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Tumor neuroendocrino

Los tumores neuroendocrinos ( TNE ) son neoplasias que surgen de las células de los sistemas endocrino ( hormonal ) y nervioso . Se presentan con mayor frecuencia en el intestino, donde a menudo se los llama tumores carcinoides , pero también se encuentran en el páncreas, los pulmones y el resto del cuerpo.

Aunque existen muchos tipos de NET, se los trata como un grupo de tejidos porque las células de estas neoplasias comparten características comunes, incluida una apariencia histológica similar, tener gránulos secretores especiales y, a menudo, producir aminas biógenas y hormonas polipeptídicas . [1]

El término "neuro" se refiere a los gránulos de núcleo denso (DCG), similares a los DCG en las neuronas serotoninérgicas que almacenan monoaminas . El término " endocrino " se refiere a la síntesis y secreción de estas monoaminas. El sistema neuroendocrino incluye glándulas endocrinas como la pituitaria, las paratiroides y las glándulas suprarrenales neuroendocrinas , así como tejido de islotes endocrinos incrustado dentro del tejido glandular como en el páncreas , y células dispersas en el parénquima exocrino . Este último se conoce como el sistema endocrino difuso. [2] [3]

Clasificación

OMS

El sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) coloca los tumores neuroendocrinos en tres categorías principales, que enfatizan el grado del tumor en lugar del origen anatómico : [4] [5]

Además, el sistema de la OMS reconoce tumores mixtos con características tanto neuroendocrinas como de carcinoma epitelial , como el cáncer de células caliciformes , un tumor poco común del tracto gastrointestinal . [6]

La colocación de un tumor determinado en una de estas categorías depende de características histológicas bien definidas : tamaño, invasión linfovascular , recuento mitótico , índice de marcaje Ki-67 , invasión de órganos adyacentes, presencia de metástasis y si producen hormonas . [4] [5]

La clasificación de la OMS a partir de 2022 avala un sistema de clasificación de tres niveles para la mayoría de los NET, en particular los NET del tracto gastrointestinal o pancreatobiliar, así como los NET del tracto aerodigestivo superior y las glándulas salivales . El sistema de clasificación se basa en la proliferación evaluada por la tasa mitótica y el índice Ki-67 y estratifica los NET en grado 1 (G1, grado bajo), grado 2 (G2, grado intermedio) y grado 3 (G3, grado alto). La necrosis tumoral , aunque se reconoce como un factor asociado con un pronóstico potencialmente peor, no se incluye en la clasificación de los NET del tracto gastrointestinal o pancreatobiliar. Sin embargo, la ausencia o presencia de necrosis tumoral es un componente de la clasificación de los NET de muchos otros orígenes, como el tracto aerodigestivo superior, el pulmón y el timo. [7]

Los carcinomas neuroendocrinos son neoplasias neuroendocrinas de alto grado poco diferenciadas y, por lo tanto, la designación del grado del tumor es redundante. [7] Las neoplasias neuroendocrinas pulmonares y tímicas se clasifican de manera similar, incluyendo carcinoides típicos y atípicos, carcinomas neuroendocrinos de células pequeñas y de células grandes. [7]

Además, la clasificación de la OMS de 2022 introduce un sistema de clasificación de dos niveles para los carcinomas medulares de tiroides basado en el recuento mitótico , el índice Ki-67 y la ausencia o presencia de necrosis tumoral. En este sentido, cabe señalar que se aplican valores de corte diferentes a los de los tumores de origen gastrointestinal, aerodigestivo y pulmonar. [7]

Distribución anatómica

Tradicionalmente, los tumores neuroendocrinos se han clasificado por su sitio anatómico de origen. Los NET pueden surgir en muchas áreas diferentes del cuerpo y se localizan con mayor frecuencia en el intestino , el páncreas o los pulmones . Los diversos tipos de células que pueden dar lugar a los NET están presentes en las glándulas endocrinas y también se distribuyen de forma difusa por todo el cuerpo, más comúnmente las células de Kulchitsky o células enterocromafines similares , que son relativamente más comunes en los sistemas gastrointestinal y pulmonar. [8]

Los NET incluyen ciertos tumores del tracto gastrointestinal y de las células de los islotes pancreáticos , [1] ciertos tumores del timo y del pulmón, y carcinoma medular de las células parafoliculares de la tiroides . [1] Los tumores con características celulares similares en las glándulas pituitaria , paratiroides y adrenomedulares a veces se incluyen [9] o se excluyen. [1]

Dentro de la amplia categoría de tumores neuroendocrinos hay muchos tipos diferentes de tumores, [10] que representan solo una pequeña proporción de los tumores o cánceres en la mayoría de estos tejidos [ cita requerida ] :

Calificación

Las lesiones neuroendocrinas se clasifican histológicamente según marcadores de proliferación celular, en lugar de polimorfismo celular. La Organización Mundial de la Salud recomienda actualmente el siguiente esquema de clasificación para todas las neoplasias neuroendocrinas gastroenteropancreáticas : [38]

Mitosis en un tumor neuroendocrino.

Si el recuento mitótico y Ki-67 son discordantes, se utiliza la cifra que da la calificación más alta.

Las neoplasias neuroendocrinas G1 y G2 se denominan tumores neuroendocrinos (NET), antes llamados tumores carcinoides. Las neoplasias G3 se denominan carcinomas neuroendocrinos (NEC). [ cita requerida ]

Se ha propuesto que la categoría G3 actual se separe aún más en neoplasias histológicamente bien diferenciadas y pobremente diferenciadas para reflejar mejor el pronóstico. [39]

Puesta en escena

Metástasis ganglionar de un tumor neuroendocrino

Actualmente no existe un sistema de estadificación único para todas las neoplasias neuroendocrinas. Las lesiones bien diferenciadas generalmente tienen su propio sistema de estadificación basado en la ubicación anatómica, mientras que las lesiones poco diferenciadas y mixtas se estadifican como carcinomas de esa ubicación. Por ejemplo, la enterocolitis necrotizante gástrica y los cánceres adenoneuroendocrinos mixtos se estadifican como carcinoma primario del estómago. [40]

La estadificación TNM de los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos de grado 1 y grado 2 es la siguiente:

Signos y síntomas

Gastroenteropancreático

Conceptualmente, existen dos tipos principales de NET dentro de la categoría de tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (GEP-NET): los que surgen del sistema gastrointestinal (GI) y los que surgen del páncreas . En el uso, el término "carcinoide" se ha aplicado a menudo a ambos, aunque a veces se aplica de forma restrictiva a los NET de origen GI (como en este documento), o alternativamente a aquellos tumores que secretan hormonas funcionales o polipéptidos asociados con síntomas clínicos, como se ha comentado. [ cita requerida ]

Tumores carcinoides

Los carcinoides afectan más comúnmente al intestino delgado, en particular al íleon, y son la neoplasia maligna más común del apéndice . Muchos carcinoides son asintomáticos y se descubren solo mediante cirugía por causas no relacionadas. Estos carcinoides coincidentes son comunes; un estudio encontró que una persona de cada diez los tiene. [47] Muchos tumores no causan síntomas incluso cuando han hecho metástasis. [48] Otros tumores, incluso si son muy pequeños, pueden producir efectos adversos al secretar hormonas. [49]

El diez por ciento (10%) [50] o menos de los carcinoides, principalmente algunos carcinoides del intestino medio, secretan niveles excesivos de una variedad de hormonas , en particular serotonina (5-HT) o sustancia P , [51] lo que provoca una constelación de síntomas llamada síndrome carcinoide : [ cita requerida ]

Puede ocurrir una crisis carcinoide con enrojecimiento profundo, broncoespasmo, taquicardia y presión arterial que fluctúa rápidamente y ampliamente [1] si se secretan grandes cantidades de hormona de forma aguda, [51] lo que ocasionalmente se desencadena por factores como la dieta, [51] el alcohol, [51] la cirugía [1] [51] la quimioterapia, [51] la terapia de embolización o la ablación por radiofrecuencia. [1]

La exposición crónica a niveles elevados de serotonina provoca un engrosamiento de las válvulas cardíacas , en particular las válvulas tricúspide y pulmonar , y durante un período prolongado puede provocar insuficiencia cardíaca congestiva . [51] Sin embargo, rara vez es necesario el reemplazo valvular. [52] La salida excesiva de serotonina puede provocar un agotamiento del triptófano que conduce a una deficiencia de niacina y, por lo tanto, a la pelagra , [1] que se asocia con dermatitis, demencia y diarrea. Algunos de estos tumores pueden secretar muchas otras hormonas, la más común es la hormona del crecimiento , que puede causar acromegalia , o el cortisol, que puede causar el síndrome de Cushing . [53]

En ocasiones, los síntomas de presentación son hemorragias o efectos del volumen tumoral. Puede producirse obstrucción intestinal , a veces debido a efectos fibrosantes de los productos de secreción de los NET [49] con una reacción desmoplásica intensa en el sitio del tumor o del mesenterio .

Tumores neuroendocrinos pancreáticos

Los tumores neuroendocrinos pancreáticos (PanNET) a menudo se denominan "tumores de células de los islotes", [54] [55] o "tumores endocrinos pancreáticos" [4].

La denominación PanNET está en línea con las directrices actuales de la OMS . Históricamente, los PanNET también han recibido diversos términos y todavía se los suele llamar "tumores de células de los islotes" o "tumores endocrinos pancreáticos". [4] Se originan dentro del páncreas. Los PanNET son bastante distintos de la forma habitual de cáncer de páncreas , el adenocarcinoma, que surge en el páncreas exocrino. Alrededor del 95 por ciento de los tumores pancreáticos son adenocarcinomas; solo el 1 o 2% de las neoplasias pancreáticas clínicamente significativas son GEP-NET. [ cita requerida ]

Los PanNET bien diferenciados o intermediamente diferenciados a veces se denominan tumores de células de los islotes ; el cáncer neuroendocrino (ECN) (sinónimo de carcinoma de células de los islotes) es más agresivo. Hasta el 60 % de los PanNET son no secretores o no funcionales, es decir, no secretan, o la cantidad o el tipo de productos como el polipéptido pancreático (PPoma), la cromogranina A y la neurotensina no causan un síndrome clínico, aunque los niveles en sangre pueden estar elevados. [32] Los tumores funcionales a menudo se clasifican según la hormona secretada con mayor intensidad por el tumor neuroendocrino pancreático , como se analiza en ese artículo principal. [ cita requerida ]

Otro

Además de las dos categorías principales de GEP-NET, existen formas más raras de tumores neuroendocrinos que surgen en cualquier parte del cuerpo, incluso dentro del pulmón , el timo y la paratiroides. El carcinoide bronquial puede causar obstrucción de las vías respiratorias, neumonía , pleuresía , dificultad para respirar, tos y hemoptisis , o puede estar asociado con debilidad, náuseas, pérdida de peso, sudores nocturnos, neuralgia y síndrome de Cushing. Algunos son asintomáticos. [ cita requerida ] Los tumores neuroendocrinos animales incluyen el cáncer neuroendocrino del hígado en perros y la enfermedad del tumor facial del diablo en los demonios de Tasmania . [56] [57] [58]

Síndromes familiares

La mayoría de los NET pancreáticos son esporádicos. [54] Sin embargo, los tumores neuroendocrinos se pueden observar en varios síndromes familiares hereditarios, incluidos: [32]

Dadas estas asociaciones, las recomendaciones en NET incluyen evaluación de antecedentes familiares, evaluación de segundos tumores y, en circunstancias seleccionadas, pruebas de mutaciones de la línea germinal, como MEN1. [1]

Fisiopatología

Se cree que las NET surgen de varias células neuroendocrinas cuya función normal es actuar en la interfaz neuroendocrina . Las células neuroendocrinas están presentes no solo en las glándulas endocrinas de todo el cuerpo que producen hormonas , sino que se encuentran en todos los tejidos corporales. [59]

Diagnóstico

Marcadores

Los síntomas provocados por la secreción de hormonas pueden hacer que se midan las hormonas correspondientes en la sangre o sus productos urinarios asociados, para realizar un diagnóstico inicial o para evaluar el cambio de intervalo en el tumor. La actividad secretora de las células tumorales a veces es diferente a la inmunorreactividad tisular a hormonas particulares. [60]

Inmunohistoquímica de sinaptofisina en tumor neuroendocrino, tinción positiva

Dada la diversa actividad secretora de los NET, existen muchos otros marcadores potenciales, pero un panel limitado suele ser suficiente para fines clínicos. [1] Además de las hormonas de los tumores secretores, los marcadores más importantes son:

Los marcadores más nuevos incluyen una variante truncada en el extremo N de Hsp70 que está presente en los NET pero ausente en los islotes pancreáticos normales. [62] Se observan altos niveles de CDX2 , un producto del gen homeobox esencial para el desarrollo y la diferenciación intestinal, en los NET intestinales. La proteína secretora neuroendocrina-55, un miembro de la familia de la cromogranina , se observa en tumores endocrinos pancreáticos pero no en los NET intestinales. [62]

Imágenes

Para la obtención de imágenes morfológicas, se utilizan comúnmente tomografías computarizadas , resonancias magnéticas , ecografías (ultrasonidos) y endoscopias (incluida la ecografía endoscópica). La TC multifase y la RM se utilizan normalmente tanto para el diagnóstico como para la evaluación de la terapia. La TC multifase debe realizarse antes y después de una inyección intravenosa de un agente de contraste a base de yodado, tanto en la fase arterial tardía como en la fase venosa portal (estudio de triple fase). Si bien la RM es generalmente superior a la TC, tanto para la detección del tumor primario como para la evaluación de las metástasis, la CECT está más ampliamente disponible, incluso en instituciones académicas. Por lo tanto, la TC multifase es a menudo la modalidad de elección. [5] [63]

Los avances en la obtención de imágenes de medicina nuclear, también conocidas como imágenes moleculares, han mejorado los paradigmas de diagnóstico y tratamiento en pacientes con tumores neuroendocrinos. Esto se debe a su capacidad no solo para identificar los sitios de la enfermedad, sino también para caracterizarlos. Los tumores neuroendocrinos expresan receptores de somatostatina, lo que proporciona un objetivo único para la obtención de imágenes. La octreotida es una modificación sintética de la somatostatina con una vida media más larga. [ cita requerida ] OctreoScan, también llamada gammagrafía con receptores de somatostatina (SRS o SSRS), utiliza octreotida administrada por vía intravenosa que está unida químicamente a una sustancia radiactiva, a menudo indio -111, para detectar lesiones más grandes con células tumorales que son ávidas de octreotida. [ cita requerida ]

La tomografía por emisión de positrones (PET) permite obtener imágenes del receptor de somatostatina, que ofrece una resolución superior, imágenes tridimensionales y más rápidas. La PET -TC con receptor de galio -68 es mucho más precisa que la gammagrafía con octreótido. [64] Por lo tanto, la gammagrafía con octreótido para tumores NET está siendo reemplazada cada vez más por la gammagrafía DOTATOC con galio-68 . [65]

La obtención de imágenes con PET con flúor-18 fluorodesoxiglucosa (FDG) puede ser valiosa para obtener imágenes de algunos tumores neuroendocrinos. [66] Esta exploración se realiza inyectando azúcar radiactivo por vía intravenosa. Los tumores que crecen más rápidamente utilizan más azúcar. Con esta exploración, se puede evaluar la agresividad del tumor. [ cita requerida ] Sin embargo, los tumores neuroendocrinos suelen tener un crecimiento lento e indolente, y no se muestran bien en la PET con FDG.

Las imágenes funcionales con análogos de somatostatina marcados con galio y trazadores PET 18F-FDG garantizan una mejor estadificación y pronóstico de las neoplasias neuroendocrinas. [67]

La combinación de imágenes PET con FDG y del receptor de somatostatina permite cuantificar la expresión del receptor de somatostatina en la superficie celular (SSTR) y el metabolismo glucolítico, respectivamente. [66] La capacidad de realizar esto como un estudio de cuerpo entero está resaltando las limitaciones de depender de la histopatología obtenida de un solo sitio. Esto está permitiendo una mejor selección de la terapia más apropiada para un paciente individual. [68]

Histopatología

Los núcleos de los tumores neuroendocrinos a menudo muestran cromatina granular en "sal y pimienta" , como se ve aquí en la tinción H&E y la tinción de Papanicolaou . [69]
Tumor neuroendocrino del intestino delgado en el tercio inferior de la imagen, que muestra la ubicación intramural (dentro de la pared) típica y epitelio intacto suprayacente . Tinción H&E .

Características en común

Los tumores neuroendocrinos, a pesar de tener un origen embriológico diferente, tienen características fenotípicas comunes . Los NET muestran inmunorreactividad tisular para marcadores de diferenciación neuroendocrina (marcadores tisulares panneuroendocrinos) y pueden secretar varios péptidos y hormonas. Existe una larga lista de marcadores potenciales en tumores neuroendocrinos; varias revisiones brindan ayuda para comprender estos marcadores. [70] [60] Los marcadores tisulares neuroendocrinos ampliamente utilizados son varias cromograninas , sinaptofisina y PGP9.5 . La enolasa específica de neuronas (NSE) es menos específica . [1] [8] El marcador neuroendocrino nuclear proteína asociada al insulinoma-1 (INSM1) ha demostrado ser sensible y altamente específico para la diferenciación neuroendocrina. [71]

Los NET son a menudo masas pequeñas, amarillas o canela, que suelen localizarse en la submucosa o más profundamente intramuralmente, y pueden ser muy firmes debido a una intensa reacción desmoplásica acompañante . La mucosa suprayacente puede estar intacta o ulcerada . Algunos NET-GEP invaden profundamente para afectar el mesenterio . [72] Histológicamente, los NET son un ejemplo de "tumores de células azules pequeñas", que muestran células uniformes que tienen un núcleo punteado redondo a ovalado y un citoplasma granular escaso y rosado. Las células pueden alinearse de diversas formas en islas, glándulas o láminas. El examen de alta potencia muestra una citopatología suave. La microscopía electrónica puede identificar gránulos secretores. Por lo general, hay un pleomorfismo mínimo , pero con menos frecuencia puede haber anaplasia , actividad mitótica y necrosis . [ cita requerida ]

Algunas células tumorales neuroendocrinas poseen receptores hormonales especialmente fuertes , como los receptores de somatostatina , y absorben hormonas con fuerza. Esta avidez puede ayudar en el diagnóstico y puede hacer que algunos tumores sean vulnerables a las terapias dirigidas a hormonas. [ cita requerida ]

Argentafina y secreción hormonal

Los NET de un origen anatómico particular a menudo muestran un comportamiento similar como grupo, como el intestino anterior (que conceptualmente incluye el páncreas e incluso los NET del timo, las vías respiratorias y los pulmones), el intestino medio y el intestino posterior ; los tumores individuales dentro de estos sitios pueden diferir de estos puntos de referencia grupales: [ cita requerida ]

Tratamiento

Varios aspectos ayudan a definir el tratamiento adecuado de un tumor neuroendocrino, incluyendo su ubicación, invasividad, secreción hormonal y metástasis. Los tratamientos pueden estar dirigidos a curar la enfermedad o aliviar los síntomas ( paliación ). La observación puede ser factible para los tumores neuroendocrinos de bajo grado no funcionales. Si el tumor está localmente avanzado o ha hecho metástasis, pero de todos modos está creciendo lentamente, el tratamiento que alivia los síntomas a menudo puede ser preferible a las cirugías inmediatas y desafiantes. [ cita requerida ]

Los tumores de grado intermedio y alto (no carcinoides) generalmente se tratan mejor mediante diversas intervenciones tempranas (terapia activa) en lugar de observación (enfoque de esperar y observar). [74]

Los tratamientos han mejorado en las últimas décadas y los resultados están mejorando. [49] En los tumores carcinoides malignos con síndrome carcinoide, la supervivencia media ha mejorado de dos años a más de ocho años. [75]

Existen pautas detalladas para el manejo de tumores neuroendocrinos en la ESMO , [76] NCCN [77] y un panel del Reino Unido. [1] El NCI tiene pautas para varias categorías de NET: tumores de células de los islotes del páncreas, [78] carcinoides gastrointestinales, [79] tumores de células de Merkel [80] y feocromocitoma / paraganglioma . [81] Sin embargo, aún no se han descubierto biomarcadores predictivos efectivos . De manera similar, los avances recientes en la comprensión de las alteraciones moleculares y genómicas de los tumores neuroendocrinos aún tienen que encontrar su camino hacia una estrategia de manejo definitiva. [82]

Cirugía

Incluso si el tumor ha avanzado y ha hecho metástasis, lo que hace que la cirugía curativa sea inviable, la cirugía a menudo tiene un papel en los cánceres neuroendocrinos para la paliación de los síntomas y posiblemente para aumentar la esperanza de vida. [74]

Se recomienda la colecistectomía si se considera un tratamiento a largo plazo con análogos de la somatostatina . [83] : 46 

Alivio sintomático

En los tumores secretores, los análogos de la somatostatina administrados por vía subcutánea o intramuscular alivian los síntomas al bloquear la liberación de hormonas. Una revisión de consenso informó sobre el uso de análogos de la somatostatina para los GEP-NET. [84]

Estos medicamentos también pueden estabilizar o reducir anatómicamente los tumores, como lo sugiere el estudio PROMID (estudio aleatorizado prospectivo controlado con placebo sobre la eficacia antiproliferativa de Octreotide LAR en pacientes con tumores neuroendocrinos metastásicos del intestino medio): al menos en este subconjunto de NET, la estabilización tumoral promedio fue de 14,3 meses en comparación con los 6 meses para el placebo . [85]

El estudio CLARINET (un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo sobre los efectos antiproliferativos de la lanreotida en pacientes con tumores neuroendocrinos enteropancreáticos) demostró además el potencial antiproliferativo de la lanreotida, un análogo de la somatostatina y un tratamiento recientemente aprobado por la FDA para los GEP-NETS. En este estudio, la lanreotida mostró una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia libre de progresión, cumpliendo su criterio de valoración principal. La enfermedad en el sesenta y cinco por ciento de los pacientes tratados con lanreotida en el estudio no había progresado ni causado la muerte a las 96 semanas, lo mismo sucedió con el 33% de los pacientes que recibieron placebo. Esto representó una reducción del 53% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte con lanreotida según un cociente de riesgo de 0,47. [86]

Lanreotide es la primera y única terapia antitumoral aprobada por la FDA que demuestra un beneficio estadísticamente significativo en la supervivencia sin progresión en una población combinada de pacientes con GEP-NETS. [ cita requerida ]

Otros medicamentos que bloquean determinados efectos secretores a veces pueden aliviar los síntomas. [52]

Quimioterapia

El interferón se utiliza a veces para tratar los GEP-NET. [87] Su eficacia es algo incierta, pero se pueden ajustar dosis bajas en cada persona, a menudo considerando el efecto sobre el recuento de leucocitos en sangre ; [87] El interferón se utiliza a menudo en combinación con otros agentes, especialmente análogos de la somatostatina como el octreótido. [88]

Tumores neuroendocrinos gastrointestinales

La mayoría de los tumores carcinoides gastrointestinales tienden a no responder a los agentes quimioterapéuticos, [52] mostrando tasas de respuesta del 10 al 20% que son típicamente menores a 6 meses. La combinación de medicamentos quimioterapéuticos no ha demostrado una mejora significativa [52] mostrando tasas de respuesta del 25 al 35% que son típicamente menores a 9 meses.

Las excepciones son la enfermedad metastásica poco diferenciada (de alto grado o anaplásica ), en la que se puede utilizar cisplatino con etopósido [52] y los tumores negativos a la gammagrafía del receptor de somatostatina (SSRS) que tuvieron una tasa de respuesta superior al 70% en comparación con el 10% en los tumores carcinoides SRSS fuertemente positivos. [1]

PanNET

La terapia dirigida con everolimus (Afinitor) y sunitinib (Sutent) está aprobada por la FDA para el tratamiento de tumores neuroendocrinos pancreáticos irresecables, localmente avanzados o metastásicos . Algunos tumores neuroendocrinos pancreáticos responden mejor a la quimioterapia que los tumores carcinoides gastroentéricos . Varios agentes han demostrado actividad [52] y la combinación de varios medicamentos, en particular doxorrubicina con estreptozocina y fluorouracilo (5-FU o f5U), suele ser más eficaz. Aunque es marginalmente eficaz en tumores neuroendocrinos pancreáticos bien diferenciados, el cisplatino con etopósido es activo en cánceres neuroendocrinos poco diferenciados (PDNEC). [52]

Terapia con radionúclidos

La terapia con radionúclidos del receptor de péptidos (PRRT) es un tipo de terapia con radioisótopos (RIT) [9] en la que se administra por vía intravenosa un péptido u hormona conjugada con un radionúclido o radioligando , habiendo demostrado previamente el péptido o la hormona neuroamina una buena captación de una dosis trazadora, utilizando imágenes del receptor de somatostatina como se detalla anteriormente. Este tipo de radioterapia es una terapia sistémica y tendrá un impacto en la enfermedad positiva para la somatostatina. [89] El receptor de péptidos puede estar unido a lutecio-177 , itrio-90 , indio-111 y otros isótopos, incluidos los emisores alfa. [90] Esta es una terapia altamente dirigida y efectiva con efectos secundarios mínimos en tumores con altos niveles de expresión de somatostatina en la superficie celular, porque la radiación se absorbe en los sitios del tumor o se excreta en la orina. Las hormonas marcadas radiactivamente ingresan a las células tumorales que, junto con las células cercanas, son dañadas por la radiación adherida. No todas las células mueren inmediatamente; la muerte celular puede continuar hasta dos años. [ cita requerida ]

La PRRT se utilizó inicialmente para los tumores neuroendocrinos de bajo grado. También es muy útil en los tumores neuroendocrinos más agresivos, como los de grado 2 y 3 [91] [92], siempre que demuestren una alta captación en las imágenes de SSTR que sugiera un beneficio.

Arteria hepática

Las metástasis en el hígado se pueden tratar con varios tipos de tratamientos de la arteria hepática basados ​​en la observación de que las células tumorales obtienen casi todos sus nutrientes de la arteria hepática, mientras que las células normales del hígado obtienen alrededor del 70-80 por ciento de sus nutrientes y el 50% de su suministro de oxígeno de la vena porta y, por lo tanto, pueden sobrevivir con la arteria hepática bloqueada de manera efectiva. [49] [93]

Otras terapias

AdVince, un tipo de terapia genética que utiliza un adenovirus oncolítico modificado genéticamente [97] y que recibió el apoyo de la campaña de financiación colectiva iCancer [98], se utilizó en un ensayo de fase 1 contra NET en 2016. [99]

Se están realizando más esfuerzos para desarrollar terapias más personalizadas en tumores neuroendocrinos [100], por ejemplo, combinando plataformas de detección de fármacos y cultivos de células ex vivo derivados de pacientes que imitan aspectos relevantes de los tumores originales . [101] [102]

Epidemiología

Aunque las estimaciones varían, la incidencia anual de tumores neuroendocrinos clínicamente significativos es de aproximadamente 2,5 a 5 por 100 000; [103] dos tercios son tumores carcinoides y un tercio son otros TNE.

La prevalencia se ha estimado en 35 por 100.000, [103] y puede ser considerablemente más alta si se incluyen los tumores clínicamente asintomáticos. Un estudio de autopsia del páncreas en personas que murieron por causas no relacionadas descubrió una incidencia notablemente alta de pequeños NET asintomáticos. El estudio microscópico de rutina de tres secciones aleatorias del páncreas encontró NET en el 1,6%, y múltiples secciones identificaron NET en el 10%. [104] A medida que aumenta la sensibilidad de las imágenes de diagnóstico, como la ecografía endoscópica , pueden descubrirse por coincidencia NET muy pequeños, clínicamente insignificantes; al no estar relacionados con los síntomas, estas neoplasias pueden no requerir escisión quirúrgica. [ cita requerida ]

Historia

Los tumores neuroendocrinos del intestino delgado se distinguieron por primera vez de otros tumores en 1907. [105] [48] Se los denominó tumores carcinoides porque se consideró que su crecimiento lento era "similar al cáncer" en lugar de ser verdaderamente canceroso. [48]

Sin embargo, en 1938 se reconoció que algunos de estos tumores del intestino delgado podían ser malignos. [105] [48] A pesar de las diferencias entre estas dos categorías originales, y de las complejidades adicionales debidas a la inclusión posterior de otros tumores neuroendocrinos de origen pancreático y pulmonar, a veces todos los tumores neuroendocrinos se incluyen (incorrectamente) en el término "carcinoide". [ cita requerida ]

Las células enterocromafines , que dan lugar a los tumores carcinoides, fueron identificadas en 1897 por Nikolai Kulchitsky y su secreción de serotonina se estableció en 1953 [105], cuando el efecto de "lavado" de la serotonina se había reconocido clínicamente. La cardiopatía carcinoide se identificó en 1952 y la fibrosis carcinoide en 1961. [105]

Los tumores neuroendocrinos a veces se denominaban APUDomas porque estas células a menudo muestran una captación y descarboxilación de un receptor de amina ( L-DOPA y 5-hidroxitriptófano ) para producir aminas biógenas como las catecolaminas y la serotonina . Aunque este comportamiento también formaba parte de la hipótesis refutada de que todas estas células podrían surgir embriológicamente de la cresta neural , [59] [74] [75] las células neuroendocrinas a veces producen varios tipos de hormonas y aminas, [75] y también pueden tener receptores fuertes para otras hormonas a las que responden.

Existen múltiples sistemas de nomenclatura para estos tumores [4] y las diferencias entre estos esquemas a menudo han sido confusas. No obstante, todos estos sistemas distinguen entre tumores neuroendocrinos bien diferenciados ( de grado bajo e intermedio ) y mal diferenciados (de grado alto). La tasa de proliferación celular tiene una importancia considerable en esta evaluación pronóstica [4] .

Referencias

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