un 3-oxo-5α-esteroide + aceptor ⇌ un 3-oxo-Δ 4 -esteroide + aceptor reducido
Donde un 3-oxo-5α-esteroide y un aceptor son sustratos y un 3-oxo-Δ4-esteroide correspondiente y el aceptor reducido son productos . Un ejemplo de esta reacción generalizada que cataliza la 5α-reductasa tipo 2 es:
donde la dihidrotestosterona es el 3-oxo-5α-esteroide, NADP + es el aceptor y la testosterona es el 3-oxo-Δ4-esteroide y NADPH el aceptor reducido.
Producción y actividad
La enzima se produce en muchos tejidos tanto en hombres como en mujeres, en el tracto reproductivo, testículos y ovarios, [1] piel , vesículas seminales , próstata , epidídimo y muchos órganos, [2] incluido el sistema nervioso . [3] [4] Hay tres isoenzimas de la 5α-reductasa: esteroide 5α-reductasa 1, 2 y 3 ( SRD5A1 , SRD5A2 y SRD5A3 ). [2] [5] [6] [7]
Las 5α-reductasas actúan sobre los esteroides 3-oxo (3-ceto), Δ 4,5 C19/C21 como sustratos; "3-ceto" se refiere al doble enlace del tercer carbono al oxígeno. Los carbonos 4 y 5 también tienen un doble enlace, representado por 'Δ 4,5 '. La reacción implica una ruptura estereoespecífica y permanente del Δ 4,5 con la ayuda de NADPH como cofactor. También se coloca un anión hidruro (H−) en la cara α en el quinto carbono, y un protón en la cara β en el carbono 4. [8]
Distribución con la edad
El 5α-R1 se expresa en el cuero cabelludo fetal y en la piel no genital de la espalda, entre 5 y 50 veces menos que en el adulto. El 5α-R2 se expresa en las próstatas fetales de manera similar a los adultos. El 5α-R1 se expresa principalmente en el epitelio y el 5α-R2 en el estroma de la próstata fetal. Los científicos buscaron la expresión del 5α-R2 en el hígado fetal, las glándulas suprarrenales, los testículos, los ovarios, el cerebro, el cuero cabelludo, el pecho y la piel genital, mediante inmunotransferencia, y solo pudieron encontrarlo en la piel genital. [8]
Después del nacimiento, el 5α-R1 se expresa en más lugares, incluidos el hígado, la piel, el cuero cabelludo y la próstata. El 5α-R2 se expresa en la próstata, las vesículas seminales, el epidídimo, el hígado y, en menor medida, el cuero cabelludo y la piel. La expresión hepática tanto del 5α-R1 como del 5α-R2 es inmediata, pero desaparece en la piel y el cuero cabelludo al mes 18. Luego, en la pubertad, solo el 5α-R2 se vuelve a expresar en la piel y el cuero cabelludo.
5α-R1 y 5α-R2 parecen expresarse en la próstata en fetos masculinos y durante toda la vida postnatal. 5α-R1 y 5α-R2 también se expresan, aunque en diferentes grados en el hígado, la piel genital y no genital, la próstata, el epidídimo, la vesícula seminal, los testículos, los ovarios, el útero, los riñones, el páncreas exocrino y el cerebro. [3] [8]
Los sustratos específicos incluyen testosterona , progesterona , androstenediona , [9] epitestosterona , cortisol , aldosterona y desoxicorticosterona . Fuera de la dihidrotestosterona, se desconoce gran parte del papel fisiológico de los esteroides 5α-reducidos. [8] Más allá de reducir la testosterona a dihidrotestosterona, las isoformas I y II de la enzima 5alfa-reductasa reducen la progesterona a dihidroprogesterona (DHP) y la desoxicorticosterona a dihidrodesoxicorticosterona (DHDOC). Los modelos in vitro y animales sugieren que la posterior reducción 3alfa de DHT, DHP y DHDOC conduce a metabolitos esteroides con efectos sobre la función cerebral logrados al mejorar la inhibición GABAérgica . Estos derivados esteroides neuroactivos mejoran el GABA a través de la modulación alostérica en los receptores GABA(A) y tienen efectos anticonvulsivos, antidepresivos y ansiolíticos, y también alteran el comportamiento sexual y relacionado con el alcohol. [10] El 5α-dihidrocortisol está presente en el humor acuoso del ojo, se sintetiza en el cristalino y podría ayudar a producir el propio humor acuoso. [11] La alopregnanolona y el THDOC son neuroesteroides , y este último tiene efectos sobre la susceptibilidad de los animales a las convulsiones. En ratones socialmente aislados, el 5α-R1 se regula a la baja específicamente en las neuronas piramidales glutamatérgicas que convergen en la amígdala desde las regiones corticales e hipocampales. Esta regulación a la baja puede explicar la aparición de trastornos del comportamiento como la ansiedad, la agresión y la disfunción cognitiva. [3] [4] La 5α-dihidroaldosterona es un potente agente antinatriurético , aunque diferente de la aldosterona . Su formación en el riñón se ve favorecida por la restricción de sal en la dieta, lo que sugiere que puede ayudar a retener el sodio de la siguiente manera: [12]
Este es el mecanismo de la 5α-reductasa sobre la testosterona para convertirla en DHT (dihidrotestosterona). La 5α-reductasa funciona utilizando el poder reductor del NADPH para realizar un desplazamiento de hidruro en el doble enlace de carbono del anillo, lo que provoca la formación de enolato y la posterior tautamerización para formar DHT. [13]
La 5α-DHP es una hormona importante en la circulación de mujeres con ciclo normal y embarazadas. [14]
La principal diferencia es el doble enlace Δ 4,5 en el anillo A (el más a la izquierda). Las demás diferencias entre los diagramas no están relacionadas con la estructura.
Lista de conversiones
Se sabe que las siguientes reacciones son catalizadas por la 5α-reductasa: [9]
Una vista lateral de 5AR con monooleína y NADPH en el bolsillo hidrofóbico; una vista de los 7 dominios transmembrana desde arriba
La 5α-reductasa es una enzima unida a la membrana que cataliza la reducción dependiente de NADPH de los enlaces dobles en sustratos esteroides para aumentar la potencia. [15] La estructura cristalina de un homólogo de las isoenzimas 1 y 2 de la 5α-reductasa se ha encontrado en Proteobacteria (proteobacteria 5α-reductasa). Esta existe como un monómero con una estructura transmembrana de siete hélices alfa que alberga un bolsillo hidrofóbico que contiene el cofactor NADPH y la monooleína que ocupa el bolsillo de unión del sustrato esteroide. [16] En las células de insectos no se encuentra la monooleína, pero se sustituye por otros andrógenos e inhibidores. [17] La topología integral de siete transmembrana probablemente se conserva en todas las especies, con el extremo N en el lumen del retículo endoplásmico y el extremo C orientado hacia el citosol . La alta dinámica conformacional de la región citosólica probablemente regule el intercambio de NADPH/NADP+. [17] La conservación de secuencias en estructuras cristalinas conocidas ha corroborado una alta conservación en la estructura de la enzima. [16]
La inhibición de la enzima se puede clasificar en dos categorías: esteroides, que son irreversibles, y no esteroides. Hay más inhibidores esteroides, con ejemplos que incluyen finasterida (MK-906), dutasterida (GG745), 4-MA, turosterida, MK-386, MK-434 y MK-963. Los investigadores han buscado la síntesis de no esteroides para inhibir la 5α-reductasa debido a los efectos secundarios no deseados de los esteroides. Los inhibidores más potentes y selectivos de 5α-R1 se encuentran en esta clase, e incluyen benzoquinolonas, ácidos arílicos no esteroides, derivados del ácido butanoico y, más reconocibles, ácidos grasos poliinsaturados (especialmente ácido linolénico ), zinc y té verde . [8] La riboflavina también se identificó como un inhibidor de la 5α-reductasa. [18]
La ginecomastia , la disfunción eréctil , el deterioro de la función cognitiva, la fatiga , la hipoglucemia , el deterioro de la función hepática, el estreñimiento y la depresión son sólo algunos de los posibles efectos secundarios de la inhibición de la 5α-reductasa. Se han notificado efectos secundarios a largo plazo que continuaron incluso después de suspender el fármaco. [20]
Finasterida
La finasterida inhibe dos isoenzimas de la 5α-reductasa (II y III), mientras que la dutasterida inhibe las tres. [2] La finasterida inhibe potentemente la 5α-R2 a una concentración inhibitoria media IC50 de 69 nM, pero es menos eficaz con la 5α-R1 con una IC50 de 360 nM. [21] La finasterida disminuye el nivel sérico medio de DHT en un 71% después de 6 meses, [22] y se ha demostrado in vitro que inhibe la 5α-R3 con una potencia similar a la 5α-R2 en líneas celulares transfectadas. [2]
Dutasterida
La dutasterida inhibe las isoenzimas 5α-reductasa tipo 1 y 2 mejor que la finasterida, lo que lleva a una reducción más completa de la DHT a las 24 semanas (94,7% frente a 70,8%). [23] También reduce la DHT intraprostática en un 97% en hombres con cáncer de próstata a 5 mg/día durante tres meses. [24] Un segundo estudio con 3,5 mg/día durante 4 meses redujo la DHT intraprostática aún más en un 99%. [25] La supresión de DHT in vivo y el informe de que la dutasterida inhibe la 5α-R3 in vitro [26] sugieren que la dutasterida puede ser un triple inhibidor de la 5α reductasa. [8]
Este es el mecanismo de inhibición de la finasterida sobre la 5α-reductasa [27]. La finasterida actúa inhibiendo la 5α-reductasa a través de una inhibición competitiva [28], por lo que el mecanismo muestra que el NADP+ es atacado por el enolato formado en lugar de que se produzca una tautamerización instantánea como en el caso del efecto de la 5α-reductasa sobre la testosterona. La finasterida acaba liberándose del complejo enzima-sustrato de la 5α-reductasa, por lo que no se considera un inhibidor suicida, ya que el producto que finalmente se forma es dihidrofinasterida.
Deficiencias congénitas
5α-reductasa 1
Los ratones machos con 5α-reductasa tipo 1 inactivada tienen una masa ósea reducida y una fuerza de agarre muscular en las extremidades anteriores reducida, lo que se ha propuesto que se debe a la falta de expresión de 5α-reductasa tipo 1 en los huesos y los músculos. [29] En los machos deficientes en 5α-reductasa tipo 2, se cree que la isoenzima tipo 1 es responsable de su virilización en la pubertad. [6]
5α-reductasa 2
La actividad alterada de la 5α-reductasa 2 puede ser resultado de mutaciones en el gen subyacente SRD5A2. La afección, conocida como deficiencia de 5α-reductasa 2 , tiene una variedad de presentaciones como apariencias atípicas de los genitales externos en los hombres. Esto se debe a que la 5α-reductasa 2 cataliza la transformación de la testosterona en el potente andrógeno dihidrotestosterona, que es necesario para la masculinización adecuada de los genitales masculinos. [30]
5α-reductasa 3
Cuando se utiliza un ARN interferente pequeño para reducir la expresión de la isoenzima 5α-R3 en líneas celulares , se produce una disminución del crecimiento celular, la viabilidad y una disminución de las proporciones DHT/T. [31] También se ha demostrado la capacidad de reducir la testosterona, la androstenediona y la progesterona en líneas celulares de próstata estimuladas por andrógenos mediante vectores de adenovirus. [8]
La deficiencia congénita de 5α-R3 en el gen SRD53A se ha relacionado con una enfermedad autosómica recesiva poco común en la que los pacientes nacen con disfunción intelectual grave y defectos cerebelosos y oculares. La presunta deficiencia es la reducción del enlace terminal del poliprenol a dolicol, un paso importante en la N-glicosilación de las proteínas, que a su vez es importante para el plegamiento adecuado de los residuos de asparagina en la proteína naciente en el retículo endoplasmático . [32]
Sistema nervioso
Trastornos afectivos
Se ha demostrado que la crianza en aislamiento reduce la expresión proteica de las isoenzimas 1 y 2 de la 5α-reductasa en las regiones cerebrales corticales y subcorticales de los modelos de rata. Sin embargo, la cantidad de metabolito 5α-reducido no se vio afectada. Esto significa que la crianza en aislamiento probablemente conduce a cambios en la expresión y actividad de la 5α-reductasa en el cerebro, lo que lleva a la desregulación de la neurotransmisión de dopamina , lo que resulta en estrés crónico temprano [33] Se ha demostrado que el tratamiento con finasterida , un inhibidor de la 5α-reductasa, imita los efectos de los ISRS que causan disfunción sexual . [34] La investigación ha demostrado que la 5α-reductasa es la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de neuroesteroides , específicamente en la conversión de progesterona a alopregnanolona , [35] los niveles bajos de alopregnanolona se han relacionado con la depresión , la ansiedad y la esquizofrenia . La falta de sueño puede aumentar la expresión y la actividad de la 5α-reductasa en la corteza prefrontal , lo que provoca síntomas relacionados con la manía en ratas. [35] También se discute si el uso de inhibidores de la 5α-reductasa está asociado con la ideación suicida y la depresión en poblaciones de pacientes que los utilizan para la hiperplasia prostática benigna . [36] [37] Estos síntomas se han encontrado durante el uso activo de inhibidores y en el seguimiento inmediato. [36] Sin embargo, se desconoce si estos síntomas surgen naturalmente de la hiperplasia prostática benigna. [37]
Disfunción del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal
Un mecanismo alternativo de regulación del cortisol se regula a través de la 5α-reductasa que cataliza una reducción del anillo A del cortisol, metabolizando el compuesto. [38] Los tipos 1 y 2 de la 5α-reductasa son las principales enzimas implicadas en la depuración del cortisol a través del hígado . [39] El exceso de cortisol se ha relacionado con la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), pero los estudios in vitro han encontrado que una sobreexpresión de la 5α-reductasa tipo 2 puede suprimir la lipogénesis . [40] El papel clave de la 5α-reductasa en la descomposición del cortisol y la acumulación de grasa ha dilucidado algunos de los efectos secundarios de los inhibidores de la 5α-reductasa. En estudios aleatorizados en voluntarios humanos se encontró que la inhibición de la 5α-reductasa mediante el uso de dutasterida y finasterida puede conducir a la acumulación de lípidos hepáticos en hombres. [41] En enfermedades críticas, la sobreestimulación del cortisol como parte de una respuesta al estrés puede conducir a una disminución de la depuración de cortisol a través del hígado a través de la 5α-reductasa y de los riñones a través de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 , [39] la elevación a largo plazo del cortisol puede conducir al síndrome de Cushing .
Nomenclatura
Esta enzima pertenece a la familia de las oxidorreductasas , concretamente a aquellas que actúan sobre el grupo CH-CH del donador con otros aceptores. El nombre sistemático de esta clase de enzimas es 3-oxo-5α-esteroide:aceptor Δ 4 -oxidorreductasa . Otros nombres de uso común son:
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Lectura adicional
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