Tras la ejecución de Atahualpa por los españoles, los chancas estuvieron entre los pueblos que habían acumulado resentimientos contra los cusqueños y no deseaban defenderlos.
Los legendarios puentes colgantes sobre el río Apurímac fueron quemados para dificultar la marcha de Pizarro hacia el Cusco.
El primer gobernante peruano que visitó Apurímac fue el pacificador Pedro de la Gasca, en 1548.
El quinto virrey del Perú, Francisco Álvarez de Toledo (1569-1581), recorrió extensamente todas las provincias apurimeñas verificando sus ordenanzas.
Las provincias o partidos de Abancay y Cotabambas fueron comprendidos en el noveno distrito, subordinados al Cusco, mientras Andahuaylas y Aymaraes estuvieron en el séptimo distrito, subordinados a Huamanga.
Además de la minería, Apurímac tuvo durante la colonia una importante actividad agrícola.
Por efecto de su antigua rivalidad con los cusqueños, las comunidades indígenas de Apurímac no acompañaron la gran rebelión acaudillada por José Gabriel Condorcanqui Túpac Amaru entre 1780 y 1781, pues ello incluía reconocerlo como Sapa Inca.
Durante la campaña del general José Manuel de Goyeneche en el Alto Perú contra los rioplatenses, entre 1810 y 1811, tuvo una actuación destacada el batallón Abancay, formado en su mayoría con soldados apurimeños.