La confluencia del Canoas con el Pelotas (27°36′26″S 51°27′24″O / -27.60722, -51.45667) Se encuentra a unos 433 m s. n. m. Al principio sigue la dirección este-oeste por unos 600 km hasta recibir por la margen derecha las aguas del río Pepirí Guazú, punto en el cual empieza a torcer hacia el sudoeste.

Después de recibir las aguas del Cuareim, donde se forma una triple frontera entre Bella Unión (Uruguay), Monte Caseros (Argentina) y la Barra do Quaraí (Brasil), el río Uruguay continúa su recorrido hacia el sur portando el límite entre Argentina y Uruguay hasta el paraje de punta Gorda, en donde desemboca en el Río de la Plata.

[4]​ El nombre Uruguay proviene del guaraní y existen varias explicaciones acerca de su etimología: De acuerdo a sus características hidrográficas, el río Uruguay puede ser considerado físicamente como compuesto por tres secciones: la superior, la media y la inferior.

A partir de la confluencia del río Cuareim su cauce está ocupado por numerosas islas y bajos fondos rocosos.

Aguas abajo, el río se ensancha y corre con menor velocidad hacia Paysandú y Fray Bentos, existiendo en esta ciudad un puerto de aguas profundas, al igual que en Nueva Palmira.

Según estos estudios, el río presentaba "valores superiores a los límites establecidos de concentración" en trece parámetros, incluyendo excrementos, metales y plaguicidas.

[12]​ Los cambios en los patrones de precipitación debido al cambio climático en Uruguay y en Argentina ocasiona crecidas e inundaciones que afectan a las ciudades y ecosistemas costeros que se encuentran en los márgenes del Río Uruguay.

El proyecto "Adaptación al cambio climático en ciudades y ecosistemas costeros vulnerables del río Uruguay" busca mejorar la infraestructura urbana, relocalizar asentamientos vulnerables e intercambiar buenas prácticas de gestión ambiental.