La provincia estuvo originalmente poblada por etnias del grupo lingüístico Ge como las de los káingang, que sobre el 1000 d. C. fueron desplazados por los mbyás, y los xokleng.[1] Los avá o guaraníes pertenecían a una de las razas más extraordinarias del Nuevo Mundo, eran inquietos guerreros y conquistadores que practicaban el canibalismo.Se hallaban, cuando los europeos pisaron por primera vez estas tierras, en un estadio cultural neolítico, con inicios una agricultura avanzada, una ganadería primitiva, la organización urbana en aldeas formadas por chozas multifamiliares y conocimientos avanzados en el trenzado, la alfarería y el tejido.El vocablo “guaraní“ significa “Guerrero” haciendo alusión al carácter belicoso de este pueblo.[2] Arribaría a dicha isla, en el territorio que entonces era llamado La Vera o Mbiazá y que correspondía a la gobernación del Paraguay y actualmente es parte del estado brasileño de Santa Catarina.Fue el primer europeo que describió las cataratas del Iguazú, cuya zona se halla poblada desde hace más de 10 000 años:Los jesuitas crearon la llamada "Provincia de las Misiones" que originalmente tenía como límite oriental la Línea de Tordesillas y como límite septentrional (aproximado) el paralelo 20ºS (al este del río Paraná sus límites efectivos septentrionales venían dados por el río Paranapanema o Paranapané, es decir, toda la región llamada La Pinería o Guayrá.El ámbito de acción jesuita se desarrolló en es territorio más reducido entre los ríos Paraná, Iguazú, Tibagí y Paranapanema.Estos padres fundaron las reducciones de Nuestra Señora de Loreto del Pirapó y San Ignacio Miní I en 1610 a orillas del río Paranapanema, junto al río Pirapó la primera y en la zona llamada Itambaracá la segunda.Ante el ataque bandeirante, los pueblos de la región de Tayaoba: Arcángeles, Santo Tomás y Jesús y María fueron evacuados por los jesuitas hacia el Salto del Guayrá en donde se unieron al éxodo, quienes quedaron en ellos fueron esclavizados.Los sobrevivientes del Guayrá concentrados en las dos únicas reducciones que permanecían sin atacar (Loreto y San Ignacio Miní), a fines de 1631, siendo dirigidos por el padre Antonio Ruiz de Montoya protagonizaron el éxodo guayreño, en el que 12 000 indígenas en 700 balsas viajaron río abajo por el Paranapanema y luego por el Paraná.Tras grandes penurias divididos en grupos que avanzaron por tierra y por el río, lograron llegar a las reducciones de Natividad del Acaray y Santa María del Iguazú en donde recibieron auxilios para continuar luego por el Paraná hasta que en marzo de 1632 refundaron San Ignacio Miní y Nuestra Señora de Loreto a orillas del arroyo Yabebirí.Sin embargo, la cesión de las misiones jesuíticas a los portugueses era un precio oneroso para los obsesionados dirigentes políticos españoles.Desde su establecimiento, en 1609, los jesuitas habían podido crear una barrera real a la penetración portuguesa en el Río de la Plata y el Paraguay, conformando, de hecho, las únicas poblaciones permanentes en una frontera irresoluta y tradicionalmente despoblada, hecho que había facilitado el avance lusitano sobre ella.Por otra parte, los jesuitas habían conseguido con la persuasión lo que los conquistadores rara vez pudieron con la espada: la pacificación de los indígenas en aquella zona de América, y su conversión en trabajador disciplinado y convertido al cristianismo.Los guaraníes evitaron dar batalla y se limitaron a realizar una guerra de guerrillas.Quedaron en el campo de batalla 1.511 guaraníes muertos, entre ellos el propio caudillo Ñanguirú y 154 prisioneros, unos pocos centenares lograron huir.Al mismo tiempo, se decretaba la incautación del valioso patrimonio que la Compañía de Jesús tenía en estos reinos.Sin embargo, Artigas después de realizar el éxodo oriental, cruzó el río Uruguay e instaló su campamento en la zona del arroyo Ayuí Grande (hoy Entre Ríos), todavía perteneciente a las Misiones, desde donde gobernó el territorio misionero.Artigas, ya en guerra contra los unitarios instalados en Buenos Aires crea la Liga de los Pueblos Libres, a la que queda integrada Misiones gobernada por Blas Basualdo primero y poco después por Matiauda, quien había sido relevado de su cargo por el gobierno paraguayo.A principios de mayo recuperó todo el territorio abandonado por portugueses y paraguayos.Desinteligencias entre Sití y Ramírez, hacen que éste envíe fuerzas de invasión a Misiones que ocupan Asunción del Cambay el 9 de diciembre, pasando gran parte del ejército misionero a refugiarse en territorio portugués.Los límites con Corrientes fueron fijados por este tratado en el río Miriñay y la Tranquera de Loreto.Durante la guerra con Brasil, en marzo y en noviembre de 1826, fuerzas brasileñas intentaron invadir Misiones pero fueron derrotadas.En esa época el territorio de las Misiones mesopotámicas había quedado casi totalmente despoblado debido a las continuas guerras, esto motivó que el gobierno nacional promoviera la repoblación con inmigrantes polacos, ucranianos (principalmente desde la Galizia y Podolia) quienes refundaron Apóstoles y fundaron otros pueblos (hoy ciudades) como Oberá, Montecarlo y Wanda, etc. a estos inmigrantes se sumaron daneses y alemanes (muchos de estos procedentes de los estados al sur del Brasil).Estos dos últimos eran llamados Pequirí-Guazú y San Antonio Guazú por el gobierno argentino generándose una confusión que dio lugar al litigio, al no poder determinarse cuales eran los ríos Pepirí-Guazú y San Antonio fijados como límites por tratados entre España y Portugal, los límites orientales reivindicados a fines de siglo XIX por Argentina comenzaron siendo los ya citados río Pequirí Guazú (o río Chapecó o Xapeco) hasta sus fuentes en el Cerro de Oyárbide (Morro do Capão Doce) ubicado en las coordenadas 26°44′S 51°26′O / -26.733, -51.433 y el San Antonio Guazú (o Jangada), ante la evidente resolución de Cleveland que dio razón a la posición brasileña, Argentina intentó una solución intermedia como último recurso, hubo un retroceso en la reclamación: se buscó mantener al caudaloso Pequirí Guazú como límite aunque ya no hasta sus fuentes en el cerro más elevado sino siguiendo una línea longitudinal que corría por las cercanías de las poblaciones actualmente llamadas Quilombo, y Pato Branco (Pato Blanco) hasta el río Chopim luego la frontera correría por este caudaloso curso hasta su desembocadura en el Iguazú y desde allí volvería hacia el oeste siguiendo la vaguada del río Iguazú.Unos 30.000 km² debieron ser reconocidos al Brasil por laudo del presidente estadounidense Cleveland.[27] Transcurrida una semana, 24 de mayo, las negociaciones entre el Gobierno y la policía, liderada por el comisario Mario Gentile, fracasaron.[28][29][30][31] La FAIE también emitió un comunicado que bajo el lema "El pan nuestro de cada día dánoslo hoy" se solidarizaba con los trabajadores.[34] Los profesores y sanitarios siguieron acampados por las protestas a las que se unieron las comunidades mbya.
En 1810 la
Primera Junta
la transformó en intendencia de Misiones. Al volverse a anular su autonomía en 1811, perdió definitivamente a favor de los
paraguayos
la
orilla derecha
del río Paraná, y con lo restante se formaron dos protectorados o tenencias de gobierno hasta 1815, de
Candelaria
(en la orilla izquierda, con
Concepción
desde 1814) para Paraguay y el resto del gran territorio hasta
Paysandú
—o tenencia de gobierno de Misiones Guaraníes— para la
intendencia de Buenos Aires
que, en 1813, cedía a la nueva
Provincia Oriental
el
territorio noroeste
del
río Negro
, al este del río Uruguay, aunque éste se perdiera a favor de los luso-brasileños en 1818.
En este último año, a la
provincia de Entre Ríos
le fue cedido el territorio entre los ríos
Mocoretá
y
Yeruá
. Tuvo nueva pérdida autonómica —al igual que Corrientes— con la anexión
entrerriana
del territorio remanente (entre los ríos Paraná y
Uruguay
) de 1820 a 1821, año en que la recobró nuevamente.
En 1822 los correntinos se quedaron con el territorio entre las desembocaduras de los ríos
Miriñay
y Mocoretá, y en el mismo año, los
paraguayos
volvieron a ocupar Candelaria hasta 1832 y otra vez desde 1834 (hasta 1865).
Mapa de Argentina hacia principios de 1900 con los aproximadamente 30.000 km² de las Misiones Orientales mesopotámicas, que se adjudicaban al Territorio de Misiones Argentina (el territorio actual de la Provincia de Misiones es la mitad del territorio reivindicado originalmente).