El scrapie ( / ˈ sk r eɪ p i / ) es una enfermedad degenerativa mortal que afecta los sistemas nerviosos de las ovejas y las cabras . [1] Es una de varias encefalopatías espongiformes transmisibles (EET), y como tal se cree que es causada por un prión . [2] [3] El scrapie se conoce desde al menos 1732 y no parece ser transmisible a los humanos . [4] [5] Sin embargo, se ha descubierto que es transmisible experimentalmente a ratones transgénicos humanizados [6] y primates no humanos. [7]
El nombre scrapie se deriva de uno de los signos clínicos de la enfermedad, en el que los animales afectados se rascan compulsivamente el vellón contra rocas, árboles o vallas. La enfermedad aparentemente causa una sensación de picazón en los animales. Otros signos clínicos incluyen chasquido excesivo de los labios , alteración del andar y colapso convulsivo. [8]
El scrapie es contagioso y transmisible entre congéneres , por lo que una de las formas más comunes de contenerlo (ya que es incurable) es poner en cuarentena y matar a los afectados. Sin embargo, el scrapie tiende a persistir en las manadas y también puede surgir espontáneamente en manadas que no han tenido casos de la enfermedad anteriormente. El mecanismo de transmisión entre animales y otros aspectos de la biología de la enfermedad son poco conocidos y son áreas activas de investigación. Estudios recientes sugieren que los priones pueden propagarse a través de la orina y persistir en el medio ambiente durante décadas. [9]
La tembladera suele afectar a ovejas de entre tres y cinco años de edad. [10] El potencial de transmisión al nacer y por contacto con tejidos placentarios es evidente. [11]
La enfermedad ha sido de declaración obligatoria en la UE desde 1993, pero a diferencia de la encefalopatía espongiforme bovina (EEB, conocida comúnmente como enfermedad de las vacas locas), no había evidencia hasta 1999 que sugiriera que el scrapie fuera un riesgo para la salud humana. [12] [13] [14] [15] En julio de 2003, un funcionario de la Agencia Canadiense de Inspección de Alimentos dijo que, si bien el scrapie aparece todos los años en las granjas canadienses, "hemos tenido mucha experiencia con el scrapie y nunca ha habido un vínculo entre el scrapie y la enfermedad humana". [16] A partir de 2004, el USDA no hizo mención del scrapie en su circular sobre pérdidas por muerte de ovejas y cabras . [17]
Históricamente, la tembladera se consideraba un problema de salud animal. Sin embargo, entre 1996 y 1999, el Comité Asesor sobre Encefalopatía Espongiforme del Reino Unido consideró el control y la erradicación de la tembladera en el Reino Unido también teniendo en cuenta la salud pública debido a la preocupación por cinco cuestiones: [18]
La tembladera y otras encefalopatías espongiformes transmisibles son causadas por priones . [19] Se determinó que los priones eran el agente infeccioso porque la transmisión es difícil de prevenir con calor, radiación y desinfectantes, el agente no evoca ninguna respuesta inmune detectable y tiene un largo período de incubación de entre 18 meses y 5 años. [20] Se cree que el agente es mucho más pequeño que el virus más pequeño conocido. Los priones se multiplican haciendo que las proteínas normalmente plegadas del mismo tipo adquieran su forma anormal, que luego continúan haciendo lo mismo, en una especie de reacción en cadena. Estas proteínas anormales se acumulan gradualmente en el cuerpo, especialmente en las células nerviosas, que posteriormente mueren.
El modo principal de transmisión es de madre a cordero a través de la ingestión de fluidos placentarios o alantoideos. [21] El agente también puede entrar a través de cortes en la piel. Un experimento ha demostrado que los corderos corren el riesgo de infectarse a través de la leche de ovejas infectadas, [22] pero los corderos en el experimento también se infectaron entre sí, lo que hace que el riesgo de infección sea difícil de evaluar. El experimento no duró lo suficiente para mostrar si los corderos desarrollaron síntomas, sino simplemente que el prión anormal estaba presente en sus cuerpos.
La patogenia de la tembladera involucra al sistema linfático. Una vez que el agente es absorbido a través de los intestinos, aparecen priones mal plegados que se acumulan en los ganglios linfáticos, especialmente en las placas de Peyer en el intestino delgado . [23] Finalmente, la infección invade el cerebro, a menudo a través de la médula espinal o el bulbo raquídeo, al avanzar por el sistema nervioso simpático y parasimpático , respectivamente. [24]
Los cambios son leves al principio; pueden ocurrir cambios leves de comportamiento y un aumento en los movimientos de masticación. Luego aparecen ataxia y signos neurológicos, y las ovejas afectadas tienen dificultades para seguir el ritmo del rebaño. [25]
Los signos y efectos de la tembladera suelen aparecer entre 2 y 5 años después de la infección, pero pueden aparecer después. Una vez que aparecen los signos clínicos, las ovejas suelen vivir entre 1 y 6 meses. En algunos casos, pueden vivir más tiempo, pero la muerte es una consecuencia inevitable de la enfermedad. Los signos de la tembladera varían entre los animales infectados y se desarrollan lentamente. Debido al daño a las células nerviosas causado por la enfermedad, los animales afectados pueden presentar cambios de comportamiento, temblores, prurito y falta de coordinación locomotora. [26]
Algunas ovejas se rascan excesivamente y presentan zonas de pérdida de lana y lesiones en la piel. Rascarse la zona de la grupa puede provocar un reflejo de mordisqueo, característico de esta afección. [25]
Los signos de una enfermedad sistémica crónica aparecen más tarde, con pérdida de peso, anorexia, letargo y muerte. [25]
El examen post mortem es importante para el diagnóstico de scrapie. La histología de los tejidos muestra la acumulación de priones en el sistema nervioso central, y también se pueden utilizar tinciones inmunohistoquímicas y ELISA para demostrar la presencia de la proteína.
No existe ningún tratamiento disponible para las ovejas afectadas. [25]
Actualmente se dispone de una prueba que se realiza tomando una muestra de una pequeña cantidad de tejido linfático del tercer párpado . [27]
En el Reino Unido , en 2001, el Ministerio de Blair implementó un Plan Nacional contra el Temblequeo , que fomentaba la cría de ovejas genéticamente más resistentes al Tembleque. Esto tiene como objetivo reducir con el tiempo la incidencia de la enfermedad en la población ovina del Reino Unido. [28] [29] El Temblequeo se da en Europa y América del Norte , pero hasta la fecha, Australia y Nueva Zelanda (ambos importantes países productores de ovejas) están libres de Tembleque. [30] En 2003, los ganaderos canadienses afectados presionaron al gobierno de Chrétien y a su ACIA para que implementaran su propio plan nacional contra el Tembleque. [16]
Razas como Cheviot y Suffolk son más susceptibles a la tembladera que otras razas. [31] En concreto, esto está determinado por los genes que codifican las proteínas priónicas naturales. Las ovejas más resistentes tienen un doble conjunto de alelos ARR , mientras que las ovejas con el alelo VRQ son las más susceptibles. [32] Un simple análisis de sangre revela el alelo de la oveja, y muchos países están eliminando activamente el alelo VRQ .
Por temor a una transmisión similar a la de la EEB, muchos países europeos prohibieron algunos productos tradicionales de oveja o cabra elaborados sin extirpar la médula espinal, como el smalahove y el smokie . [33]
En 2010, un equipo de Nueva York describió la detección de PrP Sc incluso cuando inicialmente estaba presente en una proporción de sólo una parte por cien mil millones (10 −11 ) en el tejido cerebral. El método combina la amplificación con una tecnología novedosa llamada inmunoensayo de fibra óptica envolvente y algunos anticuerpos específicos contra PrP Sc . La técnica permitió la detección de PrP Sc después de muchos menos ciclos de conversión que otros han logrado, reduciendo sustancialmente la posibilidad de artefactos, además de acelerar el ensayo. Los investigadores también probaron su método en muestras de sangre de ovejas aparentemente sanas que desarrollaron scrapie. Los cerebros de los animales se analizaron una vez que se hicieron evidentes los síntomas. Por lo tanto, pudieron comparar los resultados del tejido cerebral y la sangre extraída una vez que los animales mostraron síntomas de las enfermedades, con sangre obtenida en etapas anteriores de la vida de los animales y de animales no infectados. Los resultados mostraron muy claramente que PrP Sc podía detectarse en la sangre de los animales mucho antes de que aparecieran los síntomas. Después de un mayor desarrollo y pruebas, este método podría ser de gran valor en la vigilancia como una prueba de detección basada en sangre u orina para el scrapie. [34] [35]
Diversos estudios han indicado que los priones (PrP SC ) que infectan a ovejas y cabras con la encefalopatía transmisible mortal conocida como scrapie pueden persistir en el suelo durante años sin perder su actividad patógena. [36] La diseminación de priones al medio ambiente puede ocurrir a partir de varias fuentes: principalmente, placenta infecciosa o líquido amniótico de ovejas y posiblemente contaminación ambiental por saliva o excrementos.
La prueba de confirmación de scrapie solo se puede lograr mediante la aplicación de inmunohistoquímica de la proteína priónica asociada a la enfermedad (PrP SC ) a los tejidos recolectados post mortem , incluidos el óbex (una estructura del tronco encefálico), el ganglio linfático retrofaríngeo y la amígdala palatina . En 2008, el USDA aprobó una prueba diagnóstica en animales vivos, no confirmatoria, para la prueba de inmunoquímica en tejido linfoide derivado de biopsia rectal.
La transmisión natural de la tembladera en el campo parece ocurrir a través del tracto digestivo en la mayoría de los casos, y los rebaños de ovejas libres de tembladera pueden infectarse en pasturas donde se habían observado brotes de tembladera anteriormente. Estos hallazgos apuntan a un contagio sostenido en el medio ambiente, especialmente en el suelo. [37]
La concentración de priones en los fluidos del parto no altera la infectividad de los priones. Las cabras y ovejas infectadas de forma natural o experimental transmiten la infección a los corderos, incluso cuando las placentas tienen poca PrP SC . La PrP SC se elimina en un porcentaje mayor en las placentas de ovejas (52-72%) que en las placentas de cabras (5-10%) en ensayos de estudio realizados en el Servicio de Investigación Agrícola del USDA. [38]
Se ha informado de la detección de PrP SC en las heces de ovejas tanto en la fase terminal como en las primeras fases preclínicas de la enfermedad, lo que sugiere que es probable que los priones se liberen al medio ambiente durante el curso de la enfermedad. Se podrían postular varias fuentes de priones en las heces, incluida la ingestión ambiental y la deglución de saliva infectada; sin embargo, la fuente más probable es la liberación del tejido linfoide asociado al intestino . Los animales rumiantes tienen placas de Peyer especializadas que, a lo largo del íleon , suman alrededor de 100.000 folículos, y todos ellos podrían estar infectados y liberar priones en el lumen . [39] Se han encontrado priones de scrapie en las placas de Peyer de corderos asintomáticos infectados naturalmente de tan solo cuatro meses de edad.
La ingestión de suelo por parte de las ovejas en pastoreo se ha medido en dos tipos de suelo, con dos cargas ganaderas y durante dos temporadas de pastoreo. Los animales ingirieron hasta 400 g de suelo por kg de peso corporal entre mayo y noviembre. La pluviosidad y la carga ganadera resultaron ser factores que influyeron en la ingestión. El efecto del tipo de suelo y del tipo de vegetación fue menos evidente. [46]
El peso promedio de una oveja adulta es de alrededor de 250 libras. [47] Si una oveja adulta comiera 400 g/kg de tierra como predijeron D. McGrath et al. , entonces la oveja promedio ingeriría alrededor de 45.000 g durante seis meses, o 251 g por día. Suponiendo que el suelo estuviera contaminado con priones (PrP SC ) de heces o fluidos de parto, entonces potencialmente la oveja se infectaría. La concentración de priones en el suelo es incierta y la concentración no es directamente proporcional a la infectividad. Se ha demostrado que los factores que afectan la infectividad de los priones en el suelo incluyen el tiempo en el suelo y las capacidades de unión del suelo.
Para una evaluación detallada del riesgo de suelo contaminado con scrapie, fue de gran importancia analizar si la PrP Sc detectable en los extractos de suelo todavía exhibía infectividad oral después de tiempos de incubación de hasta 29 meses. Se realizó un bioensayo con hámsteres sirios alimentando a los animales con suelo contaminado o extractos acuosos de suelo que se habían recolectado después de la incubación en suelo durante 26 y 29 meses, respectivamente. Los hámsteres alimentados con suelo contaminado exhibieron sus primeros síntomas asociados con scrapie entre dos semanas y seis meses (IC del 95%) después de la primera alimentación. Los hámsteres alcanzaron la etapa terminal de scrapie entre cinco y 21 meses (IC del 95%) después de la primera alimentación. Esto indicó cantidades sustanciales de infectividad persistente en el suelo que había sido incubado durante 26 y 29 meses. [37] En Islandia en 1978, se implementó un programa para erradicar scrapie, y los rebaños afectados fueron sacrificados , las instalaciones fueron desinfectadas y los establos de ovejas fueron quemados; Después de dos o tres años, las instalaciones fueron repobladas con corderos de áreas libres de scrapie. Entre 1978 y 2004, el scrapie reapareció en 33 granjas. Nueve recurrencias ocurrieron entre 14 y 21 años después del sacrificio como resultado de la contaminación ambiental persistente con PrP Sc . [48]
Se ha demostrado que las capacidades de unión de diferentes tipos de suelo mejoran la penetración de la enfermedad en una población. El suelo que contiene el mineral arcilloso común montmorillonita (Mte) y caolinita (Kte) se une con mayor eficacia a los priones que el suelo que contiene cuarzo . [38] La mayor transmisibilidad de los priones unidos al suelo puede explicar la propagación ambiental de la tembladera a pesar de los bajos niveles vertidos al medio ambiente. El mecanismo por el cual Mte u otros componentes del suelo mejoran la transmisibilidad de los priones unidos a partículas aún está por aclarar. La unión del prión a Mte u otros componentes del suelo puede proteger parcialmente a la PrP SC de la desnaturalización o proteólisis en el tracto digestivo, lo que permite que se absorba más agente patógeno del intestino. La adsorción de PrP Sc al suelo puede alterar el estado de agregación de la proteína, cambiando la distribución del tamaño hacia partículas de proteína priónica más infecciosas, aumentando así las unidades infecciosas. Para que la enfermedad priónica se transmita a través de la ingestión de suelo contaminado con priones, los priones también deben seguir siendo infecciosos por la vía oral de exposición. Investigadores de la Universidad de Wisconsin investigaron la infectividad oral de priones unidos a Mte y unidos al suelo. Se evaluaron los efectos de la fuente de priones (a través de homogeneizado de cerebro infectado y PrP Sc purificada ) y la dosis sobre la penetrancia (proporción de animales que finalmente exhiben signos clínicos de scrapie) y el período de incubación (tiempo hasta la aparición de los síntomas clínicos). Alrededor del 38% de los animales que recibieron por vía oral 200 ng de PrP Sc clarificada no unida derivada del suelo exhibieron síntomas clínicos, con un período de incubación para los animales infectados de 203 a 633 días. Todos los animales a los que se les administró por vía oral una cantidad equivalente de PrP Sc unida a Mte manifestaron síntomas de la enfermedad en 195 a 637 días. Por el contrario, los animales que recibieron por vía oral tierra Mte sola o una décima parte de la PrP Sc clarificada no unida (20 ng) permanecieron asintomáticos durante todo el transcurso del experimento. Estos datos establecieron que los priones unidos a Mte siguen siendo infecciosos a través de la vía de exposición oral y que el agente de unión Mte aumenta la penetración de la enfermedad, mejorando la eficiencia de la transmisión oral. [49]
Exposición a través de ácaros del heno contaminados
"En el caso del scrapie, la EET arquetípica, que es una enfermedad natural en ovejas y cabras, la enfermedad puede aparecer de repente en un rebaño sin que se haya producido ninguna exposición conocida a rebaños infectados (Palsson, 1979). Por último, en Islandia, los campos que se dejaron vacíos hasta tres años después de la destrucción de los rebaños infectados con scrapie se repoblaron con ovejas que se sabía que no padecían scrapie, y algunas de las ovejas de este último grupo desarrollaron scrapie posteriormente (Palsson, 1979). Este último "experimento en la naturaleza" ha dado resultados similares varias veces en Islandia y en el Reino Unido. En una granja islandesa, se han erradicado rebaños tres veces; cada vez, la granja se quedó sin ovejas durante dos años y, después de repoblarla con ovejas procedentes de zonas libres de scrapie, la enfermedad reapareció. Hace varios años, se sugirió (S Sigurdarson, comunicación personal) que los ácaros del heno serían un buen candidato como vector del scrapie; esto llevó a la infección de ratones con muestras de ácaros preparadas a partir del heno. obtenidos de cinco granjas islandesas. Diez de estos 71 ratones enfermaron después de la inyección con preparaciones de ácaros de tres de las cinco granjas (Wisniewski et al, 1996; Rubenstein et al, 1998). Los períodos de incubación variaron de 340 días a 626 días, y estos ratones tenían la forma resistente a la proteasa Prp Sc, de una glicoproteína codificada por el huésped, PrP c . La forma resistente a la proteasa es un marcador de la enfermedad de EET (Prusiner, 1991; Parchi et al, 1996). Para algunos de estos ratones clínicamente positivos, el patrón de bandas en el análisis WB fue único (Wisniewski et al, 1996; Rubenstein et al, 1998). " [50]
Los priones (PrP Sc ) se desprenden de las ovejas y las cabras en los fluidos del parto, las heces y otros excrementos. La concentración de los priones es incierta, pero no es directamente proporcional a la infectividad. Las ovejas ingieren una cantidad considerable de tierra, por lo que el suelo representa un reservorio ambiental plausible de priones de scrapie, que pueden persistir en el medio ambiente durante años. La longevidad de los priones y la adhesión a partículas del suelo probablemente influyen en la persistencia y la infectividad de los priones en el medio ambiente. [51]
Actualmente, no existen métodos efectivos para inactivar los priones en el suelo y se desconocen en gran medida los efectos de los mecanismos naturales de degradación sobre la infectividad de los priones. Es necesario comprender mejor los procesos que afectan la movilidad, la persistencia y la biodisponibilidad de los priones en el suelo para gestionar los entornos contaminados por priones. Un sistema para estimar la capacidad de unión de los priones en las granjas mediante un análisis simple del suelo puede permitir una estimación del riesgo de priones en el medio ambiente y si la alteración de la unión de priones mediante el uso de enmiendas del suelo puede ayudar a mitigar los priones infecciosos. Los líquenes , específicamente Parmelia sulcata , Cladonia rangiferina y Lobaria pulmonaria , pueden tener potencial para reducir la cantidad de priones porque algunas especies de líquenes contienen proteasas que parecen prometedoras para descomponer el prión. Se justifican más trabajos para clonar y caracterizar las proteasas, evaluar sus efectos sobre la infectividad de los priones y determinar qué organismo u organismos componentes presentes en los líquenes producen o influyen en la actividad de la proteasa, y actualmente se están investigando. [52]
El gen priónico que codifica la proteína priónica está altamente conservado en la mayoría de los mamíferos, lo que significa que el gen es similar y está presente en la mayoría de las especies de mamíferos. Se han identificado tres ubicaciones en el gen de la proteína priónica como altamente polimórficas y pueden tener un efecto sobre la tembladera: los codones 136, 154 y 171. [53] El codón 154 no ha mostrado ninguna evidencia de tener un alto efecto sobre la susceptibilidad a la tembladera, pero es más probable que tenga un efecto sobre el tiempo de incubación de la enfermedad. [54] Se cree que los codones 136 y 171 controlan el tiempo de incubación, así como la susceptibilidad de la enfermedad, y son los que el USDA utiliza en su estándar de cría. [55] [56] [57] Se ha determinado que el codón 171 es el principal factor genético en la susceptibilidad a la tembladera. [58] [59]
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