Resistencia antineoplásica
[1] Dado que el cáncer es una enfermedad genética, dos acontecimientos genómicos subyacen a la farmacorresistencia adquirida: Las alteraciones del genoma (por ejemplo, la amplificación y deleción de genes) y las modificaciones epigenéticas.
Las células cancerosas utilizan constantemente diversas herramientas, que incluyen genes, proteínas y vías alteradas, para asegurar su supervivencia frente a los fármacos antineoplásicos.
[3] Ciertas poblaciones de células cancerosas pueden poseer características inherentes, como mutaciones genéticas y/o cambios epigenéticos, que les confieren resistencia a los fármacos.
Los fármacos antineoplásicos matan a las subpoblaciones susceptibles y la masa tumoral puede reducirse como respuesta inicial al fármaco; las células cancerosas resistentes sobrevivirán al tratamiento, se seleccionarán y se propagarán, provocando finalmente una recaída del cáncer.
La heterogeneidad de las células cancerosas puede provocar la progresión de la enfermedad cuando la terapia molecular dirigida, al no eliminar las células tumorales que no expresan el marcador, se divide y muta aún más, creando un nuevo tumor heterogéneo.
El reordenamiento cromosómico debido a la inestabilidad del genoma puede causar amplificación y deleción de genes.
[6] Por ejemplo, la amplificación del gen DHFR se produce en respuesta al metotrexato,[8] la amplificación del gen TYMS (implicada en la síntesis de ADN) se produce en respuesta al 5-fluorouracilo,[9] y la amplificación del BCR-ABL se produce en respuesta al mesilato de imatinib.
[2] La inestabilidad genómica puede ocurrir cuando la horquilla de replicación se ve perturbada o estancada en su migración.
[12] Los estudios realizados en líneas celulares de cáncer han demostrado que la hipometilación (pérdida de metilación) del promotor del gen MDR1 provocaba la sobreexpresión y la multirresistencia a los fármacos.
La resistencia al cisplatino se produce cuando las células cancerosas desarrollan una mayor capacidad para revertir estos daños eliminando el cisplatino del ADN y reparando cualquier daño producido.
[2][12] Otros genes implicados en la resistencia a los medicamentos relacionados con la vía apoptótica incluyen h-ras y bcl-2 /bax.
[26] Se descubrió que la inhibición del h-ras aumenta la sensibilidad al cisplatino en las células de glioblastoma.
[27] La expresión aumentada de Bcl-2 en células leucémicas ( linfoma no Hodgkin ) dio como resultado niveles reducidos de apoptosis en respuesta a agentes quimioterapéuticos, ya que Bcl-2 es un oncogén que favorece la supervivencia.
[30] La topoisomerasa es un objetivo ventajoso para la terapia del cáncer debido a su papel crítico como enzima en la replicación del ADN, y se han fabricado muchos inhibidores de la topoisomerasa.
Por ejemplo, el aumento de la expresión de glutatión favorece la resistencia a los fármacos, ya que las propiedades electrófilas del glutatión le permiten reaccionar con agentes citotóxicos, inactivándolos.
[33] La farmacogenética juega un papel cada vez más importante en el tratamiento antineoplásico[34] Las tecnologías de secuenciación rápida pueden identificar marcadores genéticos de sensibilidad al tratamiento y resistencia potencial.
[36] La expresión aberrante de NF-κB se encuentra en muchos tipos de cáncer, y se ha descubierto que NF-κB interviene en la resistencia a quimioterapias basadas en platino, como el cisplatino.
[37] Sin embargo, puede resultar difícil atacar la vía del NF-κB, ya que puede haber muchos efectos no específicos.
La expresión de TP53 mutado provoca defectos en la vía apoptótica, lo que permite a las células cancerosas evitar la muerte.
