Vacuna que contiene partes antigénicas del patógeno.
Una vacuna de subunidades es una vacuna que contiene partes purificadas del patógeno que son antigénicas o necesarias para provocar una respuesta inmunitaria protectora . [1] [2] La vacuna de subunidades se puede preparar a partir de partículas virales diseminadas en cultivo celular o expresión de ADN recombinante , [3] en cuyo caso es una vacuna de subunidades recombinantes .
Una vacuna "subunitaria" no contiene todo el patógeno, a diferencia de la vacuna viva atenuada o inactivada , sino que contiene sólo las partes antigénicas como proteínas , polisacáridos [1] [2] o péptidos . [4] Debido a que la vacuna no contiene componentes "vivos" del patógeno, no hay riesgo de introducir la enfermedad y es más segura y estable que las vacunas que contienen patógenos completos. [1]
Otras ventajas incluyen ser una tecnología bien establecida y ser adecuada para personas inmunodeprimidas . [2] Las desventajas incluyen que su fabricación es relativamente compleja en comparación con algunas vacunas, que posiblemente requieran adyuvantes e inyecciones de refuerzo , y que requieran tiempo para examinar qué combinaciones antigénicas pueden funcionar mejor. [2]
Las vacunas de subunidades recombinantes se consideran seguras para su inyección. Las posibilidades de que se produzcan efectos adversos varían según el tipo específico de vacuna que se administre. Los efectos secundarios menores incluyen dolor en el lugar de la inyección, fiebre y fatiga , y los efectos adversos graves consisten en anafilaxia y una reacción alérgica potencialmente fatal . Las contraindicaciones también son específicas de la vacuna; Por lo general, no se recomiendan para personas con antecedentes de anafilaxia por cualquier componente de las vacunas. Se debe buscar el consejo de profesionales médicos antes de recibir cualquier vacuna.
Descubrimiento
La primera vacuna de subunidad certificada mediante ensayos clínicos en humanos es la vacuna contra la hepatitis B, que contiene los antígenos de superficie del propio virus de la hepatitis B procedentes de pacientes infectados y ajustada mediante tecnología recientemente desarrollada con el objetivo de mejorar la seguridad de la vacuna y eliminar la posible contaminación a través del plasma individual. [11]
Mecanismo
Las vacunas de subunidades contienen fragmentos del patógeno, como proteínas o polisacáridos, cuyas combinaciones se seleccionan cuidadosamente para inducir una respuesta inmune fuerte y eficaz. Debido a que el sistema inmunológico interactúa con el patógeno de forma limitada, el riesgo de efectos secundarios es mínimo. [2]
Una vacuna eficaz provocaría la respuesta inmune a los antígenos y formaría una memoria inmunológica que permita un reconocimiento rápido de los patógenos y una respuesta rápida a futuras infecciones. [1]
Un inconveniente es que los antígenos específicos utilizados en una vacuna subunitaria pueden carecer de patrones moleculares asociados a patógenos que sean comunes a una clase de patógeno. Estas estructuras moleculares pueden ser utilizadas por las células inmunes para reconocer peligros, por lo que sin ellas, la respuesta inmune puede ser más débil. Otro inconveniente es que los antígenos no infectan las células , por lo que la respuesta inmunitaria a las vacunas de subunidades puede estar sólo mediada por anticuerpos , no por células , y como resultado, es más débil que las provocadas por otros tipos de vacunas. Para aumentar la respuesta inmune, se pueden usar adyuvantes con las vacunas de subunidades o se pueden requerir dosis de refuerzo. [2]
Tipos
Subunidad proteica
Una subunidad proteica es una cadena polipeptídica o molécula de proteína que se ensambla (o " coensambla ") con otras moléculas de proteína para formar un complejo proteico . [12] [13] [14] Grandes conjuntos de proteínas, como los virus , a menudo utilizan una pequeña cantidad de tipos de subunidades de proteínas como componentes básicos. [15] Un paso clave en la creación de una vacuna de proteína recombinante es la identificación y aislamiento de una subunidad proteica del patógeno que probablemente desencadene una respuesta inmune fuerte y efectiva, sin incluir las partes del virus o bacteria que permiten al patógeno reproducir. A menudo son adecuadas partes de la cubierta proteica o de la cápside de un virus. El objetivo es que la subunidad proteica prepare la respuesta del sistema inmunológico imitando la apariencia pero no la acción del patógeno. [16] Otro enfoque basado en proteínas implica el autoensamblaje de múltiples subunidades de proteínas en una partícula similar a un virus (VLP) o nanopartícula. El propósito de aumentar la similitud superficial de la vacuna con una partícula viral completa (pero no su capacidad de propagarse) es desencadenar una respuesta inmune más fuerte. [17] [16] [18]
Se están utilizando vacunas a base de proteínas contra la hepatitis B y contra el virus del papiloma humano (VPH). [17] [16] Este enfoque se está utilizando para intentar desarrollar vacunas contra virus difíciles de vacunar, como el ebolavirus y el VIH . [21] Las vacunas basadas en proteínas para COVID-19 tienden a apuntar a su proteína de pico o a su dominio de unión al receptor. [17] A partir de 2021, se informó que la plataforma de vacunas más investigada para COVID-19 en todo el mundo eran las vacunas de subunidades de proteínas recombinantes. [16] [22]
Subunidad de polisacárido
Vacuna Vi de polisacárido capsular (ViCPS) contra la fiebre tifoidea causada por el serotipo Typhi de Salmonella enterica . [23] En lugar de ser una proteína, el antígeno Vi es un polisáquido de cápsula bacteriana , formado por una larga cadena de azúcar unida a un lípido. [24] Las vacunas capsulares como ViCPS tienden a ser débiles a la hora de provocar respuestas inmunitarias en los niños. Elaborar una vacuna conjugada uniendo el polisáquido con un toxoide aumenta la eficacia. [25]
Una vacuna de subunidades basada en péptidos emplea un péptido en lugar de una proteína completa . [27] La vacuna de subunidades basada en péptidos se utiliza principalmente por muchas razones, como que es fácil y asequible para una producción masiva. Sumado a ello, su mayor estabilidad, pureza y composición expuesta. [28] Se producen tres pasos que conducen a la creación de una vacuna de subunidad peptídica; [29]
Contienen composiciones claramente identificadas que reducen en gran medida la posibilidad de presencia de materiales no deseados dentro de la vacuna . [ cita necesaria ]
La selección de líneas celulares apropiadas para el cultivo de subunidades requiere mucho tiempo porque las proteínas microbianas pueden ser incompatibles con ciertos sistemas de expresión . [34]
Farmacología
Descripción general simplificada de los procesos implicados en la respuesta inmune primaria.
La inmunidad activa se puede adquirir artificialmente mediante la vacunación , ya que el propio mecanismo de defensa del cuerpo se activa mediante la exposición a una pequeña cantidad controlada de sustancias patógenas para producir sus propios anticuerpos y células de memoria sin ser infectado por el patógeno real. [36]
Los procesos implicados en la respuesta inmune primaria son los siguientes:
Después de los procesos antigénicos por parte de las APC , los antígenos se unirán a los receptores MHC de clase I o a los receptores de MHC de clase II en la superficie celular de las células en función de sus características estructurales y de composición para formar complejos. [36]
Las células B y T de memoria se forman después de la infección. [36] Los antígenos son memorizados por estas células de modo que la exposición posterior al mismo tipo de antígenos estimulará una respuesta secundaria , en la que una mayor concentración de anticuerpos específicos para los antígenos se reproducen rápida y eficientemente en un corto tiempo para la eliminación de el patógeno . [38]
Las subunidades candidatas se seleccionarán principalmente por su inmunogenicidad . [44] Para ser inmunogénicos , deben ser de naturaleza extraña y de complejidad suficiente para que se produzca la reacción entre los diferentes componentes del sistema inmunológico y los candidatos. [45] Los candidatos también se seleccionan según el tamaño, la naturaleza de la función (por ejemplo, señalización ) y la ubicación celular (por ejemplo, transmembrana ). [44]
Expresión y síntesis de subunidades.
Al identificar la subunidad objetivo y su gen codificante , el gen se aislará y se transferirá a un segundo organismo no patógeno y se cultivará para su producción en masa . [46] El proceso también se conoce como expresión heteróloga . [ cita necesaria ]
Las células de mamíferos son bien conocidas por su capacidad para realizar modificaciones postraduccionales terapéuticamente esenciales y expresar proteínas funcionalmente activas , glicosiladas y plegadas adecuadamente. [49] [52] [53] Sin embargo, la eficacia de las células de mamíferos puede estar limitada por el silenciamiento de genes epigenéticos y la formación de agresomas (agregación de proteínas recombinantes). [49] En el caso de las células de mamíferos, se informó que las proteínas sintetizadas se secretan en medios químicamente definidos, lo que potencialmente simplifica la extracción y purificación de proteínas. [48]
El ejemplo más destacado de esta clase son las células de ovario de hámster chino (CHO) utilizadas para la síntesis del antígeno de glicoproteína de superficie (gE) del virus varicela zóster recombinante para SHINGRIX . [7] Las células CHO son reconocidas por su rápido crecimiento y su capacidad para ofrecer versatilidad de procesos. También se pueden cultivar en cultivos adaptados a suspensión en un medio libre de proteínas, reduciendo así el riesgo de contaminación inducida por priones . [48] [49]
Células de baculovirus (insectos)
Representación esquemática de la estructura del baculovirus y el ciclo de infección.
Los adyuvantes aumentan la magnitud de la respuesta adaptativa a la vacuna y guían la activación de las formas más efectivas de inmunidad para cada patógeno específico (por ejemplo, aumento de la generación de memoria de células T). [58] [59] [60] [61] La adición de adyuvantes puede conferir beneficios que incluyen ahorro de dosis y estabilización de la formulación final de la vacuna. [58] [61]
No es fácil supervisar la química de conjugación, lo que conduce a una variación no continua [66]
Efectos adversos y contraindicaciones.
Las vacunas de subunidades recombinantes son seguras para su administración. [67] [68] Sin embargo, después de la vacunación se pueden producir reacciones locales leves, como induración e hinchazón del lugar de la inyección, junto con fiebre , fatiga y dolor de cabeza . [67] [69] [70] La aparición de reacciones de hipersensibilidad graves y anafilaxia es rara, [71] pero posiblemente puede provocar la muerte de las personas. Los efectos adversos pueden variar entre poblaciones dependiendo de su condición de salud física , edad, sexo y predisposición genética . [72] [73]
Las vacunas de subunidades recombinantes están contraindicadas en personas que hayan experimentado reacciones alérgicas y anafilaxia a antígenos u otros componentes de las vacunas anteriormente. [74] [75] Además, se deben tomar precauciones al administrar vacunas a personas que están enfermas y durante el embarazo , [74] en las que sus inyecciones deben retrasarse hasta que sus condiciones se estabilicen y después del parto, respectivamente.
Se ha demostrado que la vacunación primaria con 3 dosis de individuos sanos se asocia con tasas de seroprotección ≥90% para ENGERIX-B , a pesar de disminuir con la edad. Las tasas de seroprotección más bajas también se asocian con la presencia de enfermedades crónicas subyacentes e inmunodeficiencia . Sin embargo, GSK HepB todavía tiene un perfil de seguridad clínicamente aceptable en todas las poblaciones estudiadas. [78]
Virus del papiloma humano (VPH)
Vacuna Gardasil y caja.
Cervarix , GARDASIL y GARDASIL9 son tres vacunas de subunidades recombinantes autorizadas para la protección contra la infección por VPH . Se diferencian en las cepas de las que protegen a los pacientes, ya que Cervarix confiere protección contra los tipos 16 y 18, [56] Gardasil confiere protección contra los tipos 6, 11, 16 y 18, [79] y Gardasil 9 confiere protección contra los tipos 6, 11. , 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 [5] respectivamente. Las vacunas contienen VLP purificada de la proteína L1 de la cápside principal producida por Saccharomyces cerevisiae recombinante . [ cita necesaria ]
En una revisión cuantitativa sistemática de 2014 se demostró que la vacuna bivalente contra el VPH ( Cervarix ) se asocia con dolor (OR 3,29; IC 95 %: 3,00–3,60), hinchazón (OR 3,14; IC 95 %: 2,79–3,53) y enrojecimiento . (OR 2,41; IC 95%: 2,17-2,68) siendo los efectos adversos reportados con mayor frecuencia. Para Gardasil, los eventos notificados con más frecuencia fueron dolor (OR 2,88; IC del 95 %: 2,42–3,43) e hinchazón (OR 2,65; IC del 95 %: 2,0–3,44). [80]
Gardasil se suspendió en los EE. UU. el 8 de mayo de 2017, después de la introducción de Gardasil 9 [81] y Cervarix también se retiró voluntariamente en los EE. UU. el 8 de agosto de 2016. [82]
Flublok Quadrivalent tiene un perfil de seguridad comparable al de los equivalentes de vacunas trivalentes y tetravalentes tradicionales. Flublok también se asocia con menos reacciones locales (RR = 0,94; IC del 95%: 0,90 a 0,98; tres ECA, FEM, I2 = 0%, evidencia de certeza baja) y un mayor riesgo de escalofríos (RR = 1,33; IC del 95%: 1,03 a 1,72, tres ECA, FEM, I2 = 14%, evidencia de certeza baja). [83]
A medida que los métodos de fabricación continúen evolucionando, inevitablemente se generarán en el futuro vacunas con constituciones más complejas para extender sus aplicaciones terapéuticas a enfermedades tanto infecciosas como no infecciosas , [ cita requerida ] con el fin de salvaguardar la salud de más personas.
Las vacunas subunitarias no solo se consideran efectivas para el SARS-COV-2, sino también como candidatas para la evolución de las inmunizaciones contra la malaria, el tétanos, la salmonella entérica y otras enfermedades. [11]
COVID-19
Se han realizado investigaciones para explorar la posibilidad de desarrollar una proteína recombinante del dominio de unión al receptor (RBD) heteróloga del SARS-CoV como vacuna humana contra la COVID-19 . La teoría está respaldada por evidencia de que el suero convaleciente de pacientes con SARS-CoV tiene la capacidad de neutralizar el SARS-CoV-2 (virus correspondiente al COVID-19 ) y que la similitud de aminoácidos entre el SARS-CoV y el pico del SARS-CoV-2 y el RBD la proteína es alta (82%). [90]
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