Para no perder el poder frente a la nobleza, capitaneada por su medio hermano Alfonso I de Braganza, el regente hace comprometer a Isabel en 1445 con su primo el rey Alfonso V de Portugal.
El compromiso provocó un conflicto entre Pedro de Coímbra y el duque Afonso de Braganza, que había deseado que el monarca se casara con su nieta.
Isabel recibió los ingresos de Santarém, Alvaiázere, Sintra y Torres Vedras en su boda.
Poco después el rey le declaró la guerra a su tío, venciéndolo en la batalla de Alfarrobeira, donde murió Pedro (se sospecha que lo mataron) y su hermano Juan fue exiliado, cayendo la familia en desgracia.
Sin embargo, la propia Isabel no perdió el favor del rey y tomó el control del ducado de Coimbra y el patrimonio familiar hasta que su hermano regresó a Portugal en 1454.