La primera carrera se disputó en 1963 en Daytona International Speedway, pero no formó parte del Campeonato Mundial de Motociclismo.
Posteriormente las ediciones de 1964 y 1965 sí formaron parte del mundial.
La carrera volvió 23 años después, en 1988, pero esta vez lo hizo en el circuito de Laguna Seca, y se disputó desde 1988 hasta 1994.
Más tarde volvió otra vez el gran premio también a Laguna Seca recibiendo únicamente la carrera de la máxima categoría, las MotoGP.
El piloto estadounidense Wayne Rainey y el australiano Casey Stoner han ganado el Gran Premio de Estados Unidos tres veces en la categoría principal.