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Prión

Un prión / ˈ p r iː ɒ n / ⓘ es unaproteína mal plegadaque induce un plegamiento incorrecto en variantes normales de la misma proteína, lo que lleva ala muerte celular. Los priones son responsables de enfermedades priónicas, conocidas comoencefalopatías espongiformes transmisiblesenfermedades neurodegenerativasfatales y transmisiblesque afectan tanto a humanos como a animales.[3][4]Estas proteínas pueden plegarse incorrectamente esporádicamente, debido a mutaciones genéticas, o por exposición a una proteína ya mal plegada, lo que lleva a unaestructura tridimensionalque puede propagar el plegamiento incorrecto en otras proteínas.[5]

El término prión proviene de "partícula infecciosa proteínica". [6] [7] A diferencia de otros agentes infecciosos como virus, bacterias y hongos, los priones no contienen ácidos nucleicos ( ADN o ARN ). Los priones son principalmente isoformas retorcidas de la proteína priónica principal (PrP), una proteína natural con una función incierta. Son la causa hipotética de varias EET, incluida la tembladera en ovejas, la enfermedad del desgaste crónico (CWD) en ciervos, la encefalopatía espongiforme bovina (EEB) en el ganado (enfermedad de las vacas locas) y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) en humanos. [8]

Todas las enfermedades priónicas conocidas en mamíferos afectan la estructura del cerebro u otros tejidos neuronales . Estas enfermedades son progresivas, no tienen un tratamiento efectivo conocido y son invariablemente fatales. [9] Se pensaba que la mayoría de las enfermedades priónicas eran causadas por PrP hasta 2015, cuando una forma priónica de alfa-sinucleína se relacionó con la atrofia multisistémica (MSA). [10] Los priones también están relacionados con otras enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), que a veces se denominan enfermedades similares a priones . [11] [12]

Los priones son un tipo de proteína intrínsecamente desordenada que cambia continuamente de conformación a menos que se una a un compañero específico, como otra proteína. Una vez que un prión se une a otro en la misma conformación, se estabiliza y puede formar una fibrilla , lo que da lugar a agregados proteicos anormales llamados amiloides . Estos amiloides se acumulan en el tejido infectado, lo que provoca daño y muerte celular. [13] La estabilidad estructural de los priones los hace resistentes a la desnaturalización por agentes químicos o físicos, lo que complica la eliminación y la contención, y genera preocupaciones sobre la propagación iatrogénica a través de instrumentos médicos.

Etimología y pronunciación

La palabra prión , acuñada en 1982 por Stanley B. Prusiner , se deriva de proteína e infección , de ahí prión , [14] y es la abreviatura de "partícula infecciosa proteínica", [10] en referencia a su capacidad de autopropagarse y transmitir su conformación a otras proteínas. [15] Su pronunciación principal es / ˈpr iːɒn / ⓘ ,[16][17][18]aunque/ ˈ p r aɪ ɒ n /se pronunciaelnombrehomográficoave[18]también se escucha.[19]En su artículo de 1982 en el que introdujo el término, Prusiner especificó que se "pronunciapree-on".[14]

Proteína priónica

Estructura

Los priones consisten en una forma mal plegada de la proteína priónica mayor (PrP), una proteína que es una parte natural de los cuerpos de los humanos y otros animales. La PrP que se encuentra en los priones infecciosos tiene una estructura diferente y es resistente a las proteasas , las enzimas del cuerpo que normalmente pueden descomponer las proteínas. La forma normal de la proteína se llama PrP C , mientras que la forma infecciosa se llama PrP Sc  : la C se refiere a la PrP "celular", mientras que la Sc se refiere a la " scrapie ", la enfermedad priónica prototípica, que se produce en las ovejas. [20] La PrP también puede ser inducida a plegarse en otras isoformas más o menos bien definidas in vitro; aunque sus relaciones con la(s) forma(s) que son patógenas in vivo a menudo no están claras, los análisis estructurales de alta resolución han comenzado a revelar características estructurales que se correlacionan con la infectividad de los priones. [21]

PrPdo

PrP C es una proteína normal que se encuentra en las membranas de las células , "incluidos varios componentes sanguíneos de los cuales las plaquetas constituyen el mayor reservorio en los humanos". [22] Tiene 209 aminoácidos (en humanos), un enlace disulfuro , una masa molecular de 35-36 kDa y una estructura principalmente alfa-helicoidal . [23] [24] Existen varias formas topológicas ; una forma de superficie celular anclada a través de glicolípidos y dos formas transmembrana . [25] La proteína normal no es sedimentable; lo que significa que no se puede separar mediante técnicas de centrifugación . [26] Tiene una función compleja , que continúa siendo investigada. PrP C se une a los iones de cobre (II) (aquellos en un estado de oxidación +2 ) con alta afinidad . [27] La ​​importancia de esta propiedad no está clara, pero se presume [¿ por quién? ] que se relaciona con la estructura o función de la proteína. La PrP C es fácilmente digerida por la proteinasa K y puede ser liberada de la superficie celular por la enzima fosfoinosítido fosfolipasa C (PI-PLC), que escinde el ancla glicolípida de glicofosfatidilinositol (GPI). [28] La PrP desempeña un papel importante en la adhesión célula-célula y la señalización intracelular in vivo , [29] y, por lo tanto, puede estar involucrada en la comunicación célula-célula en el cerebro. [30]

PrPCarolina del Sur

Fotomicrografía de neuronas de ratón que muestra inclusiones teñidas de rojo identificadas como proteína priónica de scrapies.
PrP Sc (teñida en rojo) revelada en una fotomicrografía de células neuronales de ratón infectadas con scrapie.

La isoforma infecciosa de PrP, conocida como PrP Sc , o simplemente el prión, es capaz de convertir las proteínas PrP C normales en la isoforma infecciosa al cambiar su conformación o forma; esto, a su vez, altera la forma en que las proteínas se interconectan . PrP Sc siempre causa enfermedad priónica. PrP Sc tiene una mayor proporción de estructura de lámina β en lugar de la estructura normal de hélice α . [31] [32] [33] Se han descubierto varias estructuras de PrP Sc altamente infecciosas derivadas del cerebro mediante criomicroscopía electrónica . [34] [35] [36] También se ha determinado otra estructura de fibrilla derivada del cerebro aislada de humanos con síndrome de Gerstmann-Straussler-Schienker . [37] Todas las estructuras descritas en alta resolución hasta ahora son fibras amiloides en las que las moléculas de PrP individuales se apilan a través de láminas beta intermoleculares. Sin embargo, también se han descrito matrices cristalinas 2-D con una resolución más baja en preparaciones ex vivo de priones. [38] En los amiloides priónicos, los anclajes de glucolípidos y los glicanos unidos a asparagina , cuando están presentes, se proyectan hacia afuera desde las superficies laterales de los núcleos de las fibras. A menudo, la PrP Sc está unida a las membranas celulares, presumiblemente a través de su matriz de anclajes de glucolípidos, sin embargo, a veces las fibras se disocian de las membranas y se acumulan fuera de las células en forma de placas. El extremo de cada fibra actúa como una plantilla sobre la que se pueden unir moléculas de proteína libre, lo que permite que la fibra crezca. Este proceso de crecimiento requiere un replegamiento completo de PrP C . [39] Diferentes cepas de priones tienen plantillas o conformaciones distintas, incluso cuando están compuestas de moléculas de PrP de la misma secuencia de aminoácidos , como ocurre en un genotipo de huésped particular . [40] [41] [42] [43] [44] En la mayoría de las circunstancias, solo las moléculas de PrP con una secuencia de aminoácidos idéntica a la PrP Sc infecciosa se incorporan a la fibra en crecimiento. [26] Sin embargo, la transmisión entre especies también ocurre raramente. [45]

PrPres

La proteína similar a PrP Sc resistente a la proteasa (PrP res ) es el nombre que se le da a cualquier isoforma de PrP c que se altera estructuralmente y se convierte en una forma resistente a la proteinasa K mal plegada . [46] Para modelar la conversión de PrP C a PrP Sc in vitro , Kocisko et al . demostraron que PrP Sc podría hacer que PrP C se convierta en PrP res en condiciones libres de células [47] y Soto et al . demostraron una amplificación sostenida de PrP res y la infectividad priónica mediante un procedimiento que implica la amplificación cíclica del mal plegamiento de proteínas . [48] El término "PrP res " puede referirse a formas resistentes a la proteasa de PrP Sc , que se aísla del tejido infeccioso y se asocia con el agente de la encefalopatía espongiforme transmisible, o a otras formas resistentes a la proteasa de PrP que, por ejemplo, podrían generarse in vitro . [49] En consecuencia, a diferencia de PrP Sc , PrP res puede no ser necesariamente infecciosa.

Modelos de formas normales (PrP C ) e infecciosas (PrP Sc ) de proteína priónica en una membrana: polipéptido (turquesa); glicanos (rojo); anclajes de glucolípidos (azul). Las estructuras centrales se basan en espectroscopia de RMN (PrP C ) y microscopía crioelectrónica (PrP Sc ).

Función normal de PrP

La función fisiológica de la proteína priónica sigue siendo poco conocida. Si bien los datos de experimentos in vitro sugieren muchas funciones diferentes, los estudios en ratones deficientes en PrP han proporcionado solo información limitada porque estos animales solo presentan anomalías menores. En investigaciones realizadas en ratones, se descubrió que la escisión de PrP en los nervios periféricos provoca la activación de la reparación de la mielina en las células de Schwann y que la falta de proteínas PrP causaba la desmielinización en esas células. [50]

PrP y muerte celular regulada

MAVS, RIP1 y RIP3 son proteínas similares a priones que se encuentran en otras partes del cuerpo. También se polimerizan en fibras amiloides filamentosas que inician la muerte celular regulada en caso de una infección viral para evitar la propagación de viriones a otras células circundantes. [51]

PrP y memoria a largo plazo

Una revisión de la evidencia en 2005 sugirió que la PrP puede tener una función normal en el mantenimiento de la memoria a largo plazo . [52] Además, un estudio de 2004 encontró que los ratones que carecen de genes para la proteína PrP celular normal muestran una potenciación a largo plazo alterada en el hipocampo . [53] [54] Un estudio reciente que también sugiere por qué este podría ser el caso, encontró que la proteína neuronal CPEB tiene una secuencia genética similar a las proteínas priónicas de levadura. La formación similar a la priónica de CPEB es esencial para mantener los cambios sinápticos a largo plazo asociados con la formación de la memoria a largo plazo. [55]

PrP y renovación de células madre

Un artículo de 2006 del Instituto Whitehead de Investigación Biomédica indica que la expresión de PrP en las células madre es necesaria para la autorrenovación de la médula ósea de un organismo. El estudio mostró que todas las células madre hematopoyéticas de largo plazo expresan PrP en su membrana celular y que los tejidos hematopoyéticos con células madre sin PrP muestran una mayor sensibilidad al agotamiento celular. [56]

PrP y la inmunidad innata

Hay algunas evidencias de que la PrP puede desempeñar un papel en la inmunidad innata , ya que la expresión de PRNP , el gen PrP, está regulada positivamente en muchas infecciones virales y la PrP tiene propiedades antivirales contra muchos virus, incluido el VIH . [57]

Replicación

Modelo heterodímero de propagación de priones
Modelo fibrilar de propagación de priones.

La primera hipótesis que intentó explicar cómo los priones se replican de una manera solo proteica fue el modelo heterodímero . [58] Este modelo asumió que una sola molécula de PrP Sc se une a una sola molécula de PrP C y cataliza su conversión en PrP Sc . Las dos moléculas de PrP Sc luego se separan y pueden continuar convirtiendo más PrP C. Sin embargo, un modelo de replicación de priones debe explicar tanto cómo se propagan los priones como por qué su aparición espontánea es tan rara. Manfred Eigen demostró que el modelo heterodímero requiere que PrP Sc sea un catalizador extraordinariamente efectivo, aumentando la velocidad de la reacción de conversión en un factor de alrededor de 10 15 . [59] Este problema no surge si PrP Sc existe solo en formas agregadas como amiloide , donde la cooperatividad puede actuar como una barrera para la conversión espontánea. Es más, a pesar de un esfuerzo considerable, nunca se ha aislado PrP Sc monomérica infecciosa . [60]

Un modelo alternativo supone que la PrP Sc existe sólo en forma de fibrillas y que los extremos de las fibrillas se unen a la PrP C y la convierten en PrP Sc . Si esto fuera todo, la cantidad de priones aumentaría linealmente , formando fibrillas cada vez más largas. Pero durante la enfermedad priónica se observa un crecimiento exponencial tanto de la PrP Sc como de la cantidad de partículas infecciosas . [61] [62] [63] Esto se puede explicar teniendo en cuenta la rotura de fibrillas. [64 ] Se ha encontrado una solución matemática para la tasa de crecimiento exponencial resultante de la combinación del crecimiento de fibrillas y la rotura de fibrillas. [65] La tasa de crecimiento exponencial depende en gran medida de la raíz cuadrada de la concentración de PrP C. [65] El período de incubación está determinado por la tasa de crecimiento exponencial, y los datos in vivo sobre enfermedades priónicas en ratones transgénicos coinciden con esta predicción. [65] La misma dependencia de la raíz cuadrada también se observa in vitro en experimentos con una variedad de diferentes proteínas amiloides . [66]

El mecanismo de replicación de los priones tiene implicaciones para el diseño de fármacos. Dado que el período de incubación de las enfermedades priónicas es tan largo, un fármaco eficaz no necesita eliminar todos los priones, sino simplemente reducir la velocidad de crecimiento exponencial. Los modelos predicen que la forma más eficaz de lograrlo, utilizando un fármaco con la dosis más baja posible, es encontrar un fármaco que se una a los extremos de las fibrillas y les impida seguir creciendo. [67]

Los investigadores del Dartmouth College descubrieron que las moléculas cofactoras endógenas del huésped, como la molécula de fosfolípidos (por ejemplo, la fosfatidiletanolamina) y los polianiones (por ejemplo, las moléculas de ARN monocatenario) son necesarias para formar moléculas de PrP Sc con altos niveles de infectividad específica in vitro , mientras que las moléculas de PrP Sc de solo proteína parecen carecer de niveles significativos de infectividad biológica. [68] [69]

Encefalopatías espongiformes transmisibles

Los priones causan enfermedades neurodegenerativas al agregarse extracelularmente dentro del sistema nervioso central para formar placas conocidas como amiloides , que alteran la estructura normal del tejido . Esta alteración se caracteriza por "agujeros" en el tejido con la arquitectura esponjosa resultante debido a la formación de vacuolas en las neuronas. [75] Otros cambios histológicos incluyen astrogliosis y la ausencia de una reacción inflamatoria . [76] Si bien el período de incubación de las enfermedades priónicas es relativamente largo (de 5 a 20 años), una vez que aparecen los síntomas, la enfermedad progresa rápidamente, lo que lleva a daño cerebral y muerte. [77] Los síntomas neurodegenerativos pueden incluir convulsiones , demencia , ataxia (disfunción del equilibrio y la coordinación) y cambios de comportamiento o personalidad. [78] [79]

Muchas especies de mamíferos diferentes pueden verse afectadas por enfermedades priónicas, ya que la proteína priónica (PrP) es muy similar en todos los mamíferos. [80] Debido a las pequeñas diferencias en la PrP entre diferentes especies, es inusual que una enfermedad priónica se transmita de una especie a otra. Sin embargo, se cree que la variante humana de la enfermedad priónica, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, es causada por un prión que normalmente infecta al ganado, causando encefalopatía espongiforme bovina y se transmite a través de la carne infectada. [81]

Todas las enfermedades priónicas conocidas son intratables y fatales. [9] [82] [83]

Hasta 2015, se consideraba que todas las enfermedades priónicas de mamíferos conocidas eran causadas por la proteína priónica PrP ; en 2015, se descubrió que la atrofia multisistémica era transmisible y se planteó la hipótesis de que era causada por un nuevo prión, la forma mal plegada de una proteína llamada alfa -sinucleína . [10] La forma endógena, correctamente plegada de la proteína priónica se denomina PrP C (por Común o Celular ), mientras que la forma mal plegada vinculada a la enfermedad se denomina PrP Sc (por Scrapie ), en honor a una de las enfermedades vinculadas por primera vez a los priones y la neurodegeneración. [ 26] [11] No se conoce la estructura precisa del prión, aunque se pueden formar espontáneamente combinando PrP C , ácido poliadenílico homopolimérico y lípidos en una reacción de amplificación cíclica de plegamiento incorrecto de proteínas (PMCA) incluso en ausencia de priones infecciosos preexistentes. [68] Este resultado es una prueba más de que la replicación de priones no requiere información genética. [84]

Transmisión

Se ha reconocido que las enfermedades priónicas pueden surgir de tres formas diferentes: adquiridas, familiares o esporádicas. [85] A menudo se supone que la forma enferma interactúa directamente con la forma normal para hacer que reorganice su estructura. Una idea, la hipótesis de la "proteína X", es que una proteína celular aún no identificada (proteína X) permite la conversión de PrP C en PrP Sc al unir una molécula de cada una de las dos en un complejo. [86]

El principal método de infección en los animales es la ingestión. Se cree que los priones pueden depositarse en el medio ambiente a través de los restos de animales muertos y de la orina, la saliva y otros fluidos corporales. Luego pueden permanecer en el suelo al unirse a la arcilla y otros minerales. [87]

Un equipo de investigación de la Universidad de California ha aportado pruebas de la teoría de que la infección puede producirse a partir de priones presentes en el estiércol. [88] Y, puesto que el estiércol está presente en muchas zonas que rodean los embalses de agua, así como se utiliza en muchos campos de cultivo, plantea la posibilidad de una transmisión generalizada. Aunque se informó inicialmente en enero de 2011 de que los investigadores habían descubierto que los priones se propagaban a través de la transmisión aérea en partículas de aerosol en un experimento de pruebas con animales centrado en la infección por scrapie en ratones de laboratorio , [89] este informe se retractó en 2024. [90] En 2011 se publicó una prueba preliminar que apoyaba la idea de que los priones pueden transmitirse a través del uso de gonadotropina menopáusica humana derivada de la orina , administrada para el tratamiento de la infertilidad . [91]

Priones en plantas

En 2015, investigadores del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en Houston descubrieron que las plantas pueden ser un vector de priones. Cuando los investigadores alimentaron a hámsteres con hierba que crecía en el suelo donde estaba enterrado un ciervo que murió de enfermedad crónica debilitante (CWD), los hámsteres enfermaron de CWD, lo que sugiere que los priones pueden unirse a las plantas, que luego los llevan a la estructura de las hojas y los tallos, donde pueden ser comidos por los herbívoros, completando así el ciclo. Por lo tanto, es posible que haya una cantidad progresivamente acumulada de priones en el medio ambiente. [92] [93]

Esterilización

Las partículas infecciosas que poseen ácido nucleico dependen de él para dirigir su replicación continua. Los priones, sin embargo, son infecciosos por su efecto sobre las versiones normales de la proteína. Por lo tanto, la esterilización de los priones requiere la desnaturalización de la proteína a un estado en el que la molécula ya no puede inducir el plegamiento anormal de las proteínas normales. En general, los priones son bastante resistentes a las proteasas , el calor, la radiación ionizante y los tratamientos con formaldehído , [94] aunque su infectividad puede reducirse con dichos tratamientos. La descontaminación eficaz de priones depende de la hidrólisis de proteínas o la reducción o destrucción de la estructura terciaria de la proteína . Los ejemplos incluyen hipoclorito de sodio , hidróxido de sodio y detergentes fuertemente ácidos como LpH. [95]

La Organización Mundial de la Salud recomienda cualquiera de los tres procedimientos siguientes para la esterilización de todos los instrumentos quirúrgicos resistentes al calor para garantizar que no estén contaminados con priones:

  1. Sumergir en  hidróxido de sodio 1N y colocar en un autoclave de desplazamiento por gravedad a 121 °C durante 30 minutos; limpiar; enjuagar con agua; y luego realizar los procesos de esterilización de rutina.
  2. Sumergir en hipoclorito de sodio 1N (20.000 partes por millón de cloro disponible) durante 1 hora; transferir los instrumentos al agua; calentar en un autoclave de desplazamiento por gravedad a 121 °C durante 1 hora; limpiar; y luego realizar los procesos de esterilización de rutina.
  3. Sumergir en hidróxido de sodio 1N o hipoclorito de sodio (20.000 partes por millón de cloro disponible) durante 1 hora; retirar y enjuagar con agua, luego transferir a una cacerola abierta y calentar en un autoclave de desplazamiento por gravedad (121 °C) o en un autoclave de carga porosa (134 °C) durante 1 hora; limpiar; y luego realizar procesos de esterilización de rutina. [96]

Se ha descubierto que la esterilización a 134 °C (273 °F) durante 18 minutos en un autoclave de vapor presurizado es algo eficaz para desactivar el agente de la enfermedad. [97] [98] Actualmente se está estudiando la esterilización con ozono como un método potencial para la desnaturalización y desactivación de priones. [99] Otros enfoques que se están desarrollando incluyen el tratamiento con tiourea - urea , el tratamiento con cloruro de guanidinio , [100] y la subtilisina especial resistente al calor combinada con calor y detergente. [101] Un método suficiente para esterilizar priones en un material puede fallar en otro. [102]

Aún no se ha logrado la renaturalización de un prión completamente desnaturalizado a un estado infeccioso; sin embargo, los priones parcialmente desnaturalizados pueden renaturalizarse a un estado infeccioso bajo ciertas condiciones artificiales. [103]

Resistencia a la degradación en la naturaleza

Hay pruebas abrumadoras de que los priones resisten la degradación y persisten en el medio ambiente durante años, y las proteasas no los degradan. La evidencia experimental muestra que los priones no ligados se degradan con el tiempo, mientras que los priones ligados al suelo permanecen en niveles estables o en aumento, lo que sugiere que es probable que los priones se acumulen en el medio ambiente. [104] [105] Un estudio de 2015 realizado por científicos estadounidenses descubrió que el secado y la humectación repetidos pueden hacer que los priones ligados al suelo sean menos infecciosos, aunque esto dependía del tipo de suelo al que estaban ligados. [106]

Degradación por seres vivos

Estudios más recientes sugieren que los priones de scrapie pueden ser degradados por diversos mecanismos celulares. La inhibición de la autofagia acelera la acumulación de priones mientras que el estímulo de la autofagia promueve la eliminación de priones. [107] El sistema de proteosoma ubiquitina parece ser capaz de degradar agregados suficientemente pequeños. [107] Además, se ha descubierto que la queratinasa de B. licheniformis , [108] [109] la serina proteasa alcalina de Streptomyces sp , [110] la pernisina similar a la subtilisina de Aeropyrum pernix , [111] la proteasa alcalina de Nocardiopsis sp , [112] la nattoquinasa de B. subtilis , [113] las subtilisinas diseñadas de B. lentus [114] [115] y la serina proteasa de tres especies de líquenes [116] degradan PrP Sc .

Hongos

Las proteínas que muestran un comportamiento de tipo priónico también se encuentran en algunos hongos , lo que ha sido útil para ayudar a comprender los priones de los mamíferos. Los priones fúngicos no siempre causan enfermedades en sus huéspedes. [117] En la levadura, el replegamiento de proteínas a la configuración priónica es asistido por proteínas chaperonas como Hsp104 . [118] Todos los priones conocidos inducen la formación de un pliegue amiloide , en el que la proteína se polimeriza en un agregado que consiste en láminas beta muy compactas . Los agregados amiloides son fibrillas, que crecen en sus extremos y se replican cuando la rotura hace que dos extremos en crecimiento se conviertan en cuatro extremos en crecimiento. El período de incubación de las enfermedades priónicas está determinado por la tasa de crecimiento exponencial asociada con la replicación priónica, que es un equilibrio entre el crecimiento lineal y la rotura de agregados. [65]

Las proteínas fúngicas que exhiben un cambio conformacional modelado [ se necesita más explicación ] fueron descubiertas en la levadura Saccharomyces cerevisiae por Reed Wickner a principios de la década de 1990. Por su similitud mecanística con los priones de los mamíferos, se las denominó priones de levadura . Posteriormente, también se encontró un prión en el hongo Podospora anserina . Estos priones se comportan de manera similar a la PrP, pero, en general, no son tóxicos para sus huéspedes. El grupo de Susan Lindquist en el Instituto Whitehead ha argumentado que algunos de los priones fúngicos no están asociados con ningún estado patológico, pero pueden tener un papel útil; sin embargo, los investigadores del NIH también han proporcionado argumentos que sugieren que los priones fúngicos podrían considerarse un estado patológico. [119] Existe evidencia de que las proteínas fúngicas han desarrollado funciones específicas que son beneficiosas para el microorganismo y que mejoran su capacidad de adaptarse a sus diversos entornos. [120] Además, dentro de las levaduras, los priones pueden actuar como vectores de herencia epigenética , transfiriendo rasgos a la descendencia sin ningún cambio genómico . [121] [122]

La investigación sobre los priones fúngicos ha dado un fuerte apoyo al concepto de proteína únicamente, ya que se ha demostrado que la proteína purificada extraída de células con un estado priónico convierte la forma normal de la proteína en una forma mal plegada in vitro y, en el proceso, preserva la información correspondiente a diferentes cepas del estado priónico. También ha arrojado algo de luz sobre los dominios priónicos, que son regiones en una proteína que promueven la conversión en un prión. Los priones fúngicos han ayudado a sugerir mecanismos de conversión que pueden aplicarse a todos los priones, aunque los priones fúngicos parecen distintos de los priones infecciosos de mamíferos en la falta de cofactor necesario para la propagación. Los dominios priónicos característicos pueden variar entre especies; por ejemplo, los dominios priónicos fúngicos característicos no se encuentran en los priones de mamíferos. [ cita requerida ]

Tratos

No existen tratamientos efectivos para las enfermedades priónicas. [124] Los ensayos clínicos en humanos no han tenido éxito y se han visto obstaculizados por la rareza de las enfermedades priónicas. [124] Aunque algunos tratamientos potenciales han demostrado ser prometedores en el laboratorio, ninguno ha sido efectivo una vez que la enfermedad ha comenzado. [125]

En otras enfermedades

Se han encontrado dominios similares a priones en una variedad de otras proteínas de mamíferos. Algunas de estas proteínas han sido implicadas en la ontogenia de trastornos neurodegenerativos relacionados con la edad, como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la degeneración lobar frontotemporal con inclusiones positivas para ubiquitina (FTLD-U), la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington . [126] [127] [12] También están implicadas en algunas formas de amiloidosis sistémica , incluida la amiloidosis AA que se desarrolla en humanos y animales con enfermedades inflamatorias e infecciosas como la tuberculosis , la enfermedad de Crohn , la artritis reumatoide y el VIH/SIDA . La amiloidosis AA, como la enfermedad priónica, puede ser transmisible. [128] Esto ha dado lugar al "paradigma priónico", donde proteínas inofensivas pueden convertirse en una forma patógena por una pequeña cantidad de proteínas nucleantes mal plegadas. [129]

La definición de un dominio priónico surge del estudio de los priones fúngicos. En la levadura, las proteínas prionogénicas tienen un dominio priónico portátil que es necesario y suficiente para la autoformación y la agregación de proteínas. Esto se ha demostrado uniendo el dominio priónico a una proteína reportera, que luego se agrega como un prión conocido. De manera similar, la eliminación del dominio priónico de una proteína priónica fúngica inhibe la prionogénesis. Esta visión modular del comportamiento priónico ha llevado a la hipótesis de que existen dominios priónicos similares en las proteínas animales, además de PrP. [126] Estos dominios priónicos fúngicos tienen varias características de secuencia características. Por lo general, están enriquecidos en residuos de asparagina, glutamina, tirosina y glicina, y un sesgo de asparagina es particularmente propicio para la propiedad agregativa de los priones. Históricamente, la prionogénesis se ha considerado independiente de la secuencia y solo dependiente del contenido relativo de residuos. Sin embargo, se ha demostrado que esto es falso, ya que se ha demostrado que el espaciamiento de las prolinas y los residuos cargados es fundamental para la formación de amiloide. [130]

Los análisis bioinformáticos han predicho que más de 250 proteínas humanas contienen dominios similares a priones (PrLD). Se ha planteado la hipótesis de que estos dominios tienen las mismas propiedades amiloidogénicas y transmisibles que la PrP y las proteínas fúngicas conocidas. Al igual que en la levadura, las proteínas implicadas en la expresión génica y la unión del ARN parecen estar particularmente enriquecidas en los dominios similares a priones, en comparación con otras clases de proteínas. En particular, 29 de las 210 proteínas conocidas con un motivo de reconocimiento de ARN también tienen un supuesto dominio priónico. Mientras tanto, varias de estas proteínas de unión al ARN se han identificado de forma independiente como patógenas en casos de ELA, FTLD-U, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington. [131]

Papel en las enfermedades neurodegenerativas

Se ha planteado la hipótesis de que la patogenicidad de los priones y las proteínas con dominios similares a los priones surge de su capacidad de autogeneración y del crecimiento exponencial resultante de las fibrillas amiloides. La presencia de fibrillas amiloides en pacientes con enfermedades degenerativas ha sido bien documentada. Estas fibrillas amiloides se consideran el resultado de proteínas patógenas que se autopropagan y forman agregados no funcionales altamente estables. [131] Si bien esto no implica necesariamente una relación causal entre las enfermedades amiloides y las degenerativas, la toxicidad de ciertas formas amiloides y la sobreproducción de amiloide en casos familiares de trastornos degenerativos respaldan la idea de que la formación de amiloide es generalmente tóxica. [132]

En concreto, se ha encontrado agregación de TDP-43 , una proteína de unión al ARN, en pacientes con ELA/EMN, y se han identificado mutaciones en los genes que codifican estas proteínas en casos familiares de ELA/EMN. Estas mutaciones promueven el plegamiento incorrecto de las proteínas en una conformación similar a la de un prión. La forma mal plegada de TDP-43 forma inclusiones citoplasmáticas en las neuronas afectadas y se encuentra agotada en el núcleo. Además de la ELA/EMN y la DLFT-U, la patología de TDP-43 es una característica de muchos casos de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington. El plegamiento incorrecto de TDP-43 está dirigido en gran medida por su dominio similar al prión. Este dominio es inherentemente propenso al plegamiento incorrecto, mientras que se ha descubierto que las mutaciones patológicas en TDP-43 aumentan esta propensión al plegamiento incorrecto, lo que explica la presencia de estas mutaciones en casos familiares de ELA/EMN. Al igual que en la levadura, se ha demostrado que el dominio priónico de TDP-43 es necesario y suficiente para el plegamiento incorrecto y la agregación de proteínas. [126]

De manera similar, se han identificado mutaciones patógenas en los dominios priónicos de las riboproteínas nucleares heterogéneas hnRNPA2B1 y hnRNPA1 en casos familiares de degeneración de neuronas motoras, musculares, cerebrales y óseas. La forma salvaje de todas estas proteínas muestra una tendencia a autoensamblarse en fibrillas amiloides, mientras que las mutaciones patógenas exacerban este comportamiento y conducen a una acumulación excesiva. [133]

Armamentización

En teoría, los priones podrían emplearse como un agente armado . [134] [135] Con tasas de mortalidad potenciales del 100%, los priones podrían ser un arma biológica eficaz, a veces llamada "arma bioquímica", porque un prión es un bioquímico. Un aspecto desfavorable es que los períodos de incubación de los priones son muy largos. La exposición intensa y persistente a priones en el intestino podría acortar el inicio general. [136] Otro aspecto del uso de priones en la guerra es la dificultad de detección y descontaminación . [137]

Historia

En los siglos XVIII y XIX, se observó que la exportación de ovejas desde España coincidía con una enfermedad llamada scrapie . Esta enfermedad hacía que los animales afectados "se tumbaran, se mordieran los pies y las patas, se frotaran el lomo contra los postes, no prosperaran, dejaran de alimentarse y finalmente quedaran cojos" . [138] También se observó que la enfermedad tenía un largo período de incubación que es una característica clave de las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) . Aunque en aquel entonces no se conocía la causa del scrapie, es probable que sea la primera encefalopatía espongiforme transmisible registrada. [139]

En la década de 1950, Carleton Gajdusek comenzó una investigación que finalmente demostró que el kuru podía transmitirse a los chimpancés por lo que posiblemente era un nuevo agente infeccioso, trabajo por el que finalmente ganó el premio Nobel de 1976. Durante la década de 1960, dos investigadores con sede en Londres, la bióloga de radiación Tikvah Alper y el biofísico John Stanley Griffith , desarrollaron la hipótesis de que las encefalopatías espongiformes transmisibles son causadas por un agente infeccioso que consiste únicamente en proteínas. [140] [141] Investigaciones anteriores de EJ Field sobre el scrapie y el kuru habían encontrado evidencia de la transferencia de polisacáridos patológicamente inertes que solo se vuelven infecciosos después de la transferencia, en el nuevo huésped. [142] [143] Alper y Griffith querían explicar el descubrimiento de que el misterioso agente infeccioso que causaba las enfermedades scrapie y Creutzfeldt-Jakob resistía la radiación ionizante . [144] Griffith propuso tres formas en las que una proteína podría ser un patógeno . [145]

En la primera hipótesis , sugirió que si la proteína es el producto de un gen normalmente suprimido , y la introducción de la proteína podría inducir la expresión del gen, es decir, despertar el gen latente, entonces el resultado sería un proceso indistinguible de la replicación, ya que la expresión del gen produciría la proteína, que luego despertaría el gen en otras células . [ cita requerida ]

Su segunda hipótesis constituye la base de la teoría moderna del prión y propone que una forma anormal de una proteína celular puede convertir proteínas normales del mismo tipo en su forma anormal, lo que conduce a la replicación. [ cita requerida ]

Su tercera hipótesis proponía que el agente podría ser un anticuerpo si el anticuerpo fuera su propio antígeno diana , ya que un anticuerpo de este tipo daría lugar a que se produjeran cada vez más anticuerpos contra sí mismo. Sin embargo, Griffith reconoció que era poco probable que esta tercera hipótesis fuera cierta debido a la falta de una respuesta inmunitaria detectable . [146]

Francis Crick reconoció la importancia potencial de la hipótesis de la proteína exclusiva de Griffith para la propagación del scrapie en la segunda edición de su " Dogma central de la biología molecular " (1970): mientras afirmaba que el flujo de información de secuencia de proteína a proteína, o de proteína a ARN y ADN estaba "impedido", señaló que la hipótesis de Griffith era una contradicción potencial (aunque Griffith no la promovió de esa manera). [147] La ​​hipótesis revisada se formuló más tarde, en parte, para dar cabida a la transcripción inversa (que tanto Howard Temin como David Baltimore descubrieron en 1970). [148]

En 1982, Stanley B. Prusiner, de la Universidad de California en San Francisco , anunció que su equipo había purificado la proteína infecciosa hipotética, que no parecía estar presente en huéspedes sanos, aunque no lograron aislar la proteína hasta dos años después del anuncio de Prusiner. [149] [14] La proteína fue denominada prión, por "partícula infecciosa proteínica", derivada de las palabras proteína e infección . Cuando se descubrió el prión, la primera hipótesis de Griffith, de que la proteína era el producto de un gen normalmente silencioso, fue apoyada por muchos. Sin embargo, posteriormente se descubrió que la misma proteína existe en huéspedes normales, pero en una forma diferente. [150]

Tras el descubrimiento de la misma proteína en una forma diferente en individuos no infectados, la proteína específica de la que estaba compuesto el prión se denominó proteína priónica (PrP), y la segunda hipótesis de Griffith de que una forma anormal de una proteína huésped puede convertir otras proteínas del mismo tipo en su forma anormal, se convirtió en la teoría dominante. [146] Prusiner recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1997 por su investigación sobre los priones. [151] [152]

Véase también

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Enlaces externos

https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/prion-diseases#:~:text=A%20prion%20is%20a%20type,the%20abnormal%20protein%20is%20unknown.