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Célula madre hematopoyética

Las células madre hematopoyéticas ( HSC ) son las células madre [1] que dan lugar a otras células sanguíneas . Este proceso se llama hematopoyesis . [2] En los vertebrados , las primeras HSC definitivas surgen de la pared endotelial ventral de la aorta embrionaria dentro de la región aorta-gónada-mesonefros (media gestacional ), a través de un proceso conocido como transición endotelial a hematopoyética. [3] [4] En los adultos, la hematopoyesis se produce en la médula ósea roja , en el núcleo de la mayoría de los huesos. La médula ósea roja se deriva de la capa del embrión llamada mesodermo .

La hematopoyesis es el proceso mediante el cual se producen todas las células sanguíneas maduras. Debe equilibrar las enormes necesidades de producción (la persona promedio produce más de 500 mil millones de células sanguíneas cada día) con la necesidad de regular la cantidad de cada tipo de células sanguíneas en la circulación. En los vertebrados, la gran mayoría de la hematopoyesis ocurre en la médula ósea y se deriva de un número limitado de células madre hematopoyéticas que son multipotentes y capaces de una amplia autorrenovación.

Las células madre hematopoyéticas dan lugar a diferentes tipos de células sanguíneas, en líneas denominadas mieloides y linfoides . Tanto el linaje mieloide como el linfoide participan en la formación de células dendríticas . Las células mieloides incluyen monocitos , macrófagos , neutrófilos , basófilos , eosinófilos , eritrocitos y megacariocitos hasta plaquetas . Las células linfoides incluyen células T , células B , células asesinas naturales y células linfoides innatas .

La definición de célula madre hematopoyética se ha desarrollado desde que fueron descubiertas por primera vez en 1961. [5] El tejido hematopoyético contiene células con capacidades de regeneración a corto y largo plazo y progenitores multipotentes , oligopotentes y unipotentes comprometidos . Las células madre hematopoyéticas constituyen 1:10.000 de las células del tejido mieloide .

Los trasplantes de HSC se utilizan en el tratamiento de cánceres y otros trastornos del sistema inmunológico [6] debido a sus propiedades regenerativas. [7]

Estructura

Son redondos, no adherentes, con un núcleo redondeado y una relación citoplasma-núcleo baja. En forma, las células madre hematopoyéticas se parecen a los linfocitos .

Ubicación

Las primeras células madre hematopoyéticas durante el desarrollo embrionario (de ratón y humano) se encuentran en la región aorta-gónada-mesonefros y en las arterias vitelina y umbilical. [8] [9] [10] Un poco más tarde, las CMH también se encuentran en la placenta, el saco vitelino, la cabeza embrionaria y el hígado fetal. [3] [11]

Las células madre hematopoyéticas se encuentran en la médula ósea de los adultos, especialmente en la pelvis , el fémur y el esternón . También se encuentran en la sangre del cordón umbilical y, en pequeñas cantidades, en la sangre periférica . [12]

Las células madre y progenitoras se pueden extraer de la pelvis, en la cresta ilíaca, utilizando una aguja y una jeringa. [13] Las células se pueden extraer en forma líquida (para realizar un frotis para observar la morfología celular) o se pueden extraer mediante una biopsia central (para mantener la arquitectura o la relación de las células entre sí y con el hueso). [ cita necesaria ]

Subtipos

Una unidad formadora de colonias es un subtipo de HSC. (Este sentido del término es diferente de las unidades formadoras de colonias de microbios, que es una unidad de conteo de células ). Existen varios tipos de unidades formadoras de colonias HSC:

Las UFC anteriores se basan en el linaje. Otra UFC, la unidad formadora de colonias: el bazo (UFC-S), fue la base de la formación de colonias clonales in vivo , que depende de la capacidad de las células de la médula ósea infundidas para dar lugar a clones de células hematopoyéticas en maduración en los bazos de ratones irradiados después de 8 a 12 días. Se utilizó ampliamente en los primeros estudios, pero ahora se considera que mide células progenitoras o amplificadoras de tránsito más maduras en lugar de células madre [ cita necesaria ] .

Aislar células madre

Dado que las células madre hematopoyéticas no pueden aislarse como una población pura, no es posible identificarlas en un microscopio. [ cita necesaria ] Las células madre hematopoyéticas se pueden identificar o aislar mediante el uso de citometría de flujo , donde se utiliza la combinación de varios marcadores de superficie celular diferentes (particularmente CD34 ) para separar las células madre hematopoyéticas raras de las células sanguíneas circundantes. Las células madre hematopoyéticas carecen de expresión de marcadores de células sanguíneas maduras y por eso se denominan Lin-. La falta de expresión de marcadores de linaje se utiliza en combinación con la detección de varios marcadores positivos de la superficie celular para aislar células madre hematopoyéticas. Además, las células madre hematopoyéticas se caracterizan por su pequeño tamaño y su baja tinción con colorantes vitales como la rodamina 123 (rodamina lo ) o Hoechst 33342 (población lateral).

Función

Diagrama de células que surgen de las células madre hematopoyéticas durante el proceso de hematopoyesis .

hematopoyesis

Las células madre hematopoyéticas son esenciales para la hematopoyesis, la formación de células dentro de la sangre. Las células madre hematopoyéticas pueden reponer todos los tipos de células sanguíneas (es decir, son multipotentes ) y autorrenovarse. Una pequeña cantidad de células madre hematopoyéticas puede expandirse para generar una gran cantidad de células madre hematopoyéticas hijas. Este fenómeno se utiliza en el trasplante de médula ósea , [14] cuando una pequeña cantidad de células madre hematopoyéticas reconstituyen el sistema hematopoyético. Este proceso indica que, después del trasplante de médula ósea, deben producirse divisiones celulares simétricas en dos células madre hematopoyéticas hijas.

Se cree que la autorrenovación de las células madre ocurre en el nicho de células madre en la médula ósea, y es razonable suponer que las señales clave presentes en este nicho serán importantes en la autorrenovación. [2] Hay mucho interés en los requisitos ambientales y moleculares para la autorrenovación de las HSC, ya que comprender la capacidad de las HSC para reponerse eventualmente permitirá la generación de poblaciones ampliadas de HSC in vitro que pueden usarse terapéuticamente.

Quietud

Las células madre hematopoyéticas, como todas las células madre adultas , existen en su mayoría en un estado de inactividad o detención reversible del crecimiento. El metabolismo alterado de las HSC inactivas ayuda a las células a sobrevivir durante períodos prolongados en el entorno hipóxico de la médula ósea. [15] Cuando son provocadas por muerte o daño celular, las células madre hematopoyéticas salen de la inactividad y comienzan a dividirse activamente nuevamente. La transición de la latencia a la propagación y viceversa está regulada por la vía MEK/ERK y la vía PI3K/AKT/mTOR . [16] La desregulación de estas transiciones puede provocar el agotamiento de las células madre o la pérdida gradual de células madre hematopoyéticas activas en el sistema sanguíneo. [dieciséis]

Movilidad

Las células madre hematopoyéticas tienen un mayor potencial que otras células sanguíneas inmaduras para atravesar la barrera de la médula ósea y, por lo tanto, pueden viajar en la sangre desde la médula ósea de un hueso a otro. Si se asientan en el timo , pueden convertirse en células T. En el caso de fetos y otras hematopoyesis extramedulares . Las células madre hematopoyéticas también pueden asentarse en el hígado o el bazo y desarrollarse.

Esto permite recolectar células madre hematopoyéticas directamente de la sangre.

Significación clínica

Trasplante

El trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) es el trasplante de células madre hematopoyéticas multipotentes , generalmente derivadas de médula ósea, sangre periférica o sangre de cordón umbilical. [17] [18] [19] Puede ser autólogo (se utilizan células madre del propio paciente), alogénico (las células madre provienen de un donante) o singénico (de un gemelo idéntico). [17] [18]

La sangre del cordón umbilical ( sangre del cordón umbilical ) es sangre que permanece en la placenta y en el cordón umbilical adherido después del parto . La sangre del cordón umbilical se recolecta porque contiene células madre , que pueden usarse para tratar trastornos hematopoyéticos y genéticos como el cáncer . La sangre del cordón umbilical se puede utilizar para tratar más de 80 enfermedades diferentes. [20] "Más de 8 millones de niños en todo el mundo tienen la sangre del cordón umbilical en almacenamiento privado. Los ensayos clínicos en todo el mundo han utilizado la sangre del cordón umbilical como terapia para la parálisis cerebral y otros trastornos cerebrales del recién nacido, el autismo y para adultos con derrames cerebrales y otras afecciones neurológicas. [21] En cualquier momento, más de 100 ensayos clínicos que utilizan sangre del cordón umbilical están reclutando participantes". [22] Existe un creciente interés por parte de las empresas de terapia celular en el desarrollo de células asesinas naturales alogénicas genéticamente modificadas a partir de sangre del cordón umbilical como alternativa a las terapias con células T con CAR para enfermedades raras.

El Colegio Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos recomienda que se pueda considerar el almacenamiento privado de sangre de cordón umbilical cuando se tenga conocimiento de un miembro de la familia con una condición médica (maligna o genética) que potencialmente podría beneficiarse del trasplante de sangre de cordón umbilical. [23]

Los principales bancos privados de sangre del cordón umbilical incluyen Americord, Cord Blood Registry y Viacord. [24] [25] [26] [27]

Se realiza con mayor frecuencia en pacientes con ciertos cánceres de la sangre o de la médula ósea , como el mieloma múltiple o la leucemia . [18] En estos casos, el sistema inmunológico del receptor generalmente se destruye con radiación o quimioterapia antes del trasplante. La infección y la enfermedad de injerto contra huésped son complicaciones importantes del TCMH alogénico . [18]

Para recolectar células madre de la sangre periférica circulante, a los donantes de sangre se les inyecta una citocina , como el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), que induce a las células a abandonar la médula ósea y circular en los vasos sanguíneos. [28] En embriología de mamíferos, las primeras células madre hematopoyéticas definitivas se detectan en la AGM ( aorta-gónada-mesonefros ) y luego se expanden masivamente en el hígado fetal antes de colonizar la médula ósea antes del nacimiento. [29]

El trasplante de células madre hematopoyéticas sigue siendo un procedimiento peligroso con muchas complicaciones posibles; está reservado para pacientes con enfermedades potencialmente mortales. A medida que aumentó la supervivencia después del procedimiento, su uso se expandió más allá del cáncer a enfermedades autoinmunes [30] [31] y displasias esqueléticas hereditarias ; en particular osteopetrosis infantil maligna [32] [33] y mucopolisacaridosis . [34]

Las células madre se pueden utilizar para regenerar diferentes tipos de tejidos. La TCH está establecida como terapia para la leucemia mieloide crónica, la leucemia linfática aguda, la anemia aplásica y las hemoglobinopatías, además de la leucemia mieloide aguda y las deficiencias inmunitarias primarias. La regeneración del sistema hematopoyético generalmente se logra dentro de 2 a 4 semanas después de la quimioterapia o terapia de irradiación y TCH. Las HSC se están probando clínicamente para su uso en la regeneración de tejidos no hematopoyéticos. [35]

Envejecimiento de las células madre hematopoyéticas.

Daño en el ADN

Las roturas de las cadenas de ADN se acumulan en las células madre hematopoyéticas a largo plazo durante el envejecimiento. [36] Esta acumulación está asociada con una amplia atenuación de las vías de respuesta y reparación del ADN que depende de la inactividad de las HSC. [36] La unión de extremos no homólogos (NHEJ) es una vía que repara las roturas de doble cadena en el ADN. NHEJ se denomina "no homólogo" porque los extremos rotos se ligan directamente sin necesidad de una plantilla homóloga. La vía NHEJ depende de varias proteínas, incluida la ligasa 4 , la ADN polimerasa mu y el factor NHEJ 1 (NHEJ1, también conocido como Cernunnos o XLF).

La ADN ligasa 4 (Lig4) tiene un papel muy específico en la reparación de roturas de doble cadena por parte de NHEJ. La deficiencia de Lig4 en el ratón provoca una pérdida progresiva de células madre hematopoyéticas durante el envejecimiento. [37] La ​​deficiencia de lig4 en células madre pluripotentes da como resultado la acumulación de roturas de doble cadena de ADN y una mayor apoptosis. [38]

En ratones mutantes con polimerasa mu, el desarrollo de células hematopoyéticas es defectuoso en varias poblaciones de células periféricas y de médula ósea con una disminución de aproximadamente el 40% en el número de células de la médula ósea que incluye varios linajes hematopoyéticos. [39] El potencial de expansión de las células progenitoras hematopoyéticas también se reduce. Estas características se correlacionan con una capacidad reducida para reparar roturas de doble hebra en el tejido hematopoyético.

La deficiencia del factor 1 NHEJ en ratones conduce al envejecimiento prematuro de las células madre hematopoyéticas, como lo indican varias líneas de evidencia, incluida la evidencia de que la repoblación a largo plazo es defectuosa y empeora con el tiempo. [40] Utilizando un modelo de células madre pluripotentes inducidas por humanos de deficiencia de NHEJ1, se demostró que NHEJ1 tiene un papel importante en la promoción de la supervivencia de los progenitores hematopoyéticos primitivos. [41] Estas células con deficiencia de NHEJ1 poseen una débil capacidad de reparación mediada por NHEJ1 que aparentemente es incapaz de hacer frente a los daños en el ADN inducidos por el estrés fisiológico, el metabolismo normal y la radiación ionizante. [41]

La sensibilidad de las células madre hematopoyéticas a Lig4, la ADN polimerasa mu y la deficiencia de NHEJ1 sugiere que NHEJ es un determinante clave de la capacidad de las células madre para mantenerse contra el estrés fisiológico a lo largo del tiempo. [37] Rossi y cols. [42] encontraron que el daño endógeno del ADN se acumula con la edad incluso en células madre hematopoyéticas de tipo salvaje, y sugirieron que la acumulación de daño en el ADN puede ser un mecanismo fisiológico importante del envejecimiento de las células madre.

Pérdida de diversidad clonal.

Un estudio muestra que la diversidad clonal de las células madre hematopoyéticas se reduce drásticamente alrededor de los 70 años a unas pocas que crecen más rápido , lo que respalda una nueva teoría del envejecimiento que podría permitir un envejecimiento saludable . [43] [44] Es de destacar que el cambio en la diversidad clonal durante el envejecimiento fue informado previamente en 2008 [45] para el sistema murino por el laboratorio Christa Muller-Sieburg en San Diego, California.

Investigación

Comportamiento en la cultura

Un ensayo de células formadoras de áreas de adoquines (CAFC) es un ensayo empírico basado en cultivos celulares. Cuando se colocan en placas sobre un cultivo confluente de la capa alimentadora del estroma, [46] una fracción de células madre hematopoyéticas se desliza entre los espacios (aunque las células del estroma se tocan entre sí) y finalmente se asientan entre las células del estroma y el sustrato (en este caso, la superficie del plato). ) o atrapados en los procesos celulares entre las células estromales. La emperipolesis es el fenómeno in vivo en el que una célula es completamente absorbida por otra (por ejemplo, los timocitos se convierten en células nodrizas tímicas ); por otro lado, cuando in vitro , las células del linaje linfoide se arrastran debajo de las células parecidas a las de una enfermera, el proceso se llama pseudoemperipolesis. Este fenómeno similar se conoce más comúnmente en el campo de las HSC mediante la terminología de cultivo celular de células formadoras de áreas de adoquines (CAFC) , lo que significa que las áreas o grupos de células se ven opaco como adoquines bajo microscopía de contraste de fase, en comparación con otras células madre hematopoyéticas. , que son refractables. Esto sucede porque las células que flotan sueltas encima de las células estromales son esféricas y, por tanto, refringentes. Sin embargo, las células que se arrastran debajo de las células estromales son aplanadas y, por tanto, no refringentes. El mecanismo de la pseudoemperipolesis recién está saliendo a la luz. Puede estar mediado por la interacción a través de CXCR4 (CD184), el receptor de quimiocinas CXC (p. ej., SDF1 ) y las integrinas α4β1 . [47]

Cinética de repoblación

Las células madre hematopoyéticas (HSC) no se pueden observar fácilmente de forma directa y, por lo tanto, es necesario inferir su comportamiento de forma indirecta. Los estudios clonales son probablemente la técnica más cercana a los estudios in vivo de células individuales de HSC. En este caso, se utilizan sofisticados métodos experimentales y estadísticos para determinar que, con una alta probabilidad, un solo HSC esté contenido en un trasplante administrado a un huésped letalmente irradiado. La expansión clonal de esta célula madre se puede observar a lo largo del tiempo monitorizando el porcentaje de células de tipo donante en la sangre a medida que se reconstituye el huésped. La serie temporal resultante se define como la cinética de repoblación del HSC.

La cinética de reconstitución es muy heterogénea. Sin embargo, utilizando dinámicas simbólicas , se puede demostrar que caen en un número limitado de clases. [48] ​​Para probar esto, se estudiaron varios cientos de cinéticas de repoblación experimentales a partir de clonales Thy-1 lo SCA-1 + lin − (B220, CD4, CD8, Gr-1, Mac-1 y Ter-119) [49] c-kit + Las HSC se tradujeron en secuencias simbólicas asignando los símbolos "+", "-", "~" cada vez que dos mediciones sucesivas del porcentaje de células de tipo donante tienen una pendiente positiva, negativa o sin cambios, respectivamente. Al utilizar la distancia de Hamming , los patrones de repoblación se sometieron a un análisis de conglomerados que arrojó 16 grupos distintos de cinética. Para finalizar la prueba empírica, se utilizó el método suma uno de Laplace para determinar que la probabilidad de encontrar cinéticas no contenidas en estos 16 grupos es muy pequeña. Como corolario, este resultado muestra que el compartimento de células madre hematopoyéticas también es heterogéneo según criterios dinámicos.

Originalmente se creía que todas las células madre hematopoyéticas eran similares en su capacidad de autorrenovación y diferenciación. Esta visión fue cuestionada por primera vez por el descubrimiento realizado en 2002 por el grupo Muller-Sieburg en San Diego, quien ilustró que diferentes células madre pueden mostrar distintos patrones de repoblación que son propiedades intrínsecas epigenéticamente predeterminadas del clonal Thy-1 lo Sca-1 + lin − c-. Kit + HSC. [50] [51] [52] Los resultados de estos estudios clonales llevaron a la noción de sesgo de linaje . Utilizando la proporción de células linfoides (L) y mieloides (M) en la sangre como marcador cuantitativo, el compartimento de células madre se puede dividir en tres categorías de HSC. Las células madre hematopoyéticas equilibradas (Bala) repoblan los glóbulos blancos periféricos en la misma proporción de células mieloides y linfoides que se observa en ratones no manipulados (en promedio, aproximadamente un 15 % de células mieloides y un 85 % de células linfoides, o 3 ≤ ρ ≤ 10). Las células madre hematopoyéticas con tendencia mieloide (My-bi) dan lugar a muy pocos linfocitos, lo que resulta en proporciones 0 < ρ < 3, mientras que las células madre hematopoyéticas con tendencia linfoide (Ly-bi) generan muy pocas células mieloides, lo que da como resultado células madre hematopoyéticas con tendencia linfoide a linfoide. -proporciones mieloides de ρ > 10. Los tres tipos son tipos normales de HSC y no representan etapas de diferenciación. Más bien, se trata de tres clases de HSC, cada una con un programa de diferenciación fijado epigenéticamente. Estos estudios también mostraron que el sesgo de linaje no está regulado estocásticamente ni depende de diferencias en la influencia ambiental. My-bi HSC se renueva automáticamente durante más tiempo que el equilibrado o Ly-bi HSC. El sesgo mieloide resulta de una menor capacidad de respuesta a la linfopoetina interleucina 7 (IL-7). [51]

Posteriormente, otros grupos confirmaron y resaltaron los hallazgos originales. [53] Por ejemplo, el grupo Eaves confirmó en 2007 que la cinética de repoblación, la capacidad de autorrenovación a largo plazo y My-bi y Ly-bi son propiedades intrínsecas de HSC heredadas de manera estable. [54] En 2010, el grupo Goodell proporcionó información adicional sobre la base molecular del sesgo de linaje en la población lateral (SP) SCA-1 + lin - c-kit + HSC. [55] Como se mostró anteriormente para la señalización de IL-7, se encontró que un miembro de la familia del factor de crecimiento transformante (TGF-beta) induce e inhibe la proliferación de My-bi y Ly-bi HSC, respectivamente.

Etimología

Del griego haimato- , forma combinada de haima 'sangre', y de la forma latinizada del griego poietikos 'capaz de hacer, creativo, productivo', de poiein 'hacer, crear'. [56]

Ver también

Referencias

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