Sucedió a su padre en sus posesiones conquenses, siendo Guarda Mayor de Cuenca.

[1]​ Ni bien arribó al Perú, se dedicó con energía a pacificar y ordenar el país, sacudido recientemente por la rebelión de Francisco Hernández Girón.

A continuación, otorgó plenos poderes al licenciado Bautista Muñoz y al oidor Diego González Altamirano para extinguir todo signo de rebeldía a la autoridad virreinal en el Cuzco y en Charcas, respectivamente.

El segundo hizo lo mismo con Martín de Robles, un viejo capitán que había cometido el grave desliz de decir en una carta que el virrey necesitaba ser “puesto en crianza” al igual que sus predecesores, en clara alusión al final trágico del primer virrey, Blasco Núñez Vela.

Aunque solo lo había dicho en broma fue tomado como una incitación al delito.

Terminada la comida, los hizo arrestar y conducir al Callao, de donde salieron desterrados para España.

A este virrey le correspondió también el logro de hacer que el inca Sayri Túpac, descendiente directo del linaje imperial, abandonase su reducto de Vilcabamba.

Dos días después el Arzobispo invitó al inca a un banquete, donde ocurrió la célebre anécdota tantas veces contada: enterado Sayri Túpac de que solo como toda merced le darían una encomienda en el valle de Yucay, la misma que había sido del rebelde Hernández Girón, arrancó un hilo de la sobremesa y preguntando a sus anfitriones si aceptarían ese hilo en lugar de la sobremesa entera, díjoles que así procedían con él, en cuanto le quitaban un Imperio y le daban un jirón.

En lo que respecta a la edificación en Lima, realizó las siguientes obras: En otros lugares del Virreinato hizo las siguientes obras: En materia educativa, hizo lo siguiente: En lo que se refiere al patronato regio: Pese a su meritorio empeño, don Andrés Hurtado de Mendoza debió soportar la antipatía de los funcionarios de la Real Audiencia, que estaban ensoberbecidos por su dilatado ejercicio del poder y coligados con la oligarquía de encomenderos.

Con el licenciado Santillán entabló al principio amistad; luego lo mandó a Chile como consejero de su hijo García, pero cuando retornó en 1559, ya se hallaban distanciados.

Poco después hizo un arreglo con el virrey y volvió a la Audiencia.