stringtranslate.com

Vía de entrada de los andrógenos

Figura 1. Diagrama esquemático de las vías canónica (izquierda), de puerta trasera (centro) y de puerta trasera 11-oxi (derecha) de la biosíntesis de andrógenos

La vía de la puerta trasera de los andrógenos es responsable de la síntesis de andrógenos fisiológicamente relevantes. Este proceso comienza con el carbono 21 ( C
21
) esteroides, también conocidos como pregnanas , e implica un paso llamado "5α- reducción ". Cabe destacar que esta vía no requiere la formación intermedia de testosterona, por lo que el término "evitar la testosterona" se utiliza a veces en la literatura médica como la característica distintiva de esta forma de biosíntesis de andrógenos. Esta característica es una distinción clave de la vía androgénica convencional y canónica, que requiere la participación de la testosterona como intermediario en la síntesis de andrógenos.

Estas vías alternativas de andrógenos desempeñan un papel crucial en el desarrollo sexual masculino temprano. En individuos con hiperplasia suprarrenal congénita debido a deficiencias enzimáticas como la deficiencia de 21-hidroxilasa o citocromo P450 oxidorreductasa , estas vías pueden activarse a cualquier edad con mayores niveles de precursores como la progesterona o la 17α-hidroxiprogesterona . [ cita requerida ] Esta activación puede provocar síntomas de hiperandrogenismo como acné , hirsutismo , síndrome de ovario poliquístico o agrandamiento de próstata .

En la vía canónica, la dihidrotestosterona se sintetiza directamente a partir de la testosterona por la enzima 5α-reductasa , principalmente en tejidos como la glándula prostática , los folículos pilosos y la piel. Ambas vías dependen de la 5α-reductasa, pero en la vía de la puerta trasera de los andrógenos, esta enzima actúa sobre la C
21
Esteroides (pregnanas), que inician una serie de reacciones químicas que finalmente conducen a la producción de dihidrotestosterona. Por el contrario, en la vía canónica, la 5α-reductasa se dirige al doble enlace 4,5 de la testosterona, produciendo dihidrotestosterona directamente.

La vía de la puerta trasera se describió inicialmente como una ruta biosintética en la que la reducción de 5α de 17α-hidroxiprogesterona conduce finalmente a la dihidrotestosterona. Desde entonces, se han descubierto otras vías que conducen a andrógenos 11-oxigenados que también son fisiológicamente importantes.

Función

Los andrógenos que se unen al receptor de andrógenos y lo activan tienen numerosas funciones fisiológicas que pueden dividirse en androgénicas (desarrollo sexual masculino) y anabólicas (desarrollo de músculos y huesos). Los efectos anabólicos son importantes tanto en hombres como en mujeres, aunque las mujeres tienen niveles circulantes de andrógenos más bajos. Los andrógenos fisiológicamente más importantes son la testosterona (T) y la dihidrotestosterona (DHT), que se consideran andrógenos clásicos porque su papel en la salud humana se descubrió en la década de 1930. [1] Sin embargo, mucho más tarde, en la década de 2010, [2] se estableció el papel en la salud humana de los andrógenos 11-oxigenados, a saber, de la 11-cetotestosterona (11KT) y la 11-cetodihidrotestosterona (11KDHT), que se unen y activan el receptor de andrógenos humano con afinidades , potencias y eficacias similares a las de la testosterona (T) y la DHT, respectivamente, [3] [2] [4] aunque desde hace tiempo se sabe que los andrógenos 11-oxigenados son los principales andrógenos en los peces teleósteos . [2]

La principal ruta bioquímica hacia T y DHT es la vía canónica (clásica) que procede de la pregnenolona (P5). Alternativamente, DHT pero no T puede producirse a través de una vía de puerta trasera que procede de 17α-hidroxiprogesterona (17OHP) o progesterona (P4). [ cita requerida ] La función de las vías de puerta trasera de los andrógenos es producir andrógenos fisiológicamente significativos en condiciones normales donde la vía convencional es insuficiente, como en la diferenciación sexual temprana masculina . [5] [3] La diferenciación sexual es un proceso por el cual las hormonas determinan el fenotipo anatómico , principalmente el desarrollo de los órganos reproductivos. [6] DHT es la hormona androgénica más importante y es un producto tanto de las vías canónicas como de la puerta trasera. [7] Además, 11KDHT pero no 11KT puede biosintetizarse a partir de la vía de puerta trasera C11-oxi a partir de la progesterona (P4). [ cita requerida ] Estos andrógenos C11-oxi pueden contribuir a la patología de la hiperplasia suprarrenal congénita , el síndrome de ovario poliquístico y el cáncer de próstata . [7] [8]

La vía de la puerta trasera de los andrógenos se activa durante el desarrollo prenatal normal y conduce a una diferenciación sexual masculina temprana . [5] [9] [10] La dihidrotestosterona sintetizada por esta vía desempeña un papel fundamental en el desarrollo de las características sexuales masculinas, incluida la diferenciación y maduración de los genitales externos masculinos, la glándula prostática y otras estructuras reproductivas masculinas. [11] Al pasar por alto los intermediarios convencionales (A4 y T), esta vía asegura el desarrollo oportuno y apropiado de los rasgos sexuales masculinos en las primeras etapas embrionarias y fetales. Tanto la vía canónica como la de la puerta trasera son esenciales en el desarrollo embrionario masculino normal. [12] [5] [13] Una interrupción en la vía de la puerta trasera puede conducir a una diferenciación sexual masculina incompleta o alterada. Esta interrupción puede dar lugar a anomalías o al subdesarrollo de los genitales externos masculinos, la glándula prostática y otras estructuras reproductivas masculinas. Las consecuencias específicas pueden variar según la naturaleza y el grado de alteración y pueden dar lugar a afecciones como genitales ambiguos u otros trastornos del desarrollo sexual (DSD), en los que las características físicas y sexuales del individuo no se alinean claramente con las del varón típico, es decir, la subvirilización de los bebés varones. [12] [6] La subvirilización se refiere al desarrollo insuficiente de las características masculinas debido a los efectos por debajo de lo normal de los andrógenos durante el desarrollo prenatal. Después del nacimiento, puede manifestarse como genitales masculinos marcadamente subdesarrollados. [14]

La vía de puerta trasera de la biosíntesis de DHT desde 17OHP a DHT se describió por primera vez en los marsupiales y luego se confirmó en humanos. [15] [16] [6] Tanto la vía canónica como la vía de puerta trasera de la biosíntesis de DHT son necesarias para el desarrollo normal de los genitales masculinos en humanos. Como tal, los defectos en la vía de puerta trasera de 17α-hidroxiprogesterona (17OHP) o progesterona (P4) a DHT conducen a una subvirilización en los fetos masculinos porque la P4 placentaria es el precursor de DHT a través de la vía de puerta trasera. [12]

En la deficiencia de 21-hidroxilasa [17] o de citocromo P450 oxidorreductasa [18] , incluso un aumento leve en los niveles circulantes de 17-OHP puede activar esta vía, independientemente de la edad y el sexo del paciente. [19] [20]

Mecanismo

Señalización de andrógenos

El mecanismo de respuesta a los andrógenos implica la unión de los andrógenos a los receptores de andrógenos en el citoplasma, que luego se mueven hacia el núcleo y controlan la transcripción genética al interactuar con regiones específicas del ADN llamadas elementos de respuesta a los andrógenos . [21] Este mecanismo de respuesta juega un papel crucial en la diferenciación sexual masculina y la pubertad, así como otros tipos de tejidos y procesos, como la glándula prostática (regula las funciones secretoras), los folículos pilosos (los andrógenos influyen en los patrones de crecimiento del cabello), la piel (los andrógenos regulan la producción de sebo y el engrosamiento y maduración de la piel) y los músculos (contribuyen al desarrollo y mantenimiento de la masa muscular y la fuerza). [22] [23]

Los diferentes andrógenos tienen diferentes efectos sobre los receptores de andrógenos porque tienen diferentes grados de unión y activación de los receptores. Los andrógenos fisiológicamente significativos son aquellos andrógenos que tienen una fuerte influencia en el desarrollo y funcionamiento de las características sexuales masculinas, a diferencia de los andrógenos fisiológicamente insignificantes, que tienen baja actividad biológica o se metabolizan rápidamente en otros esteroides. Los andrógenos fisiológicamente insignificantes no tienen una influencia notable en el desarrollo y funcionamiento de las características sexuales masculinas o femeninas, pueden ser productos del metabolismo de andrógenos más activos, como la testosterona (T), o sus precursores. [24]

Biosíntesis de andrógenos

Figura 2. Numeración de átomos de carbono en un núcleo esteroide prototípico [3]

Las vías de entrada de los andrógenos son vitales para crear andrógenos a partir del carbono 21 ( C
21
) esteroides , conocidos como pregnanos . Un esteroide de 21 carbonos es una molécula esteroide con 21 átomos de carbono, [25] por lo tanto, su fórmula química contiene C
21
Por ejemplo, la fórmula química de la progesterona es C
21
yo
30
Oh
2
Por eso los esteroides de 21 carbonos se denominan C
21
-esteroides, los esteroides de 19 carbonos se denotan como C
19
esteroides, etc. [26] Las vías de entrada de los andrógenos ocurren sin la participación de la testosterona (T) y/o la androstenediona (A4), que son parte de la vía androgénica convencional, canónica (clásica) [27] [28] [11] . [15]

En las vías canónicas de la biosíntesis de andrógenos, la DHT se sintetiza a partir de T a través de la 5α-reducción, de modo que la 5α-reducción de T, una C
19
esteroide, es el último paso de la vía (ver Dihidrotestosterona § Biosíntesis ). [27] [15] [29] En las vías de puerta trasera, por el contrario, la 5α-reducción de C
21
Los esteroides son el primer paso. La 5α-reducción es una reacción química en la que se reduce un grupo funcional unido al carbono en la posición 5α del núcleo del esteroide y se reemplaza un doble enlace entre los átomos de carbono numerados 4 y 5 (ver § Figura 2) en la molécula de esteroides por el enlace simple en una reacción química catalizada por la enzima SRD5A1 (ver ejemplos en la § Figura 3 indicados por flechas marcadas con "SRD5A1" en el recuadro). [3]

Las vías de entrada de los andrógenos también pueden activarse en condiciones patológicas (enfermedades), como la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC), lo que conduce al hiperandrogenismo. [25] [8]

Bioquímica

Biosíntesis canónica

Figura 3. Vías canónicas (izquierda) y de puerta trasera (derecha) de la biosíntesis de andrógenos. [6] Pasos clave de reducción de 5α (catalizados por SRD5A1/2/3) resaltados en rosa.

En la vía canónica de biosíntesis de andrógenos, la dihidrotestosterona (DHT) se sintetiza irreversiblemente a partir de testosterona (T) por la enzima 5α-reductasa , [25] [30] [31] mientras que T se sintetiza a partir de androstenediol (A5) o androstenediona (A4), que son todos C
19
esteroides (andrógenos). [25] La 5α-reducción de T ocurre en varios tejidos , incluyendo los genitales ( pene , escroto , clítoris , labios mayores ), [32] próstata , piel, folículos pilosos , hígado y cerebro. [30] Alrededor del 5 al 7% de T sufre 5α-reducción en DHT en adultos varones. [33] [34] La mayor parte de la DHT se produce en tejidos periféricos como la piel y el hígado (llamados tejidos diana ), mientras que la mayor parte de la DHT circulante se origina específicamente en el hígado. Los testículos y la próstata contribuyen relativamente poco a las concentraciones de DHT en circulación. [30]

Biosíntesis de puerta trasera

Lo que distingue la vía de la puerta trasera de los andrógenos de la vía clásica es si la 5α-reducción inicia o termina la vía. En la vía de la puerta trasera, la 5α-reducción de la progesterona (P4) o de la 17α-hidroxiprogesterona (17OHP) ocurre al comienzo o cerca del comienzo de la vía respectivamente. [35] [25] [17] Por el contrario, en la vía clásica, la 5α-reducción es el paso final, donde la testosterona se convierte en dihidrotestosterona (DHT). [3]

La vía de la puerta trasera se divide en dos subvías en P4, pasando por 17OHP o 5α-DHP antes de fusionarse nuevamente en 5α-Pdiol. El intermediario biosintético 5α-Pdiol a su vez se convierte en DHT en dos pasos químicos.

Subvía 17OHP

El primer paso de esta vía es la 5α-reducción de 17OHP a 5α-pregnan-17α-ol-3,20-diona (conocida como 17OHDHP o 17α-hidroxi-dihidroprogesterona). [3] La reacción es catalizada por SRD5A1. [36] Luego, 17OHDHP se convierte en 5α-pregnano-3α,17α-diol-20-ona (5α-Pdiol) a través de la 3α-reducción por una isoenzima 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa (AKR1C2 y AKR1C4) [37] [15] [38] o HSD17B6 , que también tiene actividad de 3α-reducción. [39] [40] La vía luego procede desde 5α-Pdiol de la misma manera que la vía que comienza desde P4, es decir, 5α-Pdiol → AST → 3α-diol → DHT. [25]

La vía se puede resumir de la siguiente manera: 17OHP → 17OHDHP → 5α-Pdiol → AST → 3α-diol → DHT. [25] [3]

Subvía 5α-DHP

La vía de la progesterona (P4) a la DHT es similar a la descrita anteriormente de la 17OHP a la DHT, pero el sustrato inicial para la 5α-reductasa es la P4 en lugar de la 17OHP. La P4 placentaria en el feto masculino es la materia prima, es decir, un punto de partida, el sustrato inicial, para la vía de la puerta trasera que opera en múltiples tejidos no gonadales. [37] [15] [38]

El primer paso en esta vía es la 5α-reducción de P4 hacia 5α-dihidroprogesterona (5α-DHP) por SRD5A1. [37] [15] [38] 5α-DHP luego se convierte en alopregnanolona (AlloP5) a través de 3α-reducción por AKR1C2 o AKR1C4 . [25] [3] AlloP5 luego se convierte en 5α-Pdiol por la actividad 17α-hidroxilasa de CYP17A1 . [37] [15] [38] 5α-Pdiol también se conoce como 17α-hidroxialopregnanolona o 17OH-alopregnanolona. [41] [42] [12] El 5α-Pdiol se convierte luego en 5α-androstan-3α-ol-17-ona, también conocida como androsterona (AST) por la actividad de la 17,20-liasa del CYP17A1, que escinde una cadena lateral (enlace C17-C20) del núcleo esteroide, convirtiendo un C
21
esteroide (un pregnano ) a una C
19
esteroide (un androstano o andrógeno ). [25] [3] La AST es 17β-reducida a 5α-androstano-3α,17β-diol (3α-diol) por HSD17B3 o AKR1C3. [29] El paso final es la 3α-oxidación de 3α-diol en los tejidos diana a DHT por una enzima que tiene actividad de 3α-hidroxiesteroide oxidasa, como AKR1C2 , HSD17B6 , HSD17B10 , RDH16 , RDH5 y DHRS9 . Esta oxidación no es necesaria en la vía clásica de los andrógenos. [43] [44] [25] La vía se puede resumir de la siguiente manera: P4 → 5α-DHP → AlloP5 → 5α-Pdiol → AST → 3α-diol → DHT. [25]

Biosíntesis de la puerta trasera de andrógenos oxigenados 11

Figura 4. Vías de entrada de la progesterona o 17α-hidroxiprogesterona a la 11-cetodihidrotestosterona (fondo rosa). Los dos grupos de esteroides se distinguen por la configuración del sustituyente del carbono 17 asociado con cuatro precursores distintos. [3] El primer grupo es la conversión de progesterona. El segundo grupo es la conversión de 17-hidroxiprogesterona. CYP17A1 cataliza la C
21
Esteroides (pregnanas) a C
19
Esteroides (androstanos). Algunas transformaciones que se presume que existen pero que aún no se ha demostrado que existen se representan con flechas punteadas. Algunas reacciones mediadas por CYP17A1 que transforman clases de andrógenos oxigenados 11 (recuadro gris) se omiten para mayor claridad. Los compuestos Δ 5 que se transforman en compuestos Δ 4 también se omiten para mayor claridad. [3]

Hay dos andrógenos 11-oxigenados conocidos fisiológicamente y clínicamente significativos, la 11-cetotestosterona (11KT) y la 11-cetodihidrotestosterona (11KDHT), que se unen y activan el receptor de andrógenos con afinidades, potencias y eficacias similares a las de la testosterona (T) y la DHT, respectivamente. [4] [3]

En cuanto a la 11β-hidroxitestosterona (11OHT) y la 11β-hidroxidihidrotestosterona (11OHDHT), la androgenicidad de estos esteroides es un tema de investigación. Aunque algunos estudios [45] [8] [4] [22] sugieren que, aunque la 11β-hidroxitestosterona (11OHT) y la 11β-hidroxidihidrotestosterona (11OHDHT) pueden no tener una actividad androgénica significativa como se creía anteriormente, aún pueden ser precursores importantes de las moléculas androgénicas. La importancia relativa de los andrógenos depende de su actividad, niveles circulantes y estabilidad. Se ha establecido que los esteroides 11β-hidroxiandrostenediona (11OHA4) y 11-cetoandrostenediona (11KA4) tienen una actividad androgénica mínima, pero siguen siendo moléculas importantes en este contexto, ya que actúan como precursores de andrógenos. [2] [46] [4] [47]

Aun así, de todos los andrógenos 11-oxigenados fisiológica y clínicamente significativos, solo el 11KDHT (pero no el 11KT) se biosintetiza a través de una vía de puerta trasera. [48] [49] [19]

Las vías de entrada a los andrógenos 11-oxigenados se pueden definir ampliamente como dos puntos de entrada de esteroides Δ 4 (17OHP y P4, ver Figura 4) que pueden experimentar una secuencia común de varias transformaciones: [48] [19]

Importancia clínica

Hiperplasia suprarrenal congénita

En la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) debida a deficiencia de 21-hidroxilasa o citocromo P450 oxidorreductasa (POR), [19] [51] [12] los niveles elevados asociados de 17OHP dan lugar a un flujo a través de la vía de puerta trasera hacia DHT que comienza con la reducción de 5α de 17OHP. [3] Esta vía puede activarse independientemente de la edad y el sexo y causar síntomas de exceso de andrógenos [52] En mujeres adultas, el exceso de andrógenos puede causar hirsutismo (crecimiento excesivo de vello), alopecia (pérdida de cabello), irregularidades menstruales, infertilidad y síndrome de ovario poliquístico . [8] [53] En hombres adultos, el exceso de andrógenos puede causar agrandamiento de próstata, cáncer de próstata y reducción de la calidad del esperma. En adultos de ambos sexos, el exceso de andrógenos también puede causar alteraciones metabólicas, como resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión y enfermedad cardiovascular. [53] En el feto, el exceso de andrógenos debido al exceso de 17OHP fetal en CAH puede contribuir a la síntesis de DHT que conduce a la virilización genital externa en niñas recién nacidas con CAH. [38] [54] [55] [56] Los niveles de P4 también pueden estar elevados en CAH, [56] lo que conduce a un exceso de andrógenos a través de la vía de puerta trasera de P4 a DHT. [57] 17OHP y P4 también pueden servir como sustratos para los andrógenos 11-oxigenados en CAH. [49] [3]

La masculinización de los genitales externos femeninos en un feto debido a la ingesta de ciertas hormonas exógenas por parte de la madre (la llamada virilización inducida por progestina ) suele ser menos notoria que en la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) y, a diferencia de la HSC, no causa virilización progresiva. [58]

Niveles séricos de C
21
Esteroides 11-oxigenados: se sabe que la 21-desoxicorticosterona , también conocida como 11β-hidroxiprogesterona (11OHP4) y 21-desoxicortisol (21dF), están elevadas tanto en las formas clásicas como no clásicas de CAH, [59] [60] [61] y se han propuesto perfiles de cromatografía líquida-espectrometría de masas que incluyen estos esteroides para aplicaciones clínicas, [62] [63] incluida la detección en recién nacidos. [19] Los pacientes con CAH clásica que recibieron terapia con glucocorticoides tenían C
19
Niveles séricos de esteroides oxigenados 11 elevados en comparación con controles sanos. [56] [64] [65] En pacientes con CAH con un control deficiente de la enfermedad, los andrógenos oxigenados 11 permanecen elevados durante más tiempo que los 17OHP, por lo que sirven como un mejor biomarcador de la eficacia del control de la enfermedad. [65] [64] [56] En hombres con CAH, los niveles de andrógenos oxigenados 11 pueden indicar la presencia de tumores testiculares en el resto suprarrenal. [66] [56]

Desarrollo del sistema reproductor

Para que los genitales masculinos se desarrollen adecuadamente en los seres humanos, tanto la vía clásica como la de puerta trasera son esenciales como medios de biosíntesis de DHT. [5] [12] Las deficiencias en la vía de puerta trasera que convierte 17OHP o P4 en DHT pueden resultar en la subvirilización del feto masculino. [67] [68] Esta subvirilización puede ocurrir porque la P4 placentaria actúa como un precursor importante de la DHT fetal específicamente dentro de la vía de puerta trasera que no debe interrumpirse. [36]

La subvirilización se refiere a una masculinización incompleta del feto masculino. Puede tener consecuencias como genitales ambiguos o órganos reproductivos subdesarrollados, incluidos el pene y los testículos. [69] Estas condiciones pueden afectar la fertilidad, la función sexual y también pueden afectar la identidad de género general de un individuo más adelante en la vida. [70]

Un estudio de caso que involucró a cinco individuos con un patrón cromosómico 46,XY (masculino) de dos familias reveló que su DSD, manifestada en una apariencia genital inusual, fue causada por mutaciones en los genes AKR1C2 y/o AKR1C4 . Estos genes están involucrados exclusivamente en la vía de la puerta trasera de la producción de dihidrotestosterona (DHT). Las mutaciones en el AKR1C3 y los genes involucrados en la vía clásica de los andrógenos fueron excluidos como las causas de la apariencia genital atípica. Curiosamente, sus parientes femeninas con un patrón cromosómico 46,XX que tenían las mismas mutaciones mostraron características físicas y fertilidad normales. Aunque tanto las enzimas AKR1C2 como AKR1C4 son necesarias para la síntesis de DHT en una vía de la puerta trasera, el estudio encontró que las mutaciones en AKR1C2 solo eran suficientes para la alteración. Sin embargo, estas variantes AKR1C2/AKR1C4 que conducen a DSD son raras y solo se han informado hasta ahora en solo esas dos familias. [71] Este estudio de caso destaca el papel de AKR1C2/4 en las vías alternativas de andrógenos. [71] [6] [3]

El síndrome de deficiencia aislada de 17,20-liasa debido a variantes en CYP17A1 , citocromo b 5 y POR también puede alterar la vía de puerta trasera a DHT, ya que la actividad de 17,20-liasa de CYP17A1 es necesaria tanto para la vía clásica como para la vía de puerta trasera de los andrógenos. [67] Esta deficiencia rara puede conducir a DSD en ambos sexos, y las niñas afectadas son asintomáticas hasta la pubertad, cuando muestran amenorrea . [71]

Los andrógenos 11-oxigenados pueden desempeñar papeles importantes en los DSD. [72] [54] [27] La ​​biosíntesis fetal de andrógenos 11-oxigenados puede coincidir con las etapas clave de la producción de cortisol: en las semanas 8-9, 13-24 y a partir de la 31. En estas etapas, la actividad alterada de CYP17A1 y CYP21A2 conduce a un aumento de ACTH debido a la deficiencia de cortisol y la acumulación de sustratos para CYP11B1 en las vías hacia los andrógenos 11-oxigenados y podría causar un desarrollo fetal femenino anormal (virilización). [72] [19]

Hiperplasia prostática benigna y prostatitis

Se sabe que los andrógenos desempeñan un papel crucial en las enfermedades relacionadas con la próstata, como la hiperplasia prostática benigna (HPB), la prostatitis crónica/síndrome de dolor pélvico crónico (CP/CPPS) y el cáncer de próstata . [73] En la HPB, C
21
Se ha identificado que los esteroides 11-oxigenados (pregnanos) son precursores de los andrógenos. [74] Específicamente, los esteroides como 11β-hidroxiprogesterona (11OHP4) y 11-cetoprogesterona (11KP4) pueden convertirse en 11-cetodihidrotestosterona (11KDHT), una forma 11-oxo de DHT con la misma potencia. Estos precursores también se han detectado en muestras de biopsia de tejido de pacientes con HBP, así como en sus niveles séricos. La relación entre los niveles séricos de esteroides y CP/CPPS sugiere que las deficiencias en la enzima CYP21A2 pueden contribuir al desarrollo de esta afección. La hiperplasia suprarrenal congénita no clásica (CAH) resultante de la deficiencia de CYP21A2 generalmente se considera asintomática en los hombres. Sin embargo, la CAH no clásica podría ser una comorbilidad asociada con CP/CPPS. [75] [76] [77]

Cáncer de próstata

La vía de entrada a la DHT desempeña un papel en el desarrollo de cánceres sensibles a los andrógenos, como el cáncer de próstata . En algunos casos, se ha descubierto que las células tumorales poseen niveles más altos de enzimas involucradas en esta vía, lo que resulta en una mayor producción de DHT. [78] [4] [7]

La terapia de privación de andrógenos (ADT) es un tratamiento común para el cáncer de próstata, que implica la reducción de los niveles de andrógenos, específicamente T y DHT, en el cuerpo. [79] Este tratamiento se realiza mediante el uso de medicamentos que tienen como objetivo bloquear la producción o acción de estas hormonas. Si bien la ADT puede ser eficaz para frenar el crecimiento del cáncer de próstata, también tiene varios inconvenientes, uno de los cuales es el potencial de aumento de la producción de P4 y la activación de la vía de puerta trasera de la biosíntesis de DHT donde P4 sirve como sustrato. Normalmente, esta vía no es muy activa en varones adultos sanos, ya que la mayoría de DHT se produce a través de la vía clásica, que implica la conversión directa de T en DHT por una de las isoenzimas SRD5A . Sin embargo, cuando los niveles de T se reducen a través de ADT, el cuerpo puede compensar aumentando la producción de P4, que luego puede servir como sustrato para la vía de puerta trasera. Uno de los principales inconvenientes de este aumento de la producción de P4 es el aumento de los niveles de DHT, que estimulan el crecimiento de las células del cáncer de próstata. Este aumento de la producción de P4 y DHT puede provocar que el cáncer se vuelva resistente a la TAD y siga creciendo y propagándose. Además, el aumento de los niveles de P4 también puede provocar efectos secundarios como aumento de peso, fatiga y cambios de humor (cambios extremos o rápidos de humor). [79]

En el cáncer de próstata, la eliminación de T testicular a través de la castración (extirpación quirúrgica o química o inactivación de los testículos ) ayuda a eliminar los efectos promotores del crecimiento de los andrógenos. [79] Sin embargo, en algunos casos, los tumores metastásicos pueden convertirse en cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC). [80] Mientras que la castración reduce los niveles séricos de T en un 90-95%, solo disminuye la DHT en la glándula prostática en un 50%. Esta diferencia entre la magnitud de los niveles de andrógenos confirma que la próstata tiene enzimas capaces de producir DHT incluso sin T testicular. [73] Además de la producción de DHT dentro de la próstata, los investigadores encontraron que los andrógenos 11-oxigenados juegan un papel en el mantenimiento de los niveles totales de la reserva de andrógenos circulantes que son relevantes para las cantidades de andrógenos clínicamente significativos en el cuerpo. [81] [45] [4] Estos andrógenos 11-oxigenados contribuyen en gran medida a la reactivación de la señalización de andrógenos en pacientes con CRPC. [79] [29] Los andrógenos oxigenados 11 constituyen alrededor del 60% del total de andrógenos activos en estos pacientes. A diferencia de la testosterona o la DHT, estos niveles de andrógenos oxigenados 11 no se ven afectados por la terapia de castración. [79]

Historia

La vía de puerta trasera para la biosíntesis de DHT se descubrió a principios de la década de 2000 en los marsupiales y luego se confirmó en humanos. [15] Es por eso que la vía de puerta trasera de la biosíntesis de DHT a partir de 17OHP puede llamarse vía marsupial . [6] Esta vía también está presente en otros mamíferos, [82] [83] como las ratas, y se estudia en otros mamíferos como una forma de comprender mejor estas vías en los humanos. [25] [82] [36]

Los marsupiales , y en particular los ualabíes tammar ( Notamacropus eugenii ) [84] son ​​especialmente útiles para estudiar los procesos de diferenciación y desarrollo sexual en el contexto de la biosíntesis de andrógenos, [6] [85] porque la diferenciación sexual en estas especies ocurre solo después del nacimiento, y los testículos comienzan a formarse dos días después del nacimiento y los ovarios solo el octavo día después del nacimiento. Esta característica de la diferenciación sexual temprana postnatal permite a los académicos estudiar la influencia de las hormonas en el cuerpo desde el comienzo mismo del proceso de diferenciación sexual, así como las vías de biosíntesis de estas hormonas. Los ualabíes tammar son particularmente interesantes debido al hecho de que todas estas hormonas, vías y las formas en que las hormonas afectan las características corporales y el crecimiento de diferentes órganos se pueden estudiar cuando el organismo ya nació, a diferencia de otros mamíferos como las ratas, donde la diferenciación sexual en un feto ocurre dentro de la placenta antes del nacimiento. [86] [87] [88]

El descubrimiento de la vía de entrada a la biosíntesis de DHT en las crías de ualabí tammar impulsó la investigación para identificar y caracterizar vías similares en humanos, lo que condujo a una mejor comprensión de la regulación, el metabolismo y la orientación terapéutica de la biosíntesis de andrógenos en la salud humana y las enfermedades relacionadas con la biosíntesis excesiva o insuficiente de andrógenos cuando la vía clásica de los andrógenos no podía explicar por completo las condiciones observadas en los pacientes. [6] [84] Durante las siguientes dos décadas, se han descubierto varias otras vías distintas: las vías que conducen a la síntesis de andrógenos 11-oxigenados. [4] [48] [89]

A continuación se presenta una breve selección de eventos clave en la historia de la investigación de la vía de puerta trasera de los andrógenos: [3]

Lista de figuras

  1. Diagrama esquemático de las vías canónica, de puerta trasera y de puerta trasera 11-oxi de la biosíntesis de andrógenos
  2. Numeración de átomos de carbono en una molécula de esteroides
  3. Las vías de entrada de la progesterona o 17α-hidroxiprogesterona a la dihidrotestosterona
  4. Las vías de entrada de la progesterona o 17α-hidroxiprogesterona a los andrógenos 11-oxigenados

Véase también

Referencias

  1. ^ Nieschlag E, Nieschlag S (junio de 2019). "Historia endocrina: La historia del descubrimiento, síntesis y desarrollo de la testosterona para uso clínico". secundaria. Eur J Endocrinol . 180 (6): R201–R212. doi :10.1530/EJE-19-0071. PMID  30959485.
  2. ^ abcd Pretorius E, Arlt W, Storbeck KH (febrero de 2017). "Un nuevo amanecer para los andrógenos: nuevas lecciones de los esteroides C19 oxigenados con 11 átomos de carbono" (PDF) . secundaria. Mol Cell Endocrinol . 441 : 76–85. doi :10.1016/j.mce.2016.08.014. PMID  27519632. S2CID  4079662. Archivado (PDF) del original el 9 de febrero de 2021 . Consultado el 26 de febrero de 2024 .
  3. ^ abcdefghijklmnopq Masiutin MM, Yadav MK (3 de abril de 2023). "Vías alternativas de andrógenos" (PDF) . WikiRevista de Medicina . 10 : 29. doi : 10.15347/WJM/2023.003 . S2CID  257943362. Archivado (PDF) desde el original el 24 de octubre de 2023 . Consultado el 10 de abril de 2024 . Este artículo incorpora texto de esta fuente, que está disponible bajo la licencia CC BY 4.0.
  4. ^ abcdefg Snaterse G, Hofland J, Lapauw B (enero de 2023). "El papel de los andrógenos 11-oxigenados en el cáncer de próstata". secundario. Endocr Oncol . 3 (1): e220072. doi :10.1530/EO-22-0072. PMC 10305623 . PMID  37434644. 
  5. ^ abcdef Miller WL, Auchus RJ (abril de 2019). "La "vía de la puerta trasera" de la síntesis de andrógenos en el desarrollo sexual masculino humano". secundario. PLOS Biol . 17 (4): e3000198. doi : 10.1371/journal.pbio.3000198 . PMC 6464227 . PMID  30943210. 
  6. ^ abcdefghi Biason-Lauber A, Pandey AV, Miller WL, Flück CE (enero de 2014). "Vía marsupial en humanos". En New MI, Lekarev O, Parsa A, Yuen TT, O'Malley B, Hammer GD (eds.). Trastornos genéticos de los esteroides . secundario. Prensa académica. págs. 215-224. doi :10.1016/B978-0-12-416006-4.00015-6. ISBN 978-0-12-416006-4Archivado desde el original el 1 de enero de 2024 . Consultado el 1 de enero de 2024 .
  7. ^ abc Turcu AF, Rege J, Auchus RJ, Rainey WE (mayo de 2020). "Andrógenos 11-oxigenados en la salud y la enfermedad". secundario. Nature Reviews. Endocrinología . 16 (5): 284–296. doi :10.1038/s41574-020-0336-x. PMC 7881526 . PMID  32203405. 
  8. ^ abcd Wang K, Li Y, Chen Y (2023). "Exceso de andrógenos: un sello distintivo del síndrome de ovario poliquístico". secundario. Front Endocrinol (Lausana) . 14 : 1273542. doi : 10.3389/fendo.2023.1273542 . PMC 10751361. PMID  38152131 . 
  9. ^ ab Shaw G, Renfree MB, Leihy MW, Shackleton CH, Roitman E, Wilson JD (octubre de 2000). "La formación de la próstata en un marsupial está mediada por el andrógeno testicular 5 alfa-androstano-3 alfa,17 beta-diol". primaria. Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 97 (22): 12256–12259. Bibcode :2000PNAS...9712256S. doi : 10.1073/pnas.220412297 . PMC 17328 . PMID  11035809. 
  10. ^ ab Mahendroo M, Wilson JD, Richardson JA, Auchus RJ (julio de 2004). "La esteroide 5alfa-reductasa 1 promueve la síntesis de 5alfa-androstano-3alfa,17beta-diol en testículos inmaduros de ratón mediante dos vías". primaria. Endocrinología molecular y celular . 222 (1–2): 113–120. doi :10.1016/j.mce.2004.04.009. PMID  15249131. S2CID  54297812.
  11. ^ ab Burris-Hiday SD, Scott EE (mayo de 2021). "Estructura y función del citocromo P450 17A1 esteroidogénico". secundario. Mol Cell Endocrinol . 528 : 111261. doi :10.1016/j.mce.2021.111261. PMC 8087655 . PMID  33781841. 
  12. ^ abcdef Lee HG, Kim CJ (junio de 2022). "Vías clásicas y de puerta trasera de la biosíntesis de andrógenos en el desarrollo sexual humano". secundario. Anales de endocrinología y metabolismo pediátricos . 27 (2): 83–89. doi :10.6065/apem.2244124.062. PMC 9260366. PMID 35793998.  S2CID 250155674  . 
  13. ^ Sharpe RM (agosto de 2020). "Andrógenos y la ventana de programación de la masculinización: diferencias entre humanos y roedores". secundaria. Biochemical Society Transactions . 48 (4): 1725–1735. doi :10.1042/BST20200200. PMC 7458408 . PMID  32779695. 
  14. ^ Josso N (mayo de 2004). "El niño varón subvirilizado: aspectos endocrinos". secundaria. BJU Int . 93 (suppl. 3): 3–5. doi :10.1111/j.1464-410X.2004.04702.x. PMID  15086435. S2CID  35565574.
  15. ^ abcdefgh Lawrence BM, O'Donnell L, Smith LB, Rebourcet D (diciembre de 2022). "Nuevos conocimientos sobre la biosíntesis de testosterona: nuevas observaciones en ratones deficientes en HSD17B3". secundaria. Revista internacional de ciencias moleculares . 23 (24): 15555. doi : 10.3390/ijms232415555 . PMC 9779265 . PMID  36555196. 
  16. ^ abc Connan-Perrot S, Léger T, Lelandais P, Desdoits-Lethimonier C, David A, Fowler PA, et al. (junio de 2021). "Seis décadas de investigación sobre esteroides gonadales fetales humanos". secundario. Int J Mol Sci . 22 (13): 6681. doi : 10.3390/ijms22136681 . PMC 8268622 . PMID  34206462. 
  17. ^ abc Kamrath C, Hochberg Z, Hartmann MF, Remer T, Wudy SA (marzo de 2012). "Aumento de la activación de la vía alternativa de "puerta trasera" en pacientes con deficiencia de 21-hidroxilasa: evidencia del análisis de hormonas esteroides urinarias". primaria. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 97 (3): E367–E375. doi : 10.1210/jc.2011-1997 . PMID  22170725. S2CID  3162065.
  18. ^ Reisch N, Taylor AE, Nogueira EF, Asby DJ, Dhir V, Berry A, et al. (octubre de 2019). "Vía alternativa de biosíntesis de andrógenos y virilización femenina fetal humana". secundario. Proc Natl Acad Sci Estados Unidos . 116 (44): 22294–22299. Código Bib : 2019PNAS..11622294R. doi : 10.1073/pnas.1906623116 . PMC 6825302 . PMID  31611378. 
  19. ^ abcdefghijkl de Hora M, Heather N, Webster D, Albert B, Hofman P (2023). "El uso de cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem en el cribado neonatal de hiperplasia suprarrenal congénita: mejoras y perspectivas futuras". secundario. Frontiers in Endocrinology . 14 : 1226284. doi : 10.3389/fendo.2023.1226284 . PMC 10578435 . PMID  37850096. En 2004, se describió una vía de "puerta trasera" con una ruta metabólica de 17OHP a DHT que no involucra A4 o T. En CAH, la acumulación de 17OHP se reduce en 5α y 3α antes de convertirse en androsterona por CYP17A1 con pasos de reducción y oxidación posteriores que producen DHT (44). Los perfiles de esteroides urinarios en bebés con CAH revelaron que esta vía está activa en la CAH en el período neonatal (45). La vía de la puerta trasera también puede hacer contribuciones adicionales al acervo total de andrógenos en la CAH en el período neonatal. Los estudios in vitro han demostrado que los corticosteroides 11-hidroxilados como 21DF, 21-desoxicortisona (21DE) y 11β-hidroxiprogesterona (11βOHP) pueden ser convertidos por enzimas de la vía de la puerta trasera para producir 11-cetodihidrotestosterona (11KDHT) (46), un andrógeno con una potencia similar a la DHT ( Figura 1 ). Hace casi 60 años, Jailer y colegas demostraron que la dosificación de 21DF y no de 17OHP resultó en un aumento de la excreción de 11-hidroxiandrosterona (11OHAST), una indicación de que 21DF es un precursor de andrógenos (47). Ya sea que la ruta sea a través de la vía de puerta trasera o por la conversión directa de 21DF a 11OHA4 a través de CYP17A1, 21DF puede ser un contribuyente importante al grupo de andrógenos en la CAH. 
  20. ^ Sumińska M, Bogusz-Górna K, Wegner D, Fichna M (junio de 2020). "Trastorno no clásico de la esteroidogénesis suprarrenal y dilemas clínicos en la deficiencia de 21-hidroxilasa combinada con la vía de los andrógenos de puerta trasera. Minirevisión e informe de caso". secundaria. Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 21 (13): 4622. doi : 10.3390/ijms21134622 . PMC 7369945 . PMID  32610579. 
  21. ^ Van-Duyne G, Blair IA, Sprenger C, Moiseenkova-Bell V, Plymate S, Penning TM (2023). "El receptor de andrógenos". Vitaminas y hormonas . secundaria. Vol. 123. págs. 439–481. doi :10.1016/bs.vh.2023.01.001. ISBN 978-0-443-13455-5. Número PMID  37717994.
  22. ^ ab Alemany M (octubre de 2022). "El papel de los andrógenos en los seres humanos: biología, regulación metabólica y salud". secundaria. Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 23 (19): 11952. doi : 10.3390/ijms231911952 . PMC 9569951 . PMID  36233256. 
  23. ^ Ceruti JM, Leirós GJ, Balañá ME (abril de 2018). "Acción de los andrógenos y del receptor de andrógenos en la piel y los folículos pilosos". secundario. Endocrinología Molecular y Celular . 465 : 122-133. doi :10.1016/j.mce.2017.09.009. hdl : 11336/88192 . PMID  28912032. S2CID  3951518.
  24. ^ Cussen L, McDonnell T, Bennett G, Thompson CJ, Sherlock M, O'Reilly MW (agosto de 2022). "Abordaje del exceso de andrógenos en mujeres: perspectivas clínicas y bioquímicas". secundario. Clin Endocrinol (Oxf) . 97 (2): 174–186. doi :10.1111/cen.14710. PMC 9541126. PMID  35349173 . 
  25. ^ abcdefghijklm Auchus RJ (noviembre de 2004). "La vía de la puerta trasera a la dihidrotestosterona". secundaria. Tendencias en endocrinología y metabolismo . 15 (9): 432–438. doi :10.1016/j.tem.2004.09.004. PMID  15519890. S2CID  10631647. Los esteroides de 21 carbonos pueden convertirse en esteroides de 19 carbonos mediante una tercera vía. La característica única de la vía es la reducción de 5a de los precursores de 21 carbonos, lo que conduce a productos de 19 carbonos que se reducen en 5a. Llamamos a esto la vía de la puerta trasera a la DHT porque AD y T no son intermediarios de la DHT.
  26. ^ "Progesterona". secundaria. Biblioteca Nacional de Medicina. Archivado desde el original el 21 de diciembre de 2023. Consultado el 1 de enero de 2024 .
  27. ^ abc Kater CE, Giorgi RB, Costa-Barbosa FA (marzo de 2022). "Conceptos clásicos y actuales en la esteroidogénesis suprarrenal: una reevaluación". secundaria. Archivos de Endocrinología y Metabolismo . 66 (1): 77–87. doi :10.20945/2359-3997000000438. PMC 9991025 . PMID  35263051. 
  28. ^ Naamneh Elzenaty R, du Toit T, Flück CE (julio de 2022). "Fundamentos de la síntesis y acción de los andrógenos". secundaria. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab . 36 (4): 101665. doi :10.1016/j.beem.2022.101665. PMID  35595638. S2CID  248624649. Archivado desde el original el 15 de febrero de 2024. Consultado el 15 de febrero de 2024 .
  29. ^ abc Storbeck KH, Mostaghel EA (2019). "Metabolismo y actividad de los andrógenos canónicos y no canónicos". Cáncer de próstata . secundario. Avances en medicina y biología experimental. Vol. 1210. Springer. págs. 239–277. doi :10.1007/978-3-030-32656-2_11. ISBN 978-3-030-32655-5. Número de identificación personal  31900912. Número de identificación personal  209748543.
  30. ^ abc Melmed S (2016). Williams Textbook of Endocrinology. secundaria. Elsevier Health Sciences. págs. 621, 711. ISBN 978-0-323-29738-7.
  31. ^ Blume-Peytavi U, Whiting DA, Trüeb RM (2008). Crecimiento y trastornos del cabello. Secundaria. Springer Science & Business Media. Págs. 161–62. ISBN. 978-3-540-46911-7Archivado desde el original el 11 de enero de 2023 . Consultado el 5 de febrero de 2024 .
  32. ^ Rhoades RA, Bell DR (2012). Fisiología médica: principios de medicina clínica. secundaria. Lippincott Williams & Wilkins. págs. 690–. ISBN 978-1-60913-427-3.
  33. ^ Rakel D (2012). Medicina integrativa E-Book. secundaria. Elsevier Health Sciences. págs. 321–. ISBN 978-1-4557-2503-8.
  34. ^ Morrison MF (2000). Hormonas, género y el cerebro envejecido: la base endocrina de la psiquiatría geriátrica. secundaria. Cambridge University Press. pp. 17–. ISBN 978-1-139-42645-9.
  35. ^ Kinter KJ, Anekar AA (2021). Bioquímica, Dihidrotestosterona . secundario. Estadísticas de perlas. PMID  32491566. NCBI NBK557634. 
  36. ^ abc Fukami M, Homma K, Hasegawa T, Ogata T (abril de 2013). "Vía de puerta trasera para la biosíntesis de dihidrotestosterona: implicaciones para el desarrollo sexual humano normal y anormal". secundaria. Dinámica del desarrollo . 242 (4): 320–329. doi : 10.1002/dvdy.23892 . PMID  23073980. S2CID  44702659.
  37. ^ abcd Bhattacharya I, Dey S (2022). "Conceptos emergentes sobre el desarrollo de células de Leydig en testículos fetales y adultos". secundario. Front Endocrinol (Lausana) . 13 : 1086276. doi : 10.3389/fendo.2022.1086276 . PMC 9851038. PMID  36686449 . 
  38. ^ abcde Pignatti E, du Toit T, Flück CE (febrero de 2023). "Desarrollo y función de la glándula suprarrenal fetal". secundaria. Rev Endocr Metab Disord . 24 (1): 5–21. doi :10.1007/s11154-022-09756-3. PMC 9884658 . PMID  36255414. 
  39. ^ Biswas MG, Russell DW (junio de 1997). "Clonación de expresión y caracterización de las deshidrogenasas oxidativas 17beta- y 3alfa-hidroxiesteroide de la próstata humana y de rata". secundaria. The Journal of Biological Chemistry . 272 ​​(25): 15959–15966. doi : 10.1074/jbc.272.25.15959 . PMID  9188497.
  40. ^ Muthusamy S, Andersson S, Kim HJ, Butler R, Waage L, Bergerheim U, et al. (diciembre de 2011). "Receptor de estrógeno β y 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 6, una vía reguladora del crecimiento que se pierde en el cáncer de próstata". secundaria. Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (50): 20090–20094. Bibcode :2011PNAS..10820090M. doi : 10.1073/pnas.1117772108 . PMC 3250130 . PMID  22114194. 
  41. ^ Wu Y, Tang L, Azabdaftari G, Pop E, Smith GJ (abril de 2019). "Los andrógenos suprarrenales rescatan la producción de dihidrotestosterona prostática y el crecimiento de las células del cáncer de próstata después de la castración". secundaria. Mol Cell Endocrinol . 486 : 79–88. doi :10.1016/j.mce.2019.02.018. PMC 6438375 . PMID  30807787. 
  42. ^ Merke DP, Poppas DP (diciembre de 2013). "Manejo de adolescentes con hiperplasia suprarrenal congénita". Secundaria. Lancet Diabetes Endocrinol . 1 (4): 341–52. doi :10.1016/S2213-8587(13)70138-4. PMC 4163910 . PMID  24622419. 
  43. ^ Li S, Lee W, Heo W, Son HY, Her Y, Kim JI, et al. (febrero de 2023). "AKR1C2 promueve la metástasis y regula las características moleculares del subtipo de receptor de andrógenos luminal en células de cáncer de mama triple negativo". secundaria. J Breast Cancer . 26 (1): 60–76. doi :10.4048/jbc.2023.26.e1. PMC 9981988 . PMID  36762781. 
  44. ^ Mantel A, Carpenter-Mendini AB, Vanbuskirk JB, De Benedetto A, Beck LA, Pentland AP (abril de 2012). "La aldo-ceto reductasa 1C3 se expresa en la epidermis humana diferenciada, afecta la diferenciación de los queratinocitos y se regula positivamente en la dermatitis atópica". secundaria. J Invest Dermatol . 132 (4): 1103–10. doi :10.1038/jid.2011.412. PMC 3305848 . PMID  22170488. 
  45. ^ ab Snaterse G, Mies R, van Weerden WM, French PJ, Jonker JW, Houtsmuller AB, et al. (junio de 2023). "Las mutaciones del receptor de andrógenos modulan la activación por andrógenos 11-oxigenados y glucocorticoides". secundaria (Metaanálisis). Cáncer de próstata y enfermedades prostáticas . 26 (2): 293–301. doi :10.1038/s41391-022-00491-z. PMID  35046557. S2CID  246040148. Archivado desde el original el 24 de febrero de 2024. Consultado el 19 de octubre de 2023 .
  46. ^ Yin L, Qi S, Zhu Z (2023). "Avances en el mecanismo centrado en las mitocondrias que subyace a las funciones de los andrógenos y el receptor de andrógenos en la regulación del metabolismo de la glucosa y los lípidos". Secundaria. Front Endocrinol (Lausana) . 14 : 1267170. doi : 10.3389/fendo.2023.1267170 . PMC 10613047. PMID  37900128 . 
  47. ^ Fukami M (2022). "11-Oxiandrógenos desde el punto de vista de la endocrinología pediátrica". secundaria. Clin Pediatr Endocrinol . 31 (3): 110–115. doi :10.1297/cpe.2022-0029. PMC 9297174 . PMID  35928376. 
  48. ^ abcdefghij Barnard L, Gent R, van Rooyen D, Swart AC (noviembre de 2017). "C11-oxi C suprarrenal
    21
    Los esteroides contribuyen a la C11-oxi C
    19
    " El metabolismo descendente de 21dF y 21dE por las enzimas en la vía de la puerta trasera , SRD5A y AKR1C2,  se investigó y los nuevos esteroides C11-oxi C21 resultantes, 5α - pregnan -3α,11β,17-triol-20-ona (  11OHPdiol ) y Se ha demostrado que 5α-pregnan-3α,17-diol-11,20-diona (11KPdiol) son sustratos adecuados para la actividad liasa de CYP17A1, lo que resulta en la producción de metabolitos esteroides C11-oxi C19 11β-hidroxiandrosterona (11OHAST) y 11-cetoandrosterona (11KAST) [...] La interconversión de 21dF y 21dE por 11βHSD produjo dos esteroides C11-oxi C21 que, según nuestros ensayos in vitro, son metabolizados por enzimas esteroidogénicas en la vía de puerta trasera para producir andrógenos C11-oxi C19. [...] La vía de puerta trasera puede incluir la 5α-reducción de 21dF y 21dE en estos pacientes y, como consecuencia, la producción de andrógenos potentes, 11OHDHT y 11KDHT.
  49. ^ abc van Rooyen D, Yadav R, Scott EE, Swart AC (mayo de 2020). "CYP17A1 exhibe actividad 17αhidroxilasa/17,20-liasa hacia metabolitos 11β-hidroxiprogesterona y 11-cetoprogesterona en la vía de puerta trasera C11-oxi". primaria. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology . 199 : 105614. doi :10.1016/j.jsbmb.2020.105614. PMID  32007561. S2CID  210955834. [...] la investigación esteroidogénica se ha centrado en el metabolismo de los esteroides C11-oxi C21 en la vía de puerta trasera que produce andrógenos potentes (Fig. 1). Se informa con mayor frecuencia de una mayor activación de la vía y de niveles elevados de expresión enzimática en el feto y los ovarios humanos y en condiciones clínicas que incluyen 21OHD y tumores adrenocorticales. [...] La detección de esteroides C11-oxi en condiciones clínicas asociadas con una mayor actividad de la vía de puerta trasera nos llevó a investigar la actividad catalítica de CYP17A1 hacia los esteroides C11-oxi C21 que potencialmente contribuyen al acervo de andrógenos.
  50. ^ Turcu AF, Nanba AT, Auchus RJ (2018). "El ascenso, la caída y la resurrección de los andrógenos oxigenados en la fisiología y la enfermedad humanas". Secundaria. Investigación hormonal en pediatría . 89 (5): 284–291. doi :10.1159/000486036. PMC 6031471. PMID  29742491 . 
  51. ^ Claahsen-van der Grinten HL, Speiser PW, Ahmed SF, Arlt W, Auchus RJ, Falhammar H, et al. (enero de 2022). "Hiperplasia suprarrenal congénita: perspectivas actuales en fisiopatología, diagnóstico y tratamiento". secundaria. Endocr Rev . 43 (1): 91–159. doi :10.1210/endrev/bnab016. PMC 8755999 . PMID  33961029. 
  52. ^ Turcu AF, Auchus RJ (junio de 2015). "Esteroidogénesis suprarrenal e hiperplasia suprarrenal congénita". secundaria. Clínicas de Endocrinología y Metabolismo de Norteamérica . 44 (2). Elsevier BV: 275–296. doi :10.1016/j.ecl.2015.02.002. PMC 4506691. PMID  26038201 . 
  53. ^ ab Bacila IA, Elder C, Krone N (diciembre de 2019). "Actualización sobre la biosíntesis de la hormona esteroide suprarrenal y sus implicaciones clínicas" (PDF) . secundario. Arch Dis Child . 104 (12): 1223–1228. doi :10.1136/archdischild-2017-313873. PMID  31175123. S2CID  182950024. Archivado (PDF) del original el 13 de diciembre de 2023. Consultado el 13 de diciembre de 2023 .
  54. ^ ab Finkielstain GP, ​​Vieites A, Bergadá I, Rey RA (2021). "Trastornos del desarrollo sexual de origen suprarrenal". secundaria. Frontiers in Endocrinology . 12 : 770782. doi : 10.3389/fendo.2021.770782 . PMC 8720965 . PMID  34987475. 
  55. ^ Inkster AM, Fernández-Boyano I, Robinson WP (julio de 2021). "Las diferencias de sexo llegaron para quedarse: relevancia para la atención prenatal". secundaria. J Clin Med . 10 (13): 3000. doi : 10.3390/jcm10133000 . PMC 8268816 . PMID  34279482. 
  56. ^ abcde Sarafoglou K, Merke DP, Reisch N, Claahsen-van der Grinten H, Falhammar H, Auchus RJ (agosto de 2023). "Interpretación de biomarcadores de esteroides en la deficiencia de 21-hidroxilasa y su uso en el manejo de enfermedades". secundario. J Clin Endocrinol Metab . 108 (9): 2154–2175. doi :10.1210/clinem/dgad134. PMC 10438890 . PMID  36950738. 
  57. ^ Ntali G, Charisis S, Kylafi CF, Vogiatzi E, Michala L (julio de 2021). "El camino hacia la adultez para mujeres con hiperplasia suprarrenal congénita no clásica". secundaria. Endocrine . 73 (1): 16–30. doi :10.1007/s12020-021-02715-z. PMID  33855677. S2CID  233237454.
  58. ^ Schardein JL (1980). "Anomalías congénitas y hormonas durante el embarazo: una revisión clínica". Secundaria. Teratología . 22 (3): 251–70. doi :10.1002/tera.1420220302. PMID  7015547.
  59. ^ Di Cosola M, Spirito F, Zhurakivska K, Nocini R, Lovero R, Sembronio S, et al. (2022). "Hiperplasia suprarrenal congénita. Función del dentista en el diagnóstico precoz". secundaria. Open Med (Wars) . 17 (1): 1699–1704. doi : 10.1515/med-2022-0524. PMC 9616050. PMID  36382053. 
  60. ^ Adriaansen BP, Schröder MA, Span PN, Sweep FC, van Herwaarden AE, Claahsen-van der Grinten HL (2022). "Desafíos en el tratamiento de pacientes con hiperplasia suprarrenal congénita no clásica". secundario. Frente Endocrinol (Lausana) . 13 : 1064024. doi : 10.3389/fendo.2022.1064024 . PMC 9791115 . PMID  36578966. 
  61. ^ Falhammar H, Nordenström A (septiembre de 2015). "Hiperplasia suprarrenal congénita no clásica debida a deficiencia de 21-hidroxilasa: presentación clínica, diagnóstico, tratamiento y resultado". secundaria. Endocrine . 50 (1): 32–50. doi :10.1007/s12020-015-0656-0. PMID  26082286. S2CID  23469344.
  62. ^ French D (abril de 2023). "Utilidad clínica de los ensayos de espectrometría de masas desarrollados en laboratorio para la detección de hormonas esteroides". secundaria. J Mass Spectrom Adv Clin Lab . 28 : 13–19. doi :10.1016/j.jmsacl.2023.01.006. PMC 9900367. PMID  36756146 . 
  63. ^ Falhammar H, Thorén M (junio de 2012). "Resultados clínicos en el tratamiento de la hiperplasia suprarrenal congénita". Secundaria. Endocrine . 41 (3): 355–73. doi :10.1007/s12020-011-9591-x. PMID  22228497. S2CID  22387824.
  64. ^ ab Itonaga T, Hasegawa Y (2023). "Monitoreo del tratamiento en pacientes pediátricos con deficiencia de 21-hidroxilasa". Front Endocrinol (Lausana) . 14 : 1102741. doi : 10.3389/fendo.2023.1102741 . PMC 9945343. PMID  36843618 . 
  65. ^ ab Mallappa A, Merke DP (junio de 2022). "Desafíos de manejo y avances terapéuticos en la hiperplasia suprarrenal congénita". secundaria. Nat Rev Endocrinol . 18 (6): 337–352. doi :10.1038/s41574-022-00655-w. PMC 8999997 . PMID  35411073. 
  66. ^ Turcu AF, Mallappa A, Elman MS, Avila NA, Marko J, Rao H, et al. (agosto de 2017). "Los andrógenos 11-oxigenados son biomarcadores del volumen suprarrenal y de los tumores testiculares en reposo suprarrenal en la deficiencia de 21-hidroxilasa". primaria. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 102 (8): 2701–2710. doi :10.1210/jc.2016-3989. PMC 5546849 . PMID  28472487. 
  67. ^ ab Flück CE, Pandey AV (mayo de 2014). "Esteroidogénesis del testículo: nuevos genes y vías". secundaria. Annales d'Endocrinologie . 75 (2): 40–47. doi :10.1016/j.ando.2014.03.002. PMID  24793988.
  68. ^ Stratakis CA, Bossis I (marzo de 2004). "Genética de la glándula suprarrenal". secundaria. Rev Endocr Metab Disord . 5 (1): 53–68. doi :10.1023/B:REMD.0000016124.44064.8f. PMID  14966389. S2CID  22128921.
  69. ^ Batista RL, Mendonca BB (2022). "La base molecular de la deficiencia de 5α-reductasa tipo 2". secundaria. Sex Dev . 16 (2–3): 171–183. doi : 10.1159/000525119 . PMID  35793650. S2CID  250337336.
  70. ^ Sultan C, Lumbroso S, Paris F, Jeandel C, Terouanne B, Belon C, et al. (agosto de 2002). "Trastornos de la acción de los andrógenos". Secundaria. Semin Reprod Med . 20 (3): 217–28. doi :10.1055/s-2002-35386. PMID  12428202. S2CID  41205149.
  71. ^ abc Boettcher C, Flück CE (enero de 2022). "Formas raras de defectos esteroidogénicos genéticos que afectan a las gónadas y las glándulas suprarrenales" (PDF) . secundario. Mejores prácticas e investigación. Endocrinología clínica y metabolismo . 36 (1): 101593. doi : 10.1016/j.beem.2021.101593 . PMID:  34711511. S2CID:  242536877. Archivado (PDF) del original el 3 de diciembre de 2023. Consultado el 2 de febrero de 2024 .
  72. ^ ab du Toit T, Swart AC (septiembre de 2021). "Dar protagonismo a los andrógenos C11-oxi en el desarrollo fetal humano". secundario. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology . 212 : 105946. doi :10.1016/j.jsbmb.2021.105946. PMID  34171490. S2CID  235603586.
  73. ^ ab Luu-The V, Bélanger A, Labrie F (2008). "Vías biosintéticas de los andrógenos en la próstata humana". secundaria. Mejores prácticas e investigación. Endocrinología clínica y metabolismo . 22 (2). Elsevier BV: 207–221. doi :10.1016/j.beem.2008.01.008. ISSN  1521-690X. PMID  18471780.
  74. ^ Pena VN, Engel N, Gabrielson AT, Rabinowitz MJ, Herati AS (octubre de 2021). "Estrategias de diagnóstico y tratamiento para pacientes con prostatitis crónica y síndrome de dolor pélvico crónico". secundaria. Drugs Aging . 38 (10): 845–886. doi :10.1007/s40266-021-00890-2. PMID  34586623. S2CID  238208708.
  75. ^ du Toit T, Swart AC (2020). "La vía de la 11β-hidroxiandrostenediona y la vía de la puerta trasera C11-oxi C21 están activas en la hiperplasia prostática benigna produciendo 11ceto-testosterona y 11ceto-progesterona". secundaria. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology . 196 : 105497. doi :10.1016/j.jsbmb.2019.105497. PMID  31626910. S2CID  204734045.
  76. ^ Masiutin MG, Yadav MK (2022). "Carta al editor sobre el artículo "Anormalidades de la hormona adrenocortical en hombres con prostatitis crónica/síndrome de dolor pélvico crónico"" . secundaria. Urología . 169 : 273. doi :10.1016/j.urology.2022.07.051. ISSN  0090-4295. PMID  35987379. S2CID  251657694. Archivado desde el original el 30 de junio de 2023. Consultado el 1 de enero de 2024 .
  77. ^ Dimitrakoff J, Nickel JC (2022). «Respuesta del autor» . secundaria. Urología . 169 : 273–274. doi :10.1016/j.urology.2022.07.049. ISSN  0090-4295. PMID  35985522. S2CID  251658492. Archivado desde el original el 30 de junio de 2023. Consultado el 1 de enero de 2024 .
  78. ^ Gent R, Van Rooyen D, Atkin SL, Swart AC (diciembre de 2023). "Esteroides C11-hidroxi y C11-oxo C19 y C21: regulación de prerreceptores e interacción con los receptores de esteroides de andrógenos y progesterona". Int J Mol Sci . 25 (1): 101. doi : 10.3390/ijms25010101 . PMC 10778819 . PMID  38203272. 
  79. ^ abcde du Toit T, Swart AC (febrero de 2018). "La conjugación ineficiente de UGT de los metabolitos de 11β-hidroxiandrostenediona suprarrenal destaca a los esteroides C11-oxi C19 como los andrógenos predominantes en el cáncer de próstata". Mol Cell Endocrinol . 461 : 265–276. doi :10.1016/j.mce.2017.09.026. PMID  28939401. S2CID  6335125.
  80. ^ Krishnan S, Kanthaje S, Punchappady DR, Mujeeburahiman M, Ratnacaram CK (marzo de 2023). "Biomarcadores de metabolitos circulantes: un cambio radical en el diagnóstico del cáncer de próstata humano". J Cancer Res Clin Oncol . 149 (3): 951–967. doi :10.1007/s00432-022-04113-y. PMID  35764700. S2CID  250094257.
  81. ^ Dai C, Dehm SM, Sharifi N (septiembre de 2023). "Ataque al eje de señalización de andrógenos en el cáncer de próstata". J Clin Oncol . 41 (26): 4267–4278. doi :10.1200/JCO.23.00433. PMC 10852396 . PMID  37429011. 
  82. ^ ab Renfree MB, Shaw G (septiembre de 2023). "La vía alternativa del metabolismo de los andrógenos y la ventana de sensibilidad". primaria. J Endocrinol . 258 (3). doi :10.1530/JOE-22-0296. PMID  37343228. S2CID  259222117.
  83. ^ Draskau MK, Svingen T (2022). "Fungicidas azólicos y sus propiedades disruptoras endocrinas: perspectivas sobre el desarrollo reproductivo dependiente de las hormonas sexuales". secundaria. Front Toxicol . 4 : 883254. doi : 10.3389/ftox.2022.883254 . PMC 9097791 . PMID  35573275. 
  84. ^ abcd Wilson JD (2003). "El 5alfa-androstano-3alfa,17beta-diol se forma en los testículos jóvenes de los ualabíes de Tammar mediante una vía que involucra al 5alfa-pregnano-3alfa,17alfa-diol-20-ona como intermediario clave". primaria. Endocrinología . 144 (2): 575–80. doi :10.1210/en.2002-220721. PMID  12538619. S2CID  84765868.
  85. ^ Biason-Lauber A, Miller WL, Pandey AV, Flück CE (mayo de 2013). "De marsupiales y hombres: síntesis de dihidrotestosterona "por puerta trasera" en la diferenciación sexual masculina". secundaria. Mol Cell Endocrinol . 371 (1–2): 124–32. doi :10.1016/j.mce.2013.01.017. PMID  23376007. S2CID  3102436.
  86. ^ Leihy MW, Shaw G, Wilson JD, Renfree MB (julio de 2004). "El desarrollo del pene se inicia en la bolsa del ualabí de Tammar durante el período en el que los testículos secretan 5alfa-androstano-3alfa,17beta-diol". Endocrinología primaria . 145 (7): 3346–52. doi :10.1210/en.2004-0150. PMID  15059957.
  87. ^ Glickman SE, Short RV, Renfree MB (noviembre de 2005). "Diferenciación sexual en tres mamíferos no convencionales: hienas manchadas, elefantes y ualabíes tammar". secundaria. Horm Behav . 48 (4): 403–17. doi :10.1016/j.yhbeh.2005.07.013. PMID  16197946. S2CID  46344114.
  88. ^ ab Chen Y, Renfree MB (enero de 2020). "Regulación hormonal y molecular de la diferenciación del falo en un ualabí marsupial de Tammar". secundaria. Genes . 11 (1): 106. doi : 10.3390/genes11010106 . PMC 7017150 . PMID  31963388. 
  89. ^ Turcu AF, Auchus RJ (junio de 2017). "Importancia clínica de los andrógenos 11-oxigenados". secundaria. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes . 24 (3): 252–259. doi :10.1097/MED.0000000000000334. PMC 5819755 . PMID  28234803. 
  90. ^ Asby DJ, Arlt W, Hanley NA (marzo de 2009). "La corteza suprarrenal y la diferenciación sexual durante el desarrollo humano temprano". Rev Endocr Metab Disord . 10 (1): 43–9. doi :10.1007/s11154-008-9098-9. PMID  18670886. S2CID  20475488.
  91. ^ Penning TM (junio de 1997). "Endocrinología molecular de las hidroxiesteroide deshidrogenasas". secundaria. Endocrine Reviews . 18 (3): 281–305. doi : 10.1210/edrv.18.3.0302 . PMID  9183566. S2CID  29607473.
  92. ^ Schiffer L, Barnard L, Baranowski ES, Gilligan LC, Taylor AE, Arlt W, et al. (noviembre de 2019). "La biosíntesis, el metabolismo y la excreción de esteroides humanos se reflejan de manera diferencial en los metabolomas de esteroides en suero y orina: una revisión exhaustiva". J Steroid Biochem Mol Biol . 194 : 105439. doi : 10.1016/j.jsbmb.2019.105439. PMC 6857441. PMID  31362062 . 
  93. ^ ab Penning TM, Wangtrakuldee P, Auchus RJ (abril de 2019). "Biología estructural y funcional de las enzimas transformadoras de esteroides de la aldo-ceto reductasa". Endocr Rev . 40 (2): 447–475. doi :10.1210/er.2018-00089. PMC 6405412 . PMID  30137266. 
  94. ^ Baranowski ES, Arlt W, Idkowiak J (2018). "Trastornos monogénicos de la esteroidogénesis suprarrenal". Horm Res Paediatr . 89 (5): 292–310. doi :10.1159/000488034. PMC 6067656 . PMID  29874650. 
  95. ^ Schiffer L, Kempegowda P, Arlt W, O'Reilly MW (septiembre de 2017). "MECANISMOS EN ENDOCRINOLOGÍA: El papel sexualmente dimórfico de los andrógenos en la enfermedad metabólica humana". Eur J Endocrinol . 177 (3): R125–R143. doi :10.1530/EJE-17-0124. PMC 5510573 . PMID  28566439. 
  96. ^ Eckstein B, Borut A, Cohen S (abril de 1987). "Vías metabólicas para la formación de androstanodiol en microsomas de testículos de rata inmaduros". primario. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Temas generales . 924 (1): 1–6. doi :10.1016/0304-4165(87)90063-8. PMID  3828389.
  97. ^ Jeong HR (junio de 2022). "Comentario sobre "Vías clásicas y de puerta trasera de la biosíntesis de andrógenos en el desarrollo sexual humano"". Ann Pediatr Endocrinol Metab . 27 (2): 81–82. doi :10.6065/apem.2222057edi01. PMC 9260375 . PMID  35793997. 
  98. ^ Balsamo A, Baronio F, Ortolano R, Menabo S, Baldazzi L, Di Natale V, et al. (2020). "Hiperplasias suprarrenales congénitas que se presentan en recién nacidos y bebés pequeños". Pediatra frontal . 8 : 593315. doi : 10.3389/fped.2020.593315 . PMC 7783414 . PMID  33415088. 
  99. ^ "Deficiencia de 21-hidroxilasa - Acerca de la enfermedad - Centro de información sobre enfermedades genéticas y raras". Archivado desde el original el 30 de julio de 2023. Consultado el 13 de marzo de 2024 .
  100. ^ Merke DP, Auchus RJ (2020). «Hiperplasia suprarrenal congénita debida a deficiencia de 21-hidroxilasa». New England Journal of Medicine . 383 (13): 1248–1261. doi :10.1056/NEJMra1909786. PMID :  32966723. S2CID  : 221884108. Archivado desde el original el 12 de octubre de 2022. Consultado el 13 de marzo de 2024 .
  101. ^ Auchus RJ (2015). "Hiperplasias suprarrenales congénitas clásicas y no clásicas". Endocrine Practice . 21 (4): 383–389. doi :10.4158/EP14474.RA. PMID  25536973.
  102. ^ van Rooyen D, Gent R, Barnard L, Swart AC (abril de 2018). "El metabolismo in vitro de 11β-hidroxiprogesterona y 11-cetoprogesterona a 11-cetodihidrotestosterona en la vía de la puerta trasera". primaria. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology . 178 : 203–212. doi :10.1016/j.jsbmb.2017.12.014. PMID  29277707. S2CID  3700135.

 Este artículo incorpora texto disponible bajo la licencia CC BY-SA 3.0.