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Neuroesteroide

Zuranolona , ​​un ejemplo de neuroesteroide, utilizado para el tratamiento de la depresión posparto.

Los neuroesteroides , también conocidos como esteroides neuroactivos , son esteroides endógenos o exógenos que alteran rápidamente la excitabilidad neuronal a través de la interacción con canales iónicos controlados por ligando y otros receptores de la superficie celular . [1] [2] El término neuroesteroide fue acuñado por el fisiólogo francés Étienne-Émile Baulieu y se refiere a los esteroides sintetizados en el cerebro. [3] [4] El término esteroide neuroactivo se refiere a los esteroides que pueden sintetizarse en el cerebro, o son sintetizados por una glándula endocrina , que luego llegan al cerebro a través del torrente sanguíneo y tienen efectos sobre la función cerebral. [5] El término esteroides neuroactivos fue acuñado por primera vez en 1992 por Steven Paul y Robert Purdy. Además de sus acciones sobre los receptores de membrana neuronal, algunos de estos esteroides también pueden ejercer efectos sobre la expresión genética a través de los receptores nucleares de hormonas esteroides . Los neuroesteroides tienen una amplia gama de aplicaciones clínicas potenciales, desde la sedación hasta el tratamiento de la epilepsia [6] y la lesión cerebral traumática . [7] [8] La ganaxolona , ​​un análogo sintético del neurosteroide endógeno alopregnanolona , ​​está bajo investigación para el tratamiento de la epilepsia. [9]

Clasificación

Según las diferencias en actividad y estructura , los neuroesteroides pueden clasificarse en varios grupos principales diferentes. [3]

Neuroesteroides inhibidores

Estos neuroesteroides ejercen acciones inhibidoras sobre la neurotransmisión . Actúan como moduladores alostéricos positivos del receptor GABA A (especialmente las isoformas que contienen la subunidad δ ) y poseen, sin ningún orden en particular, efectos antidepresivos , ansiolíticos , reductores del estrés , gratificantes , [10] prosociales , [11] antiagresivos , [12] prosexuales , [11] sedantes , pro-sueño , [13] que deterioran la memoria y la cognición , [ cita requerida ] analgésicos , [14] anestésicos , anticonvulsivos , neuroprotectores y neurogénicos . [3]

Los principales ejemplos incluyen la tetrahidrodesoxicorticosterona (THDOC), el androstano 3α-androstanediol , el colestano colesterol y los pregnanos pregnanolona (eltanolona), alopregnanolona (3α,5α-THP). [15] [16]

Neuroesteroides excitatorios

Estos neuroesteroides tienen efectos excitatorios sobre la neurotransmisión. Actúan como potentes moduladores alostéricos negativos del receptor GABA A , moduladores alostéricos positivos débiles del receptor NMDA y/o agonistas del receptor σ 1 y, en su mayoría, tienen efectos antidepresivos , ansiogénicos , potenciadores cognitivos y de la memoria , convulsivos , neuroprotectores y neurogénicos . [3]

Los principales ejemplos incluyen los pregnanos sulfato de pregnenolona (PS), epipregnanolona e isopregnanolona (sepranolona), los androstanos dehidroepiandrosterona (DHEA; prasterona ) y sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S; sulfato de prasterona ), y el colestano 24( S )-hidroxicolesterol (selectivo del receptor NMDA; muy potente). [17]

Feromonas

Las feromonas son neuroesteroides que influyen en la actividad cerebral, especialmente en la función hipotalámica , a través de la activación de las células receptoras vomeronasales . [18] [19] [20]

Las posibles feromonas humanas incluyen los androstanos androstadienol , androstadienona , androstenol y androstenona y el estrano estratetraenol .

Otros neuroesteroides

Ciertos otros esteroides endógenos, como la pregnenolona , ​​[21] la progesterona , [22] [23] el estradiol , [5] y la corticosterona también son neuroesteroides. Sin embargo, a diferencia de los enumerados anteriormente, estos neuroesteroides no modulan los receptores GABA A o NMDA, y en su lugar afectan a varios otros receptores de la superficie celular y objetivos no genómicos. Además, muchos esteroides endógenos, incluidos la pregnenolona, ​​la progesterona, la corticosterona, la desoxicorticosterona , la DHEA y la testosterona , se metabolizan en (otros) neuroesteroides, que funcionan efectivamente como los llamados proneuroesteroides .

Biosíntesis

Los neuroesteroides se sintetizan a partir del colesterol , que se convierte en pregnenolona y luego en todos los demás esteroides endógenos. Los neuroesteroides se producen en el cerebro después de la síntesis local o por conversión de esteroides suprarrenales derivados periféricamente o esteroides gonadales. Se acumulan especialmente en las células gliales mielinizantes, a partir del colesterol o precursores esteroides importados de fuentes periféricas. [24] [25] La 5α-reductasa tipo I y la 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa están involucradas en la biosíntesis de neuroesteroides inhibidores, mientras que la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa y las hidroxiesteroide sulfotransferasas están involucradas en la producción de neuroesteroides excitadores. [3]

Función

Algunas de las principales funciones biológicas conocidas de los neuroesteroides incluyen la modulación de la plasticidad neuronal , [26] los procesos de aprendizaje y memoria , [27] el comportamiento , [28] [29] y la susceptibilidad a las convulsiones , [30] así como las respuestas al estrés , la ansiedad y la depresión . [11] [31] Los neuroesteroides también parecen desempeñar un papel importante en varios comportamientos sexualmente dimórficos y respuestas emocionales. [29]

El estrés agudo eleva los niveles de neuroesteroides inhibidores como la alopregnanolona, ​​y se sabe que estos neuroesteroides contrarrestan muchos de los efectos del estrés. [32] Esto es similar al caso de las endorfinas , que se liberan en respuesta al estrés y al dolor físico y contrarrestan los efectos subjetivos negativos de tales estados. Como tal, se ha sugerido que una de las funciones biológicas de estos neuromoduladores puede ser ayudar a mantener la homeostasis emocional . [28] [33] El estrés crónico se ha asociado con niveles disminuidos de alopregnanolona y respuesta alterada al estrés, trastornos psiquiátricos y desregulación del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal . [31] [32]

Se cree que las fluctuaciones en los niveles de neuroesteroides inhibidores durante el ciclo menstrual y el embarazo juegan un papel importante en una variedad de condiciones de las mujeres , incluyendo el síndrome premenstrual (SPM), el trastorno disfórico premenstrual (TDPM), la depresión posparto (DPP), la psicosis posparto y la epilepsia catamenial . [34] [35] [36] Además, se cree que los cambios en los niveles de neuroesteroides pueden estar involucrados en los cambios en el estado de ánimo, la ansiedad y el deseo sexual que ocurren durante la pubertad en ambos sexos y durante la menopausia en las mujeres. [3] [37] [38]

Los niveles elevados de neuroesteroides inhibidores, concretamente la alopregnanolona, ​​pueden producir efectos paradójicos, como estado de ánimo negativo , ansiedad , irritabilidad y agresión . [39] [40] [41] [42] Esto parece deberse a que estos neuroesteroides, al igual que otros moduladores alostéricos positivos del receptor GABA A como las benzodiazepinas , los barbitúricos y el etanol , [34] [42] poseen acciones bifásicas en forma de U: niveles moderados (en el rango de 1,5 a 2 nM/L de aloprogesterona total, que son aproximadamente equivalentes a los niveles de la fase lútea ) inhiben la actividad del receptor GABA A , mientras que concentraciones más bajas y más altas facilitan la actividad del receptor. [40] [41]

Actividad biológica

Receptor sigma-1

Aplicaciones terapéuticas

Esteroides neuroactivos sintéticos utilizados clínicamente más antiguos.

Anestesia

Varios neuroesteroides sintéticos se han utilizado como sedantes con el fin de proporcionar anestesia general para llevar a cabo procedimientos quirúrgicos. Los más conocidos son la alfaxolona , ​​la alfadolona , ​​la hidroxidiona y la minaxolona . El primero de ellos en introducirse fue la hidroxidiona, que es el derivado esterificado 21-hidroxi de la 5β-pregnanediona. La hidroxidiona demostró ser un fármaco anestésico útil con un buen perfil de seguridad, pero era doloroso e irritante cuando se inyectaba, probablemente debido a su escasa solubilidad en agua. Esto condujo al desarrollo de nuevos esteroides neuroactivos. El siguiente fármaco de esta familia que se comercializó fue una mezcla de alfaxolona y alfadolona, ​​conocida como Althesin . Se retiró del uso humano debido a reacciones tóxicas raras pero graves, pero todavía se utiliza en medicina veterinaria . El siguiente anestésico neuroesteroide introducido en la medicina humana fue el nuevo fármaco minaxolona, ​​que es aproximadamente tres veces más potente que la althesina y mantiene el perfil de seguridad favorable, sin los problemas de toxicidad observados con la althesina. Sin embargo, este fármaco también fue retirado del mercado, no por problemas en el uso clínico, sino porque los estudios en animales sugirieron una posible carcinogenicidad y, dado que había agentes alternativos disponibles, se consideró que el posible riesgo superaba el beneficio de mantener el fármaco en el mercado.

Ganaxolona

Ganaxolona, ​​​​un esteroide neuroactivo actualmente en desarrollo clínico.

El neuroesteroide ganaxolona , ​​un análogo del metabolito de la progesterona alopregnanolona, ​​se ha investigado ampliamente en modelos animales y actualmente se encuentra en ensayos clínicos para el tratamiento de la epilepsia . Los neuroesteroides, incluida la ganaxolona, ​​tienen un amplio espectro de actividad en modelos animales. [46] Pueden tener ventajas sobre otros moduladores del receptor GABA A , en particular las benzodiazepinas, en el sentido de que no parece producirse tolerancia con el uso prolongado. [47] [48]

Un ensayo clínico de fase 2, aleatorizado y controlado con placebo, de 10 semanas de duración, sobre ganaxolona administrada por vía oral en adultos con crisis de inicio parcial demostró que el tratamiento es seguro, bien tolerado y eficaz. [9] El fármaco siguió demostrando eficacia en una extensión abierta de 104 semanas. Los datos de estudios no clínicos sugieren que la ganaxolona puede tener un riesgo bajo para su uso durante el embarazo. Además de su uso en el tratamiento de la epilepsia, el fármaco tiene potencial en el tratamiento de una amplia gama de afecciones neurológicas y psiquiátricas. Actualmente se están realizando estudios de prueba de concepto en el trastorno de estrés postraumático y el síndrome del cromosoma X frágil. La ganaxolona fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en marzo de 2022.

Epilepsia catamenial

Los investigadores han sugerido el uso de la llamada "terapia de reemplazo de neuroesteroides" como una forma de tratar la epilepsia catamenial con esteroides neuroactivos como la ganaxolona durante el período del ciclo menstrual cuando aumenta la frecuencia de las convulsiones . [6] La progesterona micronizada , que se comporta de manera confiable como un profármaco de la alopregnanolona, ​​​​se ha sugerido como un tratamiento para la epilepsia catamenial de la misma manera. [49]

Alopregnanolona

La alopregnanolona (SAGE-547) se encuentra en desarrollo como terapia intravenosa para el tratamiento del estado epiléptico superrefractario , la depresión posparto y el temblor esencial . [50]

Otras aplicaciones

El 4,16-Androstadien-3β-ol (PH94B, Aloradine) es una feromona sintética, o ferina , neuroesteroide que se encuentra bajo investigación para el tratamiento de trastornos de ansiedad en mujeres. [19] [20] [51]

La 3β-metoxipregnenolona (MAP-4343), o 3β-metil éter de pregnenolona, ​​es un esteroide neuroactivo sintético y un derivado de pregnenolona que interactúa con la proteína 2 asociada a los microtúbulos (MAP2) de manera similar a la pregnenolona y se encuentra en desarrollo para su posible uso clínico en indicaciones como el tratamiento de lesiones cerebrales y de la médula espinal y trastornos depresivos . [52] [53] [54] [55]

Papel en la acción antidepresiva

También se ha descubierto que ciertos fármacos antidepresivos , como la fluoxetina y la fluvoxamina , que generalmente se cree que afectan la depresión al actuar como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), normalizan los niveles de ciertos neuroesteroides (que con frecuencia son deficientes en pacientes deprimidos) en dosis que son inactivas en cuanto a afectar la recaptación de serotonina . Esto sugiere que otras acciones que involucran a los neuroesteroides también pueden estar en juego en la efectividad de estos fármacos contra la depresión. [56] [57]

La enzima 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3α-HSD) es inducida por ciertos (ISRS), incluidos fluoxetina , fluvoxamina , sertralina y paroxetina , así como por otros antidepresivos como venlafaxina y mirtazapina , y se ha descubierto que estos antidepresivos aumentan los niveles de neuroesteroides inhibidores. [58] [59] [60] [61] La mejora de la biosíntesis de neuroesteroides inhibidores se ha implicado en los efectos antidepresivos y ansiolíticos de algunos de los ISRS. [58]

Efectos de las benzodiazepinas sobre los neuroesteroides

Las benzodiazepinas pueden influir en el metabolismo de los neuroesteroides en virtud de sus acciones sobre la proteína translocadora (TSPO; "receptor periférico de benzodiazepinas"). [62] Las acciones farmacológicas de las benzodiazepinas en el receptor GABA A son similares a las de los neuroesteroides . Los factores que afectan la capacidad de las benzodiazepinas individuales para alterar los niveles de neuroesteroides pueden depender de si el fármaco benzodiazepínico individual interactúa con TSPO. Algunas benzodiazepinas también pueden inhibir las enzimas neurosteroidogénicas, lo que reduce la síntesis de neuroesteroides. [63]

Véase también

Referencias

  1. ^ Paul SM, Purdy RH (marzo de 1992). "Esteroides neuroactivos". FASEB Journal . 6 (6): 2311–22. doi : 10.1096/fasebj.6.6.1347506 . PMID  1347506. S2CID  221753076.
  2. ^ Lan NC, Gee KW (diciembre de 1994). "Acciones de los esteroides neuroactivos en el receptor GABAA". Hormonas y comportamiento . 28 (4): 537–44. doi :10.1006/hbeh.1994.1052. PMID  7729823. S2CID  40697424.
  3. ^ abcdef Reddy DS (2010). "Neurosteroides". Diferencias sexuales en el cerebro humano, sus fundamentos e implicaciones . Progreso en la investigación del cerebro. Vol. 186. págs. 113–37. doi :10.1016/B978-0-444-53630-3.00008-7. ISBN 9780444536303. PMC  3139029 . PMID  21094889.
  4. ^ Reddy DS, Rogawski MA (2012). "Neurosteroides: reguladores endógenos de la susceptibilidad a las convulsiones y su papel en el tratamiento de la epilepsia". En Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, et al. (eds.). Jasper's Basic Mechanisms of the Epilepsies [Internet]. 4.ª edición. Bethesda (MD): Centro Nacional de Información Biotecnológica (EE. UU.) . Centro Nacional de Información Biotecnológica (EE. UU.). PMID  22787590.
  5. ^ ab Srivastava DP, Waters EM, Mermelstein PG, Kramár EA, Shors TJ, Liu F (noviembre de 2011). "Señalización rápida de estrógenos en el cerebro: implicaciones para el ajuste fino de los circuitos neuronales". The Journal of Neuroscience . 31 (45): 16056–63. doi :10.1523/JNEUROSCI.4097-11.2011. PMC 3245715 . PMID  22072656. 
  6. ^ ab Reddy DS, Rogawski MA (abril de 2009). "Terapia de reemplazo de neuroesteroides para la epilepsia catamenial". Neurotherapeutics . 6 (2): 392–401. doi :10.1016/j.nurt.2009.01.006. PMC 2682439 . PMID  19332335. 
  7. ^ Morrow AL (octubre de 2007). "Desarrollos recientes en la importancia y relevancia terapéutica de los esteroides neuroactivos: Introducción al número especial". Farmacología y terapéutica . 116 (1): 1–6. doi :10.1016/j.pharmthera.2007.04.003. PMC 2047816 . PMID  17531324. 
  8. ^ Dubrovsky BO (febrero de 2005). "Esteroides, esteroides neuroactivos y neuroesteroides en psicopatología". Progreso en neuropsicofarmacología y psiquiatría biológica . 29 (2): 169–92. doi :10.1016/j.pnpbp.2004.11.001. PMID  15694225. S2CID  36197603.
  9. ^ ab Bialer M, Johannessen SI, Levy RH, Perucca E, Tomson T, White HS (enero de 2013). "Informe de progreso sobre nuevos fármacos antiepilépticos: un resumen de la Undécima Conferencia de Eilat (EILAT XI)". Investigación sobre la epilepsia . 103 (1): 2–30. doi : 10.1016/j.eplepsyres.2012.10.001 . PMID  23219031.
  10. ^ Rougé-Pont F, Mayo W, Marinelli M, Gingras M, Le Moal M, Piazza PV (julio de 2002). "El neuroesteroide alopregnanolona aumenta la liberación de dopamina y la respuesta dopaminérgica a la morfina en el núcleo accumbens de la rata". Revista Europea de Neurociencia . 16 (1): 169–73. doi :10.1046/j.1460-9568.2002.02084.x. PMID  12153544. S2CID  9953445.
  11. ^ abc Frye CA (diciembre de 2009). "Efectos y mecanismos de los neuroesteroides en las funciones sociales, cognitivas, emocionales y físicas". Psychoneuroendocrinology . 34 (Suppl 1): S143-61. doi :10.1016/j.psyneuen.2009.07.005. PMC 2898141 . PMID  19656632. 
  12. ^ Pinna G, Costa E, Guidotti A (febrero de 2005). "Los cambios en la biosíntesis de testosterona y alopregnanolona en el cerebro provocan un comportamiento agresivo". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 102 (6): 2135–40. Bibcode :2005PNAS..102.2135P. doi : 10.1073/pnas.0409643102 . PMC 548579 . PMID  15677716. 
  13. ^ Terán-Pérez G, Arana-Lechuga Y, Esqueda-León E, Santana-Miranda R, Rojas-Zamorano JÁ, Velázquez Moctezuma J (octubre de 2012). "Hormonas esteroides y regulación del sueño". Mini Reseñas en Química Medicinal . 12 (11): 1040–8. doi :10.2174/138955712802762167. PMID  23092405.
  14. ^ Patte-Mensah C, Meyer L, Taleb O, Mensah-Nyagan AG (febrero de 2014). "Potencial papel de la alopregnanolona para una terapia segura y eficaz del dolor neuropático". Progress in Neurobiology . 113 : 70–8. doi :10.1016/j.pneurobio.2013.07.004. PMID  23948490. S2CID  207407077.
  15. ^ Hénin J, Salari R, Murlidaran S, Brannigan G (mayo de 2014). "Un sitio de unión previsto para el colesterol en el receptor GABAA". Revista Biofísica . 106 (9): 1938-1949. Código Bib : 2014BpJ...106.1938H. doi :10.1016/j.bpj.2014.03.024. PMC 4017285 . PMID  24806926. 
  16. ^ Levitan I, Singh DK, Rosenhouse-Dantsker A (2014). "Unión del colesterol a los canales iónicos". Frontiers in Physiology . 5 : 65. doi : 10.3389/fphys.2014.00065 . PMC 3935357 . PMID  24616704. 
  17. ^ Paul SM, Doherty JJ, Robichaud AJ, Belfort GM, Chow BY, Hammond RS, et al. (octubre de 2013). "El principal metabolito del colesterol cerebral, el 24(S)-hidroxicolesterol, es un potente modulador alostérico de los receptores N-metil-D-aspartato". The Journal of Neuroscience . 33 (44): 17290–17300. doi :10.1523/JNEUROSCI.2619-13.2013. PMC 3812502 . PMID  24174662. 
  18. ^ Hawkes CH, Doty RL (12 de febrero de 2009). La neurología del olfato. Cambridge University Press. pp. 37–. ISBN 978-0-521-68216-9.
  19. ^ ab Monti-Bloch L, Jennings-White C, Dolberg DS, Berliner DL (1994). "El sistema vomeronasal humano". Psiconeuroendocrinología . 19 (5–7): 673–86. doi :10.1016/0306-4530(94)90049-3. PMID  7938363. S2CID  36129626.
  20. ^ ab Liebowitz MR, Salman E, Nicolini H, Rosenthal N, Hanover R, Monti L (junio de 2014). "Efecto de una dosis aguda intranasal de aerosol de PH94B sobre la ansiedad social y de desempeño en mujeres con trastorno de ansiedad social". The American Journal of Psychiatry . 171 (6): 675–82. doi :10.1176/appi.ajp.2014.12101342. PMID  24700254. S2CID  38510058.
  21. ^ Marx CE, Bradford DW, Hamer RM, Naylor JC, Allen TB, Lieberman JA, Strauss JL, Kilts JD (septiembre de 2011). "Pregnenolona como un nuevo candidato terapéutico en la esquizofrenia: evidencia preclínica y clínica emergente". Neuroscience . 191 : 78–90. doi :10.1016/j.neuroscience.2011.06.076. PMID  21756978. S2CID  26396652.
  22. ^ Baulieu E, Schumacher M (2000). "La progesterona como neuroesteroide neuroactivo, con especial referencia al efecto de la progesterona sobre la mielinización". Esteroides . 65 (10–11): 605–12. doi :10.1016/s0039-128x(00)00173-2. PMID  11108866. S2CID  14952168.
  23. ^ Thomas P, Pang Y (2012). "Receptores de progesterona de membrana: evidencia de funciones neuroprotectoras, de señalización de neuroesteroides y neuroendocrinas en células neuronales". Neuroendocrinología . 96 (2): 162–71. doi :10.1159/000339822. PMC 3489003 . PMID  22687885. 
  24. ^ Agís-Balboa RC, Pinna G, Zhubi A, Maloku E, Veldic M, Costa E, Guidotti A (septiembre de 2006). "Caracterización de neuronas cerebrales que expresan enzimas que median la biosíntesis de neuroesteroides". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 103 (39): 14602–7. Bibcode :2006PNAS..10314602A. doi : 10.1073/pnas.0606544103 . PMC 1600006 . PMID  16984997. 
  25. ^ Mellon SH, Griffin LD (2002). "Neurosteroides: bioquímica y significado clínico". Tendencias en endocrinología y metabolismo . 13 (1): 35–43. doi :10.1016/S1043-2760(01)00503-3. PMID  11750861. S2CID  11605131.
  26. ^ Benarroch EE (marzo de 2007). "Neurosteroides: moduladores endógenos de la excitabilidad y plasticidad neuronal". Neurología . 68 (12): 945–7. doi :10.1212/01.wnl.0000257836.09570.e1. PMID  17372131. S2CID  219216099.
  27. ^ Vallée M, Mayo W, Koob GF, Le Moal M (2001). "Neuroesteroides en los procesos de aprendizaje y memoria". Revista Internacional de Neurobiología . 46 : 273–320. doi :10.1016/s0074-7742(01)46066-1. ISBN 9780123668462. Número de identificación personal  11599303.
  28. ^ ab Engel SR, Grant KA (2001). "Neurosteroides y comportamiento". Revista Internacional de Neurobiología . 46 : 321–48. doi :10.1016/S0074-7742(01)46067-3. ISBN 9780123668462. Número de identificación personal  11599304.
  29. ^ ab King SR (2008). "Funciones emergentes de los neuroesteroides en el comportamiento y la función sexual". Revista de Andrología . 29 (5): 524–33. doi : 10.2164/jandrol.108.005660 . PMID  18567641.
  30. ^ Joshi S, Rajasekaran K, Kapur J (junio de 2013). "Transmisión GABAérgica en la epilepsia del lóbulo temporal: el papel de los neuroesteroides". Neurología experimental . 244 : 36–42. doi :10.1016/j.expneurol.2011.10.028. PMC 3319002 . PMID  22101060. 
  31. ^ ab Girdler SS, Klatzkin R (octubre de 2007). "Neurosteroides en el contexto del estrés: implicaciones para los trastornos depresivos". Farmacología y terapéutica . 116 (1): 125–39. doi :10.1016/j.pharmthera.2007.05.006. PMC 2650267 . PMID  17597217. 
  32. ^ ab Bali A, Jaggi AS (enero de 2014). "Aspectos multifuncionales de la alopregnanolona en el estrés y trastornos relacionados". Progreso en neuropsicofarmacología y psiquiatría biológica . 48 : 64–78. doi :10.1016/j.pnpbp.2013.09.005. PMID  24044974. S2CID  21399549.
  33. ^ Gunn BG, Cunningham L, Mitchell SG, Swinny JD, Lambert JJ, Belelli D (enero de 2015). "Neuroesteroides que actúan sobre el receptor GABAA: un papel en el desarrollo y la regulación de la respuesta al estrés". Frontiers in Neuroendocrinology . 36 : 28–48. doi :10.1016/j.yfrne.2014.06.001. PMC 4349499 . PMID  24929099. 
  34. ^ ab Bäckström T, Andersson A, Andreé L, Birzniece V, Bixo M, Björn I, Haage D, Isaksson M, Johansson IM, Lindblad C, Lundgren P, Nyberg S, Odmark IS, Strömberg J, Sundström-Poromaa I, turcomano S, Wahlström G, Wang M, Wihlbäck AC, Zhu D, Zingmark E (diciembre de 2003). "Patogénesis en trastornos del SNC relacionados con el ciclo menstrual". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 1007 (1): 42–53. Código Bib : 2003NYASA1007...42B. doi : 10.1196/anales.1286.005 . Número de modelo: PMID  14993039. Número de modelo: S2CID  20995334.
  35. ^ Guille C, Spencer S, Cavus I, Epperson CN (julio de 2008). "El papel de los esteroides sexuales en la epilepsia catamenial y el trastorno disfórico premenstrual: implicaciones para el diagnóstico y el tratamiento". Epilepsia y comportamiento . 13 (1): 12–24. doi :10.1016/j.yebeh.2008.02.004. PMC 4112568 . PMID  18346939. 
  36. ^ Finocchi C, Ferrari M (mayo de 2011). "Esteroides reproductivos femeninos y excitabilidad neuronal". Neurological Sciences . 32 (Supl 1): S31-5. doi :10.1007/s10072-011-0532-5. PMID  21533709. S2CID  8885335.
  37. ^ Genazzani AR, Bernardi F, Monteleone P, Luisi S, Luisi M (2000). "Neuropéptidos, neurotransmisores, neuroesteroides y el inicio de la pubertad". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 900 (1): 1–9. Bibcode :2000NYASA.900....1G. doi :10.1111/j.1749-6632.2000.tb06210.x. PMID  10818386. S2CID  19302118.
  38. ^ Melcangi RC, Panzica G, Garcia-Segura LM (septiembre de 2011). "Esteroides neuroactivos: enfoque en el cerebro humano". Neurociencia . 191 : 1–5. doi :10.1016/j.neuroscience.2011.06.024. hdl : 10261/61590 . PMID  21704130. S2CID  55704799.
  39. ^ Andréen L, Sundström-Poromaa I, Bixo M, Nyberg S, Bäckström T (agosto de 2006). "Concentración de alopregnanolona y estado de ánimo: una asociación bimodal en mujeres posmenopáusicas tratadas con progesterona oral". Psicofarmacología . 187 (2): 209–21. doi :10.1007/s00213-006-0417-0. PMID  16724185. S2CID  1933116.
  40. ^ ab Bäckström T, Haage D, Löfgren M, Johansson IM, Strömberg J, Nyberg S, Andréen L, Ossewaarde L, van Wingen GA, Turkmen S, Bengtsson SK (septiembre de 2011). "Los efectos paradójicos de los moduladores GABA-A pueden explicar los síntomas del estado de ánimo negativo inducidos por los esteroides sexuales en algunas personas". Neurociencia . 191 : 46–54. doi : 10.1016/j.neuroscience.2011.03.061. PMID  21600269. S2CID  38928854.
  41. ^ ab Andréen L, Nyberg S, Turkmen S, van Wingen G, Fernández G, Bäckström T (septiembre de 2009). "El estado de ánimo negativo inducido por esteroides sexuales puede explicarse por el efecto paradójico mediado por moduladores de GABAA". Psiconeuroendocrinología . 34 (8): 1121–32. doi :10.1016/j.psyneuen.2009.02.003. PMID  19272715. S2CID  22259026.
  42. ^ ab Bäckström T, Bixo M, Johansson M, Nyberg S, Ossewaarde L, Ragagnin G, Savic I, Strömberg J, Timby E, van Broekhoven F, van Wingen G (febrero de 2014). "Alopregnanolona y trastornos del estado de ánimo". Avances en Neurobiología . 113 : 88–94. doi :10.1016/j.pneurobio.2013.07.005. PMID  23978486. S2CID  207407084.
  43. ^ Maurice T, Urani A, Phan VL, Romieu P (2001). "La interacción entre los esteroides neuroactivos y la función del receptor sigma1: consecuencias conductuales y oportunidades terapéuticas". Brain Res. Brain Res. Rev. 37 ( 1–3): 116–32. doi :10.1016/s0165-0173(01)00112-6. PMID  11744080. S2CID  44931783.
  44. ^ abcde Su TP, London ED, Jaffe JH (1988). "La unión de esteroides a los receptores sigma sugiere un vínculo entre los sistemas endocrino, nervioso e inmunológico". Science . 240 (4849): 219–21. Bibcode :1988Sci...240..219S. doi :10.1126/science.2832949. PMID  2832949.
  45. ^ abcde Takebayashi M, Hayashi T, Su TP (2004). "Una perspectiva sobre el nuevo mecanismo de los antidepresivos: neuritogénesis a través de los receptores sigma-1". Pharmacopsychiatry . 37 (Supl 3): S208–13. doi :10.1055/s-2004-832679. PMID  15547787. S2CID  260243232.
  46. ^ Rogawski MA, Reddy DS, 2004. Neuroesteroides: moduladores endógenos de la susceptibilidad a las convulsiones. En: Rho, JM, Sankar, R., Cavazos, J. (Eds.), Epilepsia: fundamentos científicos de la práctica clínica. Marcel Dekker, Nueva York, 2004;319-355.
  47. ^ Kokate TG, Yamaguchi S, Pannell LK, Rajamani U, Carroll DM, Grossman AB, Rogawski MA (noviembre de 1998). "Falta de tolerancia anticonvulsiva al esteroide neuroactivo pregnanolona en ratones". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 287 (2): 553–8. PMID  9808680.
  48. ^ Reddy DS, Rogawski MA (diciembre de 2000). "El tratamiento crónico con el esteroide neuroactivo ganaxolona en la rata induce tolerancia anticonvulsiva al diazepam pero no al propio diazepam". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 295 (3): 1241–8. PMID  11082461.
  49. ^ Devinsky O, Schachter S, Pacia S (1 de enero de 2005). Terapias complementarias y alternativas para la epilepsia. Demos Medical Publishing. pp. 378–. ISBN 978-1-934559-08-6.
  50. ^ "Brexanolona - Sage Therapeutics". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG.
  51. ^ Griebel G, Holmes A (septiembre de 2013). "50 años de obstáculos y esperanza en el descubrimiento de fármacos ansiolíticos" (PDF) . Nature Reviews. Drug Discovery . 12 (9): 667–87. doi :10.1038/nrd4075. PMC 4176700. PMID  23989795 . 
  52. ^ "Éter metílico de pregnenolona - Mapreg". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG.
  53. ^ Duchossoy Y, David S, Baulieu EE, Robel P (2011). "Tratamiento de la lesión experimental de la médula espinal con 3β-metoxi-pregnenolona". Brain Res . 1403 : 57–66. doi :10.1016/j.brainres.2011.05.065. PMID  21704982. S2CID  42657539.
  54. ^ Bianchi M, Baulieu EE (2012). "3β-Metoxi-pregnenolona (MAP4343) como un enfoque terapéutico innovador para los trastornos depresivos". Proc. Natl. Sci. EE. UU . . 109 (5): 1713–8. Bibcode :2012PNAS..109.1713B. doi : 10.1073/pnas.1121485109 . PMC 3277154 . PMID  22307636. 
  55. ^ Baulieu ÉÉ (2015). "De las hormonas esteroides a los estados depresivos y las demencias seniles: nuevos enfoques mecanicistas, terapéuticos y predictivos". Comptes Rendus Biologies . 338 (8–9): 613–6. doi : 10.1016/j.crvi.2015.06.003 . PMID  26251072.
  56. ^ Uzunova V, Sheline Y, Davis JM, Rasmusson A, Uzunov DP, Costa E, Guidotti A (marzo de 1998). "Aumento del contenido de neuroesteroides en el líquido cefalorraquídeo en pacientes con depresión mayor unipolar que reciben fluoxetina o fluvoxamina". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 95 (6): 3239–44. Bibcode :1998PNAS...95.3239U. doi : 10.1073/pnas.95.6.3239 . PMC 19726 . PMID  9501247. 
  57. ^ Pinna G, Costa E, Guidotti A (24 de enero de 2006). "La fluoxetina y la norfluoxetina aumentan de forma estereoespecífica y selectiva el contenido de neuroesteroides cerebrales en dosis que son inactivas en la recaptación de 5-HT". Psicofarmacología . 186 (3): 362–72. doi :10.1007/s00213-005-0213-2. PMID  16432684. S2CID  7799814.
  58. ^ ab Reddy, Doodipala Samba (2010). "Neurosteroides". Diferencias sexuales en el cerebro humano, sus fundamentos e implicaciones . Progreso en la investigación del cerebro. Vol. 186. págs. 113-137. doi :10.1016/B978-0-444-53630-3.00008-7. ISBN 978-0-444-53630-3. ISSN  0079-6123. PMC 3139029.  PMID 21094889  .
  59. ^ Griffin LD, Mellon SH (noviembre de 1999). "Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina alteran directamente la actividad de las enzimas neuroesteroidogénicas". Proc. Natl. Sci. USA . 96 (23): 13512–7. Bibcode :1999PNAS...9613512G. doi : 10.1073/pnas.96.23.13512 . PMC 23979 . PMID  10557352. 
  60. ^ Pinna G (septiembre de 2010). "En un modelo de ratón relevante para el trastorno de estrés postraumático, los estimulantes esteroidogénicos cerebrales selectivos (SBSS) mejoran los déficits conductuales al normalizar la biosíntesis de alopregnanolona". Behav Pharmacol . 21 (5–6): 438–50. doi :10.1097/FBP.0b013e32833d8ba0. PMC 2942072 . PMID  20716970. 
  61. ^ Schüle C, Romeo E, Uzunov DP, Eser D, di Michele F, Baghai TC, Pasini A, Schwarz M, Kempter H, Rupprecht R (marzo de 2006). "Influencia de la mirtazapina sobre las concentraciones plasmáticas de esteroides neuroactivos en la depresión mayor y sobre la actividad de la 3alfa-hidroxiesteroide deshidrogenasa". Mol. Psiquiatría . 11 (3): 261–72. doi : 10.1038/sj.mp.4001782. PMID  16344854. S2CID  21473462.
  62. ^ Dhir A, Rogawski MA (abril de 2012). "El papel de los neuroesteroides en la actividad anticonvulsiva del midazolam". British Journal of Pharmacology . 165 (8): 2684–91. doi :10.1111/j.1476-5381.2011.01733.x. PMC 3423249 . PMID  22014182. 
  63. ^ Usami N, Yamamoto T, Shintani S, Ishikura S, Higaki Y, Katagiri Y, Hara A (abril de 2002). "Especificidad de sustrato de la 3(20)alfa-hidroxiesteroide deshidrogenasa humana para neuroesteroides y su inhibición por benzodiazepinas" (pdf) . Biological & Pharmaceutical Bulletin . 25 (4): 441–5. doi : 10.1248/bpb.25.441 . PMID  11995921.

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