La vía de la puerta trasera de los andrógenos es responsable de la síntesis de andrógenos fisiológicamente relevantes. Este proceso comienza con el carbono 21 ( C 21) esteroides, también conocidos como pregnanas , e implica un paso llamado "5α- reducción ". Cabe destacar que esta vía no requiere la formación intermedia de testosterona, por lo que el término "evitar la testosterona" se utiliza a veces en la literatura médica como la característica distintiva de esta forma de biosíntesis de andrógenos. Esta característica es una distinción clave de la vía androgénica convencional y canónica, que requiere la participación de la testosterona como intermediario en la síntesis de andrógenos.
En la vía canónica, la dihidrotestosterona se sintetiza directamente a partir de la testosterona por la enzima 5α-reductasa , principalmente en tejidos como la glándula prostática , los folículos pilosos y la piel. Ambas vías dependen de la 5α-reductasa, pero en la vía de la puerta trasera de los andrógenos, esta enzima actúa sobre la C 21Esteroides (pregnanas), que inician una serie de reacciones químicas que finalmente conducen a la producción de dihidrotestosterona. Por el contrario, en la vía canónica, la 5α-reductasa se dirige al doble enlace 4,5 de la testosterona, produciendo dihidrotestosterona directamente.
La vía de la puerta trasera se describió inicialmente como una ruta biosintética en la que la reducción de 5α de 17α-hidroxiprogesterona conduce finalmente a la dihidrotestosterona. Desde entonces, se han descubierto otras vías que conducen a andrógenos 11-oxigenados que también son fisiológicamente importantes.
Función
Los andrógenos que se unen al receptor de andrógenos y lo activan tienen numerosas funciones fisiológicas que pueden dividirse en androgénicas (desarrollo sexual masculino) y anabólicas (desarrollo de músculos y huesos). Los efectos anabólicos son importantes tanto en hombres como en mujeres, aunque las mujeres tienen niveles circulantes de andrógenos más bajos. Los andrógenos fisiológicamente más importantes son la testosterona (T) y la dihidrotestosterona (DHT), que se consideran andrógenos clásicos porque su papel en la salud humana se descubrió en la década de 1930. [1] Sin embargo, mucho más tarde, en la década de 2010, [2] se estableció el papel en la salud humana de los andrógenos 11-oxigenados, a saber, de la 11-cetotestosterona (11KT) y la 11-cetodihidrotestosterona (11KDHT), que se unen y activan el receptor de andrógenos humano con afinidades , potencias y eficacias similares a las de la testosterona (T) y la DHT, respectivamente, [3] [2] [4] aunque desde hace tiempo se sabe que los andrógenos 11-oxigenados son los principales andrógenos en los peces teleósteos . [2]
La principal ruta bioquímica hacia T y DHT es la vía canónica (clásica) que procede de la pregnenolona (P5). Alternativamente, DHT pero no T puede producirse a través de una vía de puerta trasera que procede de 17α-hidroxiprogesterona (17OHP) o progesterona (P4). [ cita requerida ] La función de las vías de puerta trasera de los andrógenos es producir andrógenos fisiológicamente significativos en condiciones normales donde la vía convencional es insuficiente, como en la diferenciación sexual temprana masculina . [5] [3] La diferenciación sexual es un proceso por el cual las hormonas determinan el fenotipo anatómico , principalmente el desarrollo de los órganos reproductivos. [6] DHT es la hormona androgénica más importante y es un producto tanto de las vías canónicas como de la puerta trasera. [7] Además, 11KDHT pero no 11KT puede biosintetizarse a partir de la vía de puerta trasera C11-oxi a partir de la progesterona (P4). [ cita requerida ] Estos andrógenos C11-oxi pueden contribuir a la patología de la hiperplasia suprarrenal congénita , el síndrome de ovario poliquístico y el cáncer de próstata . [7] [8]
La vía de la puerta trasera de los andrógenos se activa durante el desarrollo prenatal normal y conduce a una diferenciación sexual masculina temprana . [5] [9] [10] La dihidrotestosterona sintetizada por esta vía desempeña un papel fundamental en el desarrollo de las características sexuales masculinas, incluida la diferenciación y maduración de los genitales externos masculinos, la glándula prostática y otras estructuras reproductivas masculinas. [11] Al pasar por alto los intermediarios convencionales (A4 y T), esta vía asegura el desarrollo oportuno y apropiado de los rasgos sexuales masculinos en las primeras etapas embrionarias y fetales. Tanto la vía canónica como la de la puerta trasera son esenciales en el desarrollo embrionario masculino normal. [12] [5] [13] Una interrupción en la vía de la puerta trasera puede conducir a una diferenciación sexual masculina incompleta o alterada. Esta interrupción puede dar lugar a anomalías o al subdesarrollo de los genitales externos masculinos, la glándula prostática y otras estructuras reproductivas masculinas. Las consecuencias específicas pueden variar según la naturaleza y el grado de alteración y pueden dar lugar a afecciones como genitales ambiguos u otros trastornos del desarrollo sexual (DSD), en los que las características físicas y sexuales del individuo no se alinean claramente con las del varón típico, es decir, la subvirilización de los bebés varones. [12] [6] La subvirilización se refiere al desarrollo insuficiente de las características masculinas debido a los efectos por debajo de lo normal de los andrógenos durante el desarrollo prenatal. Después del nacimiento, puede manifestarse como genitales masculinos marcadamente subdesarrollados. [14]
La vía de puerta trasera de la biosíntesis de DHT desde 17OHP a DHT se describió por primera vez en los marsupiales y luego se confirmó en humanos. [15] [16] [6] Tanto la vía canónica como la vía de puerta trasera de la biosíntesis de DHT son necesarias para el desarrollo normal de los genitales masculinos en humanos. Como tal, los defectos en la vía de puerta trasera de 17α-hidroxiprogesterona (17OHP) o progesterona (P4) a DHT conducen a una subvirilización en los fetos masculinos porque la P4 placentaria es el precursor de DHT a través de la vía de puerta trasera. [12]
El mecanismo de respuesta a los andrógenos implica la unión de los andrógenos a los receptores de andrógenos en el citoplasma, que luego se mueven hacia el núcleo y controlan la transcripción genética al interactuar con regiones específicas del ADN llamadas elementos de respuesta a los andrógenos . [21] Este mecanismo de respuesta juega un papel crucial en la diferenciación sexual masculina y la pubertad, así como otros tipos de tejidos y procesos, como la glándula prostática (regula las funciones secretoras), los folículos pilosos (los andrógenos influyen en los patrones de crecimiento del cabello), la piel (los andrógenos regulan la producción de sebo y el engrosamiento y maduración de la piel) y los músculos (contribuyen al desarrollo y mantenimiento de la masa muscular y la fuerza). [22] [23]
Los diferentes andrógenos tienen diferentes efectos sobre los receptores de andrógenos porque tienen diferentes grados de unión y activación de los receptores. Los andrógenos fisiológicamente significativos son aquellos andrógenos que tienen una fuerte influencia en el desarrollo y funcionamiento de las características sexuales masculinas, a diferencia de los andrógenos fisiológicamente insignificantes, que tienen baja actividad biológica o se metabolizan rápidamente en otros esteroides. Los andrógenos fisiológicamente insignificantes no tienen una influencia notable en el desarrollo y funcionamiento de las características sexuales masculinas o femeninas, pueden ser productos del metabolismo de andrógenos más activos, como la testosterona (T), o sus precursores. [24]
Biosíntesis de andrógenos
Las vías de entrada de los andrógenos son vitales para crear andrógenos a partir del carbono 21 ( C 21) esteroides , conocidos como pregnanos . Un esteroide de 21 carbonos es una molécula esteroide con 21 átomos de carbono, [25] por lo tanto, su fórmula química contiene C 21Por ejemplo, la fórmula química de la progesterona es C 21yo 30Oh 2Por eso los esteroides de 21 carbonos se denominan C 21-esteroides, los esteroides de 19 carbonos se denotan como C 19esteroides, etc. [26] Las vías de entrada de los andrógenos ocurren sin la participación de la testosterona (T) y/o la androstenediona (A4), que son parte de la vía androgénica convencional, canónica (clásica) [27] [28] [11] . [15]
En las vías canónicas de la biosíntesis de andrógenos, la DHT se sintetiza a partir de T a través de la 5α-reducción, de modo que la 5α-reducción de T, una C 19esteroide, es el último paso de la vía (ver Dihidrotestosterona § Biosíntesis ). [27] [15] [29] En las vías de puerta trasera, por el contrario, la 5α-reducción de C 21Los esteroides son el primer paso. La 5α-reducción es una reacción química en la que se reduce un grupo funcional unido al carbono en la posición 5α del núcleo del esteroide y se reemplaza un doble enlace entre los átomos de carbono numerados 4 y 5 (ver § Figura 2) en la molécula de esteroides por el enlace simple en una reacción química catalizada por la enzima SRD5A1 (ver ejemplos en la § Figura 3 indicados por flechas marcadas con "SRD5A1" en el recuadro). [3]
Las vías de entrada de los andrógenos también pueden activarse en condiciones patológicas (enfermedades), como la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC), lo que conduce al hiperandrogenismo. [25] [8]
Bioquímica
Biosíntesis canónica
En la vía canónica de biosíntesis de andrógenos, la dihidrotestosterona (DHT) se sintetiza irreversiblemente a partir de testosterona (T) por la enzima 5α-reductasa , [25] [30] [31] mientras que T se sintetiza a partir de androstenediol (A5) o androstenediona (A4), que son todos C 19esteroides (andrógenos). [25] La 5α-reducción de T ocurre en varios tejidos , incluyendo los genitales ( pene , escroto , clítoris , labios mayores ), [32] próstata , piel, folículos pilosos , hígado y cerebro. [30] Alrededor del 5 al 7% de T sufre 5α-reducción en DHT en adultos varones. [33] [34] La mayor parte de la DHT se produce en tejidos periféricos como la piel y el hígado (llamados tejidos diana ), mientras que la mayor parte de la DHT circulante se origina específicamente en el hígado. Los testículos y la próstata contribuyen relativamente poco a las concentraciones de DHT en circulación. [30]
Biosíntesis de puerta trasera
Lo que distingue la vía de la puerta trasera de los andrógenos de la vía clásica es si la 5α-reducción inicia o termina la vía. En la vía de la puerta trasera, la 5α-reducción de la progesterona (P4) o de la 17α-hidroxiprogesterona (17OHP) ocurre al comienzo o cerca del comienzo de la vía respectivamente. [35] [25] [17] Por el contrario, en la vía clásica, la 5α-reducción es el paso final, donde la testosterona se convierte en dihidrotestosterona (DHT). [3]
La vía de la puerta trasera se divide en dos subvías en P4, pasando por 17OHP o 5α-DHP antes de fusionarse nuevamente en 5α-Pdiol. El intermediario biosintético 5α-Pdiol a su vez se convierte en DHT en dos pasos químicos.
Subvía 17OHP
El primer paso de esta vía es la 5α-reducción de 17OHP a 5α-pregnan-17α-ol-3,20-diona (conocida como 17OHDHP o 17α-hidroxi-dihidroprogesterona). [3] La reacción es catalizada por SRD5A1. [36] Luego, 17OHDHP se convierte en 5α-pregnano-3α,17α-diol-20-ona (5α-Pdiol) a través de la 3α-reducción por una isoenzima 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa (AKR1C2 y AKR1C4) [37] [15] [38] o HSD17B6 , que también tiene actividad de 3α-reducción. [39] [40] La vía luego procede desde 5α-Pdiol de la misma manera que la vía que comienza desde P4, es decir, 5α-Pdiol → AST → 3α-diol → DHT. [25]
La vía se puede resumir de la siguiente manera: 17OHP → 17OHDHP → 5α-Pdiol → AST → 3α-diol → DHT. [25] [3]
Subvía 5α-DHP
La vía de la progesterona (P4) a la DHT es similar a la descrita anteriormente de la 17OHP a la DHT, pero el sustrato inicial para la 5α-reductasa es la P4 en lugar de la 17OHP. La P4 placentaria en el feto masculino es la materia prima, es decir, un punto de partida, el sustrato inicial, para la vía de la puerta trasera que opera en múltiples tejidos no gonadales. [37] [15] [38]
El primer paso en esta vía es la 5α-reducción de P4 hacia 5α-dihidroprogesterona (5α-DHP) por SRD5A1. [37] [15] [38] 5α-DHP luego se convierte en alopregnanolona (AlloP5) a través de 3α-reducción por AKR1C2 o AKR1C4 . [25] [3] AlloP5 luego se convierte en 5α-Pdiol por la actividad 17α-hidroxilasa de CYP17A1 . [37] [15] [38] 5α-Pdiol también se conoce como 17α-hidroxialopregnanolona o 17OH-alopregnanolona. [41] [42] [12] El 5α-Pdiol se convierte luego en 5α-androstan-3α-ol-17-ona, también conocida como androsterona (AST) por la actividad de la 17,20-liasa del CYP17A1, que escinde una cadena lateral (enlace C17-C20) del núcleo esteroide, convirtiendo un C 21esteroide (un pregnano ) a una C 19esteroide (un androstano o andrógeno ). [25] [3] La AST es 17β-reducida a 5α-androstano-3α,17β-diol (3α-diol) por HSD17B3 o AKR1C3. [29] El paso final es la 3α-oxidación de 3α-diol en los tejidos diana a DHT por una enzima que tiene actividad de 3α-hidroxiesteroide oxidasa, como AKR1C2 , HSD17B6 , HSD17B10 , RDH16 , RDH5 y DHRS9 . Esta oxidación no es necesaria en la vía clásica de los andrógenos. [43] [44] [25]
La vía se puede resumir de la siguiente manera: P4 → 5α-DHP → AlloP5 → 5α-Pdiol → AST → 3α-diol → DHT. [25]
Biosíntesis de la puerta trasera de andrógenos oxigenados 11
Hay dos andrógenos 11-oxigenados conocidos fisiológicamente y clínicamente significativos, la 11-cetotestosterona (11KT) y la 11-cetodihidrotestosterona (11KDHT), que se unen y activan el receptor de andrógenos con afinidades, potencias y eficacias similares a las de la testosterona (T) y la DHT, respectivamente. [4] [3]
En cuanto a la 11β-hidroxitestosterona (11OHT) y la 11β-hidroxidihidrotestosterona (11OHDHT), la androgenicidad de estos esteroides es un tema de investigación. Aunque algunos estudios [45] [8] [4] [22] sugieren que, aunque la 11β-hidroxitestosterona (11OHT) y la 11β-hidroxidihidrotestosterona (11OHDHT) pueden no tener una actividad androgénica significativa como se creía anteriormente, aún pueden ser precursores importantes de las moléculas androgénicas. La importancia relativa de los andrógenos depende de su actividad, niveles circulantes y estabilidad. Se ha establecido que los esteroides 11β-hidroxiandrostenediona (11OHA4) y 11-cetoandrostenediona (11KA4) tienen una actividad androgénica mínima, pero siguen siendo moléculas importantes en este contexto, ya que actúan como precursores de andrógenos. [2] [46] [4] [47]
Aun así, de todos los andrógenos 11-oxigenados fisiológica y clínicamente significativos, solo el 11KDHT (pero no el 11KT) se biosintetiza a través de una vía de puerta trasera. [48] [49] [19]
Las vías de entrada a los andrógenos 11-oxigenados se pueden definir ampliamente como dos puntos de entrada de esteroides Δ 4 (17OHP y P4, ver Figura 4) que pueden experimentar una secuencia común de varias transformaciones: [48] [19]
11β-hidroxilación de 17OHP o P4 por CYP11B1 en la corteza suprarrenal en 21dF o 11OHP4, respectivamente, [48] [19]
Reducción de 5α por SRD5A1/SRD5A2, [48] [19]
escisión de una cadena lateral (enlace C17-C20) del núcleo esteroide por la actividad 17,20-liasa de CYP17A1 que convierte una C 21esteroide a un C 19esteroide, [48] [19]
17β-reducción por AKR1C3 (un grupo funcional oxo (=O) en la posición 17β reemplazado por el grupo funcional hidroxilo (−OH)), [48] [19]
Reducción/oxidación reversible 11β de la cetona / alcohol (un grupo funcional oxo (=O) o un grupo funcional hidroxilo (−OH), respectivamente) por HSD11B1/HSD11B2. [48] [19]
Reducción/oxidación 3β reversible de la cetona / alcohol (un grupo funcional oxo (=O) o un grupo funcional hidroxilo (−OH), respectivamente) por AKR1C2 o AKR1C4. [48] [50] [19]
Importancia clínica
Hiperplasia suprarrenal congénita
En la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) debida a deficiencia de 21-hidroxilasa o citocromo P450 oxidorreductasa (POR), [19] [51] [12] los niveles elevados asociados de 17OHP dan lugar a un flujo a través de la vía de puerta trasera hacia DHT que comienza con la reducción de 5α de 17OHP. [3] Esta vía puede activarse independientemente de la edad y el sexo y causar síntomas de exceso de andrógenos [52] En mujeres adultas, el exceso de andrógenos puede causar hirsutismo (crecimiento excesivo de vello), alopecia (pérdida de cabello), irregularidades menstruales, infertilidad y síndrome de ovario poliquístico . [8] [53] En hombres adultos, el exceso de andrógenos puede causar agrandamiento de próstata, cáncer de próstata y reducción de la calidad del esperma. En adultos de ambos sexos, el exceso de andrógenos también puede causar alteraciones metabólicas, como resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión y enfermedad cardiovascular. [53] En el feto, el exceso de andrógenos debido al exceso de 17OHP fetal en CAH puede contribuir a la síntesis de DHT que conduce a la virilización genital externa en niñas recién nacidas con CAH. [38] [54] [55] [56] Los niveles de P4 también pueden estar elevados en CAH, [56] lo que conduce a un exceso de andrógenos a través de la vía de puerta trasera de P4 a DHT. [57] 17OHP y P4 también pueden servir como sustratos para los andrógenos 11-oxigenados en CAH. [49] [3]
La masculinización de los genitales externos femeninos en un feto debido a la ingesta de ciertas hormonas exógenas por parte de la madre (la llamada virilización inducida por progestina ) suele ser menos notoria que en la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) y, a diferencia de la HSC, no causa virilización progresiva. [58]
Niveles séricos de C 21Esteroides 11-oxigenados: se sabe que la 21-desoxicorticosterona , también conocida como 11β-hidroxiprogesterona (11OHP4) y 21-desoxicortisol (21dF), están elevadas tanto en las formas clásicas como no clásicas de CAH, [59] [60] [61] y se han propuesto perfiles de cromatografía líquida-espectrometría de masas que incluyen estos esteroides para aplicaciones clínicas, [62] [63] incluida la detección en recién nacidos. [19] Los pacientes con CAH clásica que recibieron terapia con glucocorticoides tenían C 19Niveles séricos de esteroides oxigenados 11 elevados en comparación con controles sanos. [56] [64] [65] En pacientes con CAH con un control deficiente de la enfermedad, los andrógenos oxigenados 11 permanecen elevados durante más tiempo que los 17OHP, por lo que sirven como un mejor biomarcador de la eficacia del control de la enfermedad. [65] [64] [56] En hombres con CAH, los niveles de andrógenos oxigenados 11 pueden indicar la presencia de tumores testiculares en el resto suprarrenal. [66] [56]
Desarrollo del sistema reproductor
Para que los genitales masculinos se desarrollen adecuadamente en los seres humanos, tanto la vía clásica como la de puerta trasera son esenciales como medios de biosíntesis de DHT. [5] [12] Las deficiencias en la vía de puerta trasera que convierte 17OHP o P4 en DHT pueden resultar en la subvirilización del feto masculino. [67] [68] Esta subvirilización puede ocurrir porque la P4 placentaria actúa como un precursor importante de la DHT fetal específicamente dentro de la vía de puerta trasera que no debe interrumpirse. [36]
La subvirilización se refiere a una masculinización incompleta del feto masculino. Puede tener consecuencias como genitales ambiguos o órganos reproductivos subdesarrollados, incluidos el pene y los testículos. [69] Estas condiciones pueden afectar la fertilidad, la función sexual y también pueden afectar la identidad de género general de un individuo más adelante en la vida. [70]
Un estudio de caso que involucró a cinco individuos con un patrón cromosómico 46,XY (masculino) de dos familias reveló que su DSD, manifestada en una apariencia genital inusual, fue causada por mutaciones en los genes AKR1C2 y/o AKR1C4 . Estos genes están involucrados exclusivamente en la vía de la puerta trasera de la producción de dihidrotestosterona (DHT). Las mutaciones en el AKR1C3 y los genes involucrados en la vía clásica de los andrógenos fueron excluidos como las causas de la apariencia genital atípica. Curiosamente, sus parientes femeninas con un patrón cromosómico 46,XX que tenían las mismas mutaciones mostraron características físicas y fertilidad normales. Aunque tanto las enzimas AKR1C2 como AKR1C4 son necesarias para la síntesis de DHT en una vía de la puerta trasera, el estudio encontró que las mutaciones en AKR1C2 solo eran suficientes para la alteración. Sin embargo, estas variantes AKR1C2/AKR1C4 que conducen a DSD son raras y solo se han informado hasta ahora en solo esas dos familias. [71] Este estudio de caso destaca el papel de AKR1C2/4 en las vías alternativas de andrógenos. [71] [6] [3]
El síndrome de deficiencia aislada de 17,20-liasa debido a variantes en CYP17A1 , citocromo b 5 y POR también puede alterar la vía de puerta trasera a DHT, ya que la actividad de 17,20-liasa de CYP17A1 es necesaria tanto para la vía clásica como para la vía de puerta trasera de los andrógenos. [67] Esta deficiencia rara puede conducir a DSD en ambos sexos, y las niñas afectadas son asintomáticas hasta la pubertad, cuando muestran amenorrea . [71]
Los andrógenos 11-oxigenados pueden desempeñar papeles importantes en los DSD. [72] [54] [27] La biosíntesis fetal de andrógenos 11-oxigenados puede coincidir con las etapas clave de la producción de cortisol: en las semanas 8-9, 13-24 y a partir de la 31. En estas etapas, la actividad alterada de CYP17A1 y CYP21A2 conduce a un aumento de ACTH debido a la deficiencia de cortisol y la acumulación de sustratos para CYP11B1 en las vías hacia los andrógenos 11-oxigenados y podría causar un desarrollo fetal femenino anormal (virilización). [72] [19]
Hiperplasia prostática benigna y prostatitis
Se sabe que los andrógenos desempeñan un papel crucial en las enfermedades relacionadas con la próstata, como la hiperplasia prostática benigna (HPB), la prostatitis crónica/síndrome de dolor pélvico crónico (CP/CPPS) y el cáncer de próstata . [73] En la HPB, C 21Se ha identificado que los esteroides 11-oxigenados (pregnanos) son precursores de los andrógenos. [74] Específicamente, los esteroides como 11β-hidroxiprogesterona (11OHP4) y 11-cetoprogesterona (11KP4) pueden convertirse en 11-cetodihidrotestosterona (11KDHT), una forma 11-oxo de DHT con la misma potencia. Estos precursores también se han detectado en muestras de biopsia de tejido de pacientes con HBP, así como en sus niveles séricos. La relación entre los niveles séricos de esteroides y CP/CPPS sugiere que las deficiencias en la enzima CYP21A2 pueden contribuir al desarrollo de esta afección. La hiperplasia suprarrenal congénita no clásica (CAH) resultante de la deficiencia de CYP21A2 generalmente se considera asintomática en los hombres. Sin embargo, la CAH no clásica podría ser una comorbilidad asociada con CP/CPPS. [75] [76] [77]
Cáncer de próstata
La vía de entrada a la DHT desempeña un papel en el desarrollo de cánceres sensibles a los andrógenos, como el cáncer de próstata . En algunos casos, se ha descubierto que las células tumorales poseen niveles más altos de enzimas involucradas en esta vía, lo que resulta en una mayor producción de DHT. [78] [4] [7]
La terapia de privación de andrógenos (ADT) es un tratamiento común para el cáncer de próstata, que implica la reducción de los niveles de andrógenos, específicamente T y DHT, en el cuerpo. [79] Este tratamiento se realiza mediante el uso de medicamentos que tienen como objetivo bloquear la producción o acción de estas hormonas. Si bien la ADT puede ser eficaz para frenar el crecimiento del cáncer de próstata, también tiene varios inconvenientes, uno de los cuales es el potencial de aumento de la producción de P4 y la activación de la vía de puerta trasera de la biosíntesis de DHT donde P4 sirve como sustrato. Normalmente, esta vía no es muy activa en varones adultos sanos, ya que la mayoría de DHT se produce a través de la vía clásica, que implica la conversión directa de T en DHT por una de las isoenzimas SRD5A . Sin embargo, cuando los niveles de T se reducen a través de ADT, el cuerpo puede compensar aumentando la producción de P4, que luego puede servir como sustrato para la vía de puerta trasera. Uno de los principales inconvenientes de este aumento de la producción de P4 es el aumento de los niveles de DHT, que estimulan el crecimiento de las células del cáncer de próstata. Este aumento de la producción de P4 y DHT puede provocar que el cáncer se vuelva resistente a la TAD y siga creciendo y propagándose. Además, el aumento de los niveles de P4 también puede provocar efectos secundarios como aumento de peso, fatiga y cambios de humor (cambios extremos o rápidos de humor). [79]
En el cáncer de próstata, la eliminación de T testicular a través de la castración (extirpación quirúrgica o química o inactivación de los testículos ) ayuda a eliminar los efectos promotores del crecimiento de los andrógenos. [79] Sin embargo, en algunos casos, los tumores metastásicos pueden convertirse en cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC). [80] Mientras que la castración reduce los niveles séricos de T en un 90-95%, solo disminuye la DHT en la glándula prostática en un 50%. Esta diferencia entre la magnitud de los niveles de andrógenos confirma que la próstata tiene enzimas capaces de producir DHT incluso sin T testicular. [73] Además de la producción de DHT dentro de la próstata, los investigadores encontraron que los andrógenos 11-oxigenados juegan un papel en el mantenimiento de los niveles totales de la reserva de andrógenos circulantes que son relevantes para las cantidades de andrógenos clínicamente significativos en el cuerpo. [81] [45] [4] Estos andrógenos 11-oxigenados contribuyen en gran medida a la reactivación de la señalización de andrógenos en pacientes con CRPC. [79] [29] Los andrógenos oxigenados 11 constituyen alrededor del 60% del total de andrógenos activos en estos pacientes. A diferencia de la testosterona o la DHT, estos niveles de andrógenos oxigenados 11 no se ven afectados por la terapia de castración. [79]
Historia
La vía de puerta trasera para la biosíntesis de DHT se descubrió a principios de la década de 2000 en los marsupiales y luego se confirmó en humanos. [15] Es por eso que la vía de puerta trasera de la biosíntesis de DHT a partir de 17OHP puede llamarse vía marsupial . [6] Esta vía también está presente en otros mamíferos, [82] [83] como las ratas, y se estudia en otros mamíferos como una forma de comprender mejor estas vías en los humanos. [25] [82] [36]
Los marsupiales , y en particular los ualabíes tammar ( Notamacropus eugenii ) [84] son especialmente útiles para estudiar los procesos de diferenciación y desarrollo sexual en el contexto de la biosíntesis de andrógenos, [6] [85] porque la diferenciación sexual en estas especies ocurre solo después del nacimiento, y los testículos comienzan a formarse dos días después del nacimiento y los ovarios solo el octavo día después del nacimiento. Esta característica de la diferenciación sexual temprana postnatal permite a los académicos estudiar la influencia de las hormonas en el cuerpo desde el comienzo mismo del proceso de diferenciación sexual, así como las vías de biosíntesis de estas hormonas. Los ualabíes tammar son particularmente interesantes debido al hecho de que todas estas hormonas, vías y las formas en que las hormonas afectan las características corporales y el crecimiento de diferentes órganos se pueden estudiar cuando el organismo ya nació, a diferencia de otros mamíferos como las ratas, donde la diferenciación sexual en un feto ocurre dentro de la placenta antes del nacimiento. [86] [87] [88]
El descubrimiento de la vía de entrada a la biosíntesis de DHT en las crías de ualabí tammar impulsó la investigación para identificar y caracterizar vías similares en humanos, lo que condujo a una mejor comprensión de la regulación, el metabolismo y la orientación terapéutica de la biosíntesis de andrógenos en la salud humana y las enfermedades relacionadas con la biosíntesis excesiva o insuficiente de andrógenos cuando la vía clásica de los andrógenos no podía explicar por completo las condiciones observadas en los pacientes. [6] [84] Durante las siguientes dos décadas, se han descubierto varias otras vías distintas: las vías que conducen a la síntesis de andrógenos 11-oxigenados. [4] [48] [89]
A continuación se presenta una breve selección de eventos clave en la historia de la investigación de la vía de puerta trasera de los andrógenos: [3]
En 2000, Shaw et al. [9] demostraron que el 3α-diol circulante media el desarrollo de la próstata en crías de ualabíes de Tammar a través de la conversión a DHT en los tejidos diana. [16] Las crías de ualabíes de Tammar no muestran niveles circulantes sexualmente dimórficos de T y DHT durante el desarrollo de la próstata, lo que sugiere que otro mecanismo de androgenización fue el responsable. [88] [90] Si bien la afinidad de unión al receptor de andrógenos del 3α-diol es cinco órdenes de magnitud menor que la de la DHT (el 3α-diol se describe generalmente como inactivo para el receptor de andrógenos), se sabía que el 3α-diol puede oxidarse de nuevo a DHT a través de la acción de varias deshidrogenasas. [91] [92] [93]
En 2003, Wilson et al. [84] demostraron que la expresión de 5α-reductasa en los tejidos diana permitía una nueva vía desde 17OHP hasta 3α-diol sin T o A4 como intermediario. [84]
En 2004, Mahendroo et al. [10] demostraron que una nueva vía superpuesta está funcionando en los testículos de ratones, generalizando lo que se había demostrado en el ualabí tammar. [16] [93] [94] [95]
El término "vía de la puerta trasera" fue acuñado por Auchus en 2004 [25] y fue descrito como una 5α-reducción de 17α-hidroxiprogesterona (17OHP) que es un primer paso en una vía que finalmente conduce a la producción de dihidrotestosterona (DHT). y se define como una ruta a DHT que: (1) evita los intermediarios convencionales androstenediona (A4) y T; (2) implica una 5α-reducción de C 21pregnanes a C 19androstanos; y (3) implica la 3α-oxidación de 3α-diol a DHT. [96] La vía de la puerta trasera explica cómo se producen los andrógenos en ciertas condiciones normales y patológicas en los seres humanos cuando la vía clásica de los andrógenos no puede explicar completamente las consecuencias observadas. [5] [97] [98]
La relevancia clínica de los resultados publicados por Auchus en 2004 se demostró por primera vez en 2012 cuando Kamrath et al. [17] atribuyeron los metabolitos urinarios a la vía de entrada de andrógenos de 17OHP a DHT en pacientes con deficiencia de la enzima esteroide 21-hidroxilasa (codificada por el gen CYP21A2 ). [99] [100] [101] [5]
Barnard et al. [48] en 2017 demostraron vías metabólicas de C 21Esteroides a 11KDHT que evitan A4 y T, un aspecto que es similar al de la vía de puerta trasera a DHT. Estas vías recién descubiertas a andrógenos 11-oxigenados también se describieron como vías de "puerta trasera" debido a esta similitud, y se caracterizaron aún más en estudios posteriores. [102] [49] [3]
Lista de figuras
Diagrama esquemático de las vías canónica, de puerta trasera y de puerta trasera 11-oxi de la biosíntesis de andrógenos
Numeración de átomos de carbono en una molécula de esteroides
Las vías de entrada de la progesterona o 17α-hidroxiprogesterona a la dihidrotestosterona
Las vías de entrada de la progesterona o 17α-hidroxiprogesterona a los andrógenos 11-oxigenados
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