cabello debido a la menopausia. [104]
A pesar de las sugerencias de utilizar terapia hormonal para prevenir la pérdida de masa muscular en personas posmenopáusicas (de 50 años o más), no se ha demostrado que la terapia hormonal menopáusica que involucra estrógeno solo o estrógeno y progesterona preserve la masa muscular. [105] La terapia hormonal menopáusica tampoco produce una reducción del peso corporal, una reducción del IMC o un cambio en el metabolismo de la glucosa. [106]
Bioquímica
Biosíntesis
Esteroidogénesis , que muestra la progesterona entre los progestágenos en el área amarilla. [107]
El colesterol sufre una doble oxidación para producir 22 R -hidroxicolesterol y luego 20α,22 R -dihidroxicolesterol . Este diol vecinal se oxida aún más con pérdida de la cadena lateral que comienza en la posición C22 para producir pregnenolona. Esta reacción es catalizada por el citocromo P450scc .
La pregnenolona y la progesterona también pueden ser sintetizadas por la levadura . [109]
Los ovarios secretan aproximadamente 25 mg de progesterona por día, mientras que las glándulas suprarrenales producen alrededor de 2 mg de progesterona por día. [110]
El metabolismo de la progesterona es rápido y extenso y ocurre principalmente en el hígado , [112] [113] [114] aunque las enzimas que metabolizan la progesterona también se expresan ampliamente en el cerebro , la piel y varios otros tejidos extrahepáticos . [77] [115] La progesterona tiene una vida media de eliminación de solo aproximadamente 5 minutos en circulación . [112] El metabolismo de la progesterona es complejo y puede formar hasta 35 metabolitos no conjugados diferentes cuando se ingiere por vía oral. [114] [116] La progesterona es altamente susceptible a la reducción enzimática a través de reductasas e hidroxiesteroide deshidrogenasas debido a su doble enlace (entre las posiciones C4 y C5) y sus dos cetonas (en las posiciones C3 y C20). [114]
Porciones relativamente pequeñas de progesterona se hidroxilan a través de la 17α-hidroxilasa (CYP17A1) y la 21-hidroxilasa (CYP21A2) en 17α-hidroxiprogesterona y 11-desoxicorticosterona (21-hidroxiprogesterona), respectivamente, [116] y los pregnanetrioles se forman secundariamente a la 17α-hidroxilación. [123] [124] Cantidades incluso más pequeñas de progesterona también pueden hidroxilarse a través de la 11β-hidroxilasa (CYP11B1) y en menor medida a través de la aldosterona sintasa (CYP11B2) en 11β-hidroxiprogesterona . [125] [126] [44] Además, la progesterona puede hidroxilarse en el hígado por otras enzimas del citocromo P450 que no son específicas de los esteroides. [127] La 6β-hidroxilación, que es catalizada principalmente por CYP3A4 , es la principal transformación y es responsable de aproximadamente el 70% del metabolismo de la progesterona mediado por el citocromo P450. [127] Otras vías incluyen la 6α-, 16α- y 16β-hidroxilación. [114] Sin embargo, el tratamiento de mujeres con ketoconazol , un potente inhibidor del CYP3A4, tuvo efectos mínimos en los niveles de progesterona, produciendo solo un aumento leve y no significativo, y esto sugiere que las enzimas del citocromo P450 juegan solo un papel pequeño en el metabolismo de la progesterona. [128]
Niveles
Niveles de progesterona a lo largo del ciclo menstrual en mujeres con ciclos normales y ovulatorias. [130] Las líneas horizontales son los niveles integrados medios para cada curva. La línea vertical es la mitad del ciclo.
Los niveles de progesterona son relativamente bajos durante la fase preovulatoria del ciclo menstrual , aumentan después de la ovulación y se elevan durante la fase lútea , como se muestra en el diagrama anterior. Los niveles de progesterona tienden a ser inferiores a 2 ng/mL antes de la ovulación y superiores a 5 ng/mL después de la ovulación. Si se produce un embarazo , se libera gonadotropina coriónica humana , lo que mantiene el cuerpo lúteo y le permite mantener los niveles de progesterona. Entre las semanas 7 y 9, la placenta comienza a producir progesterona en lugar del cuerpo lúteo en un proceso llamado desplazamiento lúteo-placentario. [131]
Después del cambio de fase lútea a placentaria, los niveles de progesterona comienzan a aumentar aún más y pueden alcanzar entre 100 y 200 ng/mL al término del embarazo. Se ha discutido si una disminución de los niveles de progesterona es crítica para el inicio del parto y puede ser específica de cada especie. Después de la expulsión de la placenta y durante la lactancia, los niveles de progesterona son muy bajos.
Los niveles de progesterona son bajos en niños y personas posmenopáusicas. [132] Los hombres adultos tienen niveles similares a los de las mujeres durante la fase folicular del ciclo menstrual.
Rangos
Los resultados de los análisis de sangre siempre deben interpretarse utilizando los rangos de referencia proporcionados por el laboratorio que realizó los resultados. A continuación se enumeran algunos ejemplos de rangos de referencia.
Rangos de referencia para el contenido de progesterona en sangre durante el ciclo menstrual
Niveles de progesterona durante el ciclo menstrual . [143] • Los rangos denotados Por etapa biológica pueden usarse en ciclos menstruales monitoreados de cerca con respecto a otros marcadores de su progresión biológica, con la escala de tiempo comprimida o estirada a cuánto más rápido o más lento, respectivamente, progresa el ciclo en comparación con un ciclo promedio. • Los rangos denotados Variabilidad interciclo son más apropiados para usar en ciclos no monitoreados con solo el comienzo de la menstruación conocido, pero donde la mujer conoce con precisión las duraciones promedio de su ciclo y el momento de la ovulación, y que son algo regulares en promedio, con la escala de tiempo comprimida o estirada a cuánto es más corta o más larga la duración promedio del ciclo de una mujer, respectivamente, que el promedio de la población. • Los rangos denotados Variabilidad intermujer son más apropiados para usar cuando se desconocen las duraciones promedio del ciclo y el momento de la ovulación, pero solo se da el comienzo de la menstruación.
Durante el embarazo humano, los ovarios y la placenta producen progesterona en cantidades cada vez mayores . Al principio, la fuente es el cuerpo lúteo, que ha sido "rescatado" por la presencia de gonadotropina coriónica humana (hCG) del feto. Sin embargo, después de la octava semana, la producción de progesterona se desplaza a la placenta. La placenta utiliza el colesterol materno como sustrato inicial y la mayor parte de la progesterona producida ingresa en la circulación materna, pero una parte es captada por la circulación fetal y utilizada como sustrato para los corticosteroides fetales. A término, la placenta produce alrededor de 250 mg de progesterona por día.
Otra fuente animal de progesterona son los productos lácteos. Después del consumo de productos lácteos, el nivel de progesterona biodisponible aumenta. [144]
Plantas
En al menos una planta, Juglans regia , se ha detectado progesterona. [145] Además, se encuentran esteroides similares a la progesterona en Dioscorea mexicana . Dioscorea mexicana es una planta que forma parte de la familia del ñame originaria de México . [146] Contiene un esteroide llamado diosgenina que se toma de la planta y se convierte en progesterona. [147] La diosgenina y la progesterona también se encuentran en otras especies de Dioscorea , así como en otras plantas que no están estrechamente relacionadas, como el fenogreco .
Otra planta que contiene sustancias fácilmente convertibles en progesterona es la Dioscorea pseudojaponica , originaria de Taiwán . Las investigaciones han demostrado que el ñame taiwanés contiene saponinas , esteroides que pueden convertirse en diosgenina y, de ahí, en progesterona. [148]
La progesterona se utiliza como medicamento . Se utiliza en combinación con estrógenos principalmente en la terapia hormonal para los síntomas de la menopausia y los niveles bajos de hormonas sexuales . [116] [152] También se puede utilizar sola para tratar los síntomas de la menopausia. Los estudios han demostrado que la progesterona transdérmica (parche cutáneo) y la progesterona micronizada oral son tratamientos efectivos para ciertos síntomas de la menopausia, como los sofocos y los sudores nocturnos, que también se conocen como síntomas vasomotores o VMS. [153]
También se utiliza para apoyar el embarazo y la fertilidad y para tratar trastornos ginecológicos . [154] [155] [156] [157] Se ha demostrado que la progesterona previene el aborto espontáneo en aquellas con 1) sangrado vaginal temprano en su embarazo actual y 2) antecedentes de aborto espontáneo. [158] La progesterona se puede tomar por vía oral , a través de la vagina y mediante inyección en el músculo o la grasa , entre otras vías . [116]
Química
Una muestra de progesterona
La progesterona es un esteroide pregnano natural y también se conoce como pregn-4-eno-3,20-diona. [159] [160] Tiene un doble enlace ( 4-eno ) entre las posiciones C4 y C5 y dos grupos cetona (3,20- diona ), uno en la posición C3 y el otro en la posición C20. [159] [160]
Síntesis
La progesterona se produce comercialmente por semisíntesis. Se utilizan dos rutas principales: una a partir de la diosgenina del ñame, desarrollada por primera vez por Marker en 1940, y otra basada en fitoesteroles de soja , que se amplió en la década de 1970. También se han descrito otras semisíntesis de progesterona (no necesariamente económicas) a partir de una variedad de esteroides. Por ejemplo, la cortisona se puede desoxigenar simultáneamente en la posición C-17 y C-21 mediante el tratamiento con yodotrimetilsilano en cloroformo para producir 11-ceto-progesterona (ketogestina), que a su vez se puede reducir en la posición 11 para producir progesterona. [161]
El intermediario 16-DPA es importante para la síntesis de muchos otros esteroides de importancia médica. Un enfoque muy similar puede producir 16-DPA a partir de solanina . [163]
Estigmasterol a la síntesis de progesterona. [164] [165] [166] [167] [168]
Síntesis total
Síntesis total de progesterona de Johnson. [169]
En 1971, WS Johnson informó de una síntesis total de progesterona . [169] La síntesis comienza con la reacción de la sal de fosfonio 7 con fenil litio para producir el iluro de fosfonio 8. El iluro 8 se hace reaccionar con un aldehído para producir el alqueno 9. Los grupos protectores de cetal de 9 se hidrolizan para producir la dicetona 10 , que a su vez se cicla para formar la ciclopentenona 11. La cetona de 11 se hace reaccionar con metil litio para producir el alcohol terciario 12 , que a su vez se trata con ácido para producir el catión terciario 13. El paso clave de la síntesis es la ciclización del catión π de 13 en el que los anillos B, C y D del esteroide se forman simultáneamente para producir 14 . Este paso se asemeja a la reacción de ciclización catiónica utilizada en la biosíntesis de esteroides y, por lo tanto, se denomina biomimético . En el siguiente paso, el ortoéster de enol se hidroliza para producir la cetona 15. Luego, el anillo A del ciclopenteno se abre mediante oxidación con ozono para producir 16. Finalmente, la dicetona 17 sufre una condensación aldólica intramolecular mediante tratamiento con hidróxido de potasio acuoso para producir progesterona. [169]
Historia
George W. Corner y Willard M. Allen descubrieron la acción hormonal de la progesterona en 1929. [17] [170] [171] [172] Entre 1931 y 1932, se había aislado material cristalino casi puro de alta actividad progestacional del cuerpo lúteo de animales, y en 1934, se había refinado y obtenido progesterona cristalina pura y se había determinado la estructura química de la progesterona. [17] [171] Esto lo logró Adolf Butenandt en el Instituto Químico de la Universidad Técnica de Danzig , quien extrajo este nuevo compuesto de varios miles de litros de orina . [173]
La síntesis química de progesterona a partir de estigmasterol y pregnanediol se logró más tarde ese año. [171] [174] Hasta este punto, la progesterona, conocida genéricamente como hormona del cuerpo lúteo, había sido referida por varios grupos con diferentes nombres, incluyendo corporina, luteína, luteosterona y progestina. [17] [175] En 1935, en el momento de la Segunda Conferencia Internacional sobre la Estandarización de las Hormonas Sexuales en Londres, Inglaterra , se llegó a un compromiso entre los grupos y se creó el nombre progesterona (cetona esteroidea progestacional). [17] [176]
Uso veterinario
El uso de pruebas de progesterona en la cría de perros para determinar la ovulación se está haciendo cada vez más común. Hay varias pruebas disponibles, pero la prueba más confiable es un análisis de sangre en el que un veterinario extrae la sangre y la envía a un laboratorio para su procesamiento. Los resultados generalmente se pueden obtener en 24 a 72 horas. La razón para usar pruebas de progesterona es que el aumento de los números comienza cerca del pico preovulatorio de gonadotropinas y continúa durante la ovulación y el estro. Cuando los niveles de progesterona alcanzan ciertos niveles, pueden indicar la etapa del estro en la que se encuentra la hembra. La predicción de la fecha de nacimiento de la camada pendiente puede ser muy precisa si se conoce la fecha de ovulación. Los cachorros nacen con uno o dos días de gestación de 9 semanas en la mayoría de los casos. Sin embargo, no es posible determinar el embarazo utilizando pruebas de progesterona una vez que se ha producido un apareamiento. Esto se debe al hecho de que, en los perros, los niveles de progesterona permanecen elevados durante todo el período de estro. [177]
Precios
El precio de la progesterona puede variar según la ubicación, la cobertura del seguro, los cupones de descuento, la cantidad, la escasez, los fabricantes, las versiones de marca o genéricas, las diferentes farmacias, etc. Actualmente, 30 cápsulas de 100 mg de la versión genérica, Prometrium, de CVS Pharmacy cuestan alrededor de $40 sin ningún descuento ni seguro aplicado. La versión de marca, Progesterona, cuesta alrededor de $450 por 30 cápsulas sin ningún descuento ni seguro aplicado. [178] En comparación, Walgreens ofrece 30 cápsulas de 100 mg en la versión genérica por $51 sin seguro ni cupones aplicados. La versión de marca cuesta alrededor de $431 por 30 cápsulas de 100 mg. [179]
Referencias
Este artículo incorpora texto disponible bajo la licencia CC BY-SA 3.0.
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