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Hematopoyesis clonal

La hematopoyesis clonal de potencial indeterminado , o CHIP , es un fenómeno común relacionado con el envejecimiento en el que las células madre hematopoyéticas (HSC) u otros progenitores tempranos de células sanguíneas contribuyen a la formación de una subpoblación genéticamente distinta de células sanguíneas . [1] [2] [3] Como sugiere el nombre, esta subpoblación en la sangre se caracteriza por una mutación única compartida en el ADN de las células ; se cree que esta subpoblación se deriva "clonalmente" de una sola célula fundadora y, por lo tanto, está hecha de "clones" genéticos del fundador. [4] [5] [6] [7] El establecimiento de una población clonal puede ocurrir cuando una célula madre o progenitora adquiere una o más mutaciones somáticas que le dan una ventaja competitiva en la hematopoyesis sobre las células madre/progenitoras sin estas mutaciones. [1] [3] Alternativamente, la hematopoyesis clonal puede surgir sin una mutación impulsora, a través de mecanismos como la deriva neutral en la población de células madre. [8] La hematopoyesis clonal puede ocurrir en personas completamente sanas, pero también se ha encontrado en personas con enfermedades hematológicas. [1] [9] [10] La población clonal puede variar en tamaño dependiendo de la persona, donde puede ser menos del 2% de la sangre o, en el otro extremo, a veces puede crecer cerca del 100%. [4] [9] Se ha encontrado que la incidencia de la hematopoyesis clonal aumenta dramáticamente con la edad. Estudios recientes han demostrado que menos del 1% de la población menor de 40 años, pero aproximadamente el 10-20% de la población mayor de 70 años, tiene hematopoyesis clonal observable. [4] [5] [6] Tener hematopoyesis clonal se ha relacionado con un riesgo más de 10 veces mayor de desarrollar un cáncer de sangre, aunque la probabilidad general sigue siendo baja. [4] [5] La hematopoyesis clonal generalmente no da lugar a síntomas notables, pero sí conduce a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular . [1] [5] [11] Se ha demostrado que los pacientes con tumores sólidos o linfoma y hematopoyesis clonal tienen un pronóstico inferior. [12]

Historia

La primera evidencia importante de la existencia de hematopoyesis clonal prevalente en personas sanas se presentó en la década de 1990. Utilizando el ensayo HUMARA , los científicos descubrieron que había una inactivación no aleatoria del cromosoma X en la sangre de algunas mujeres sanas. [13] [14] Esto significa que una proporción mayor de la esperada de la sangre tenía el silenciamiento de un cromosoma X específico en el par de cromosomas. Así como la observación de la misma mutación de ADN en un subconjunto de células sugiere una única fuente fundadora, este sesgo de inactivación de X sugiere que se está generando un número mayor de células de lo esperado a partir del mismo precursor. Es importante destacar que estos hallazgos describieron un aumento de este sesgo no aleatorio con el aumento de la edad, lo que sugiere que las mutaciones no observadas adquiridas con la edad podrían estar impulsando una expansión clonal . De manera similar, otros estudios que utilizan la tecnología HUMARA han descubierto que las neoplasias hematológicas son enfermedades clonales incluso cuando no hay una anomalía cromosómica aparente, [15] [16] y que hay poblaciones clonales preleucémicas que preceden a la leucemia mieloide aguda (LMA) . [17] Como el ensayo HUMARA se basa en el estado epigenético de las células, los determinantes genéticos subyacentes de la expansión clonal aún quedan por descubrir.

Este conjunto de evidencia condujo a la sugerencia en 2005 de que las mutaciones impulsoras en la leucemia se adquieren de manera gradual. [18] Este modelo ha recibido apoyo de estudios que muestran subpoblaciones de células sanguíneas que albergan mutaciones somáticas iniciadoras pero no tardías en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) , [19] [20] leucemia de células pilosas (LCP) , [21] y leucemia mieloide aguda (LMA). [22] [23] [24]

La combinación de estas dos ideas, que la hematopoyesis clonal podría ser común en la población de edad avanzada y que la leucemia mieloide aguda evoluciona a partir de poblaciones preleucémicas, condujo a la hipótesis de que las mutaciones asociadas a la malignidad también podrían contribuir a la hematopoyesis clonal asintomática en individuos sanos. [1] Esta visión ganó apoyo mecanicista en 2012 cuando se encontró que varias de las mujeres que mostraron evidencia de hematopoyesis clonal a través del sesgo de inactivación del cromosoma X también tenían mutaciones en el gen TET2 asociado a la malignidad hematológica . [25]

En 2014, varios estudios independientes confirmaron la presencia de mutaciones asociadas a malignidad en la sangre de individuos que no presentan signos clínicos de malignidad hematológica. [4] [5] [6] En conjunto, estos estudios han demostrado la incidencia generalizada de hematopoyesis clonal en la población adulta sana y han estimulado más esfuerzos para ampliar nuestra comprensión de la hematopoyesis clonal en la salud y la enfermedad. El término "hematopoyesis clonal de potencial indeterminado" (CHIP) se propuso más tarde ese año para describir a las personas que no tienen una malignidad que cumpla con los criterios de diagnóstico de la Organización Mundial de la Salud, pero tienen mutaciones somáticas en células madre y progenitoras hematopoyéticas que involucran genes que se han asociado con malignidad hematológica, y estas mutaciones están presentes en células sanguíneas con una frecuencia de alelos variantes de al menos el 2%. [3] El umbral del 2% se eligió en parte debido a limitaciones técnicas (es decir, sensibilidad analítica de ensayos de secuenciación clínicamente disponibles) pero también porque los clones muy pequeños tienen una significación clínica poco clara.

Genética de poblaciones

La aparición de la secuenciación de ADN de última generación ha permitido la identificación específica de mutaciones somáticas implicadas en la hematopoyesis clonal a nivel poblacional. Los estudios realizados hasta 2017 son en gran medida consistentes en sus principales hallazgos. Un hallazgo común ha sido que la hematopoyesis clonal observable está prácticamente ausente en la población menor de 40 años, con un marcado aumento en la frecuencia después de los 60 años de edad. [4] [5] [6] De hecho, la evidencia de estos estudios sugiere que entre el 10% y el 20% de la población mayor de 70 años tiene hematopoyesis clonal. Solo en los EE. UU., esto significa que, en el extremo inferior, alrededor de 2.975.000 personas mayores de 70 años viven con esta afección. [26]

Número estimado de personas afectadas por hematopoyesis clonal, de la población total de Estados Unidos, por grupo de edad. [5] [26]

El otro hallazgo común principal es que hay muchas mutaciones diferentes involucradas en la hematopoyesis clonal. Muchas de ellas caen en las categorías de reguladores epigenéticos ( DNMT3a , TET2 y ASXL1 ), proteínas de señalización ( JAK2 ), componentes del espliceosoma ( SF3B1 y SRSF2 ) o miembros de la respuesta al daño del ADN ( TP53 y PPM1D ). [4] [5] [6] Muchas personas identificadas con hematopoyesis clonal tienen una mutación en un solo gen, aunque un número significativo tiene mutaciones en dos o más genes. [4] [5] [6] La cantidad y variedad de mutaciones observadas sugiere que estas mutaciones pueden contribuir a la hematopoyesis clonal por varios mecanismos distintos, que se analizan con más detalle a continuación. Si bien DNMT3A es la mutación impulsora más prevalente, TET2 y las mutaciones de genes de empalme son más prevalentes en personas mayores de 75 años. [27]

También hay evidencia limitada que sugiere que la hematopoyesis clonal puede ser ubicua en adultos sanos, aunque en niveles extremadamente bajos (menos del 0,1% de las células de sangre periférica). Un estudio que empleó el método de PCR de gotas digitales ultrasensible encontró que el 95% de los individuos estudiados (19 de 20) entre las edades de 50 y 70 tenían al menos un nivel bajo de hematopoyesis clonal. [28] Este hallazgo no necesariamente entra en conflicto con informes anteriores de que la hematopoyesis clonal no es ubicua en este grupo de edad, ya que los diseños experimentales de estos estudios previos obligan al uso de un umbral más alto para identificar la hematopoyesis clonal legítima. [4] [5] [6]

Estudios en curso están examinando qué factores genéticos y epidemiológicos pueden influir en la adquisición de mutaciones en la hematopoyesis clonal. Una vez mutadas, las HSC con una ventaja relativa en cuanto a aptitud dan lugar a clones capaces de expandirse, en un tipo de selección darwiniana. [27]

Biología

Se cree que la hematopoyesis clonal se origina en las células madre hematopoyéticas que forman la sangre. Un ser humano adulto tiene aproximadamente entre 10.000 y 20.000 células madre hematopoyéticas. [29] El hecho de que estas células se mantengan durante toda la vida y cada célula madre hematopoyética pueda adquirir aproximadamente una mutación en un exón codificador de proteínas cada década [30] significa que un individuo de edad avanzada tendrá una cierta cantidad de mosaicismo genético, o una variedad de células con diferentes mutaciones únicas, dentro de su población de células madre hematopoyéticas. Sin embargo, esto no conduce a la hematopoyesis clonal en todos los casos. Solo cuando la mutación genética confiere una ventaja selectiva a su huésped o existe otra dinámica de células madre favorable, se produce una expansión clonal.

Mutaciones de conductores candidatos

Existen varios mecanismos generales por los cuales una mutación podría proporcionar tal ventaja y es probable que las mutaciones encontradas en la hematopoyesis clonal actúen a través de diferentes vías. En primer lugar, una mutación podría proporcionar una ventaja de crecimiento, haciendo que las HSC se dividan más rápidamente y contribuyan con una mayor proporción de células sanguíneas maduras. Este puede ser el caso de las mutaciones en genes relacionados con la señalización, como la que causa la sustitución activadora V617F en la proteína de señalización JAK2. Las mutaciones en los genes de respuesta al daño del ADN parecerían más propensas a actuar a través de un segundo mecanismo: permitir la supervivencia y proliferación de las HSC bajo estrés citotóxico normalmente letal. [1]

Es más probable que otros mecanismos estén asociados con la alteración de los reguladores epigenéticos, que comprende el 80% de las mutaciones observadas en la hematopoyesis clonal. Un tercer mecanismo de acción potencial es que la mutación hace que las células progenitoras derivadas de las HSC sean menos capaces de diferenciarse en células sanguíneas maduras. Esto permitiría que estas células siguieran dividiéndose incluso después de que normalmente se hubieran detenido, ya que las células progenitoras pueden dividirse mientras que las células sanguíneas maduras normales no pueden. Una cuarta posibilidad es que la mutación haga que las células progenitoras y las células derivadas de ellas se parezcan más a las células madre en su capacidad de seguir dividiéndose. Las dos posibilidades anteriores son muy similares en términos de resultado fisiológico y difieren principalmente en lo que sucede a nivel del ADN: si se suprimen los genes de diferenciación o se regula positivamente un programa de células madre. Una última posibilidad es que se cree un gradiente de estados epigenéticos en las HSC y las células progenitoras y las células con la epigenética más favorable puedan crecer más rápido que las células no mutadas. [1]

Mecanismos de conductores no candidatos

La expansión de células sanguíneas a partir de una única fuente no requiere necesariamente que una mutación actúe como fuerza impulsora. Una gran proporción de la población que presenta hematopoyesis clonal no tiene mutaciones identificables en genes impulsores candidatos conocidos. [4] [8] Una posible explicación es que entre un espectro natural de estados epigenéticos hereditarios, existen aquellos que aumentan la autorrenovación o proliferación de una célula madre y su progenie. [8] Otra explicación es que un proceso de "deriva neutral" [31] causa el predominio de una población de células madre clonales a lo largo del tiempo. En este escenario, todas las células madre tienen un potencial proliferativo igual, pero algunas de ellas mueren de manera estocástica, lo que lleva a que algunas de las células restantes proliferen para reemplazarlas. [8] [32] Esto puede compararse con un juego de azar en el que todos los jugadores comienzan con las mismas probabilidades de ganar. A medida que se juega el juego, surgirán ganadores y perdedores a pesar de las posiciones iniciales iguales. [32]

Implicaciones para la salud humana

La hematopoyesis clonal por sí misma no se considera un cáncer hematológico; sin embargo, cada vez hay más pruebas de que esta afección puede afectar negativamente a la salud humana. Se ha propuesto etiquetar al grupo de individuos que tienen hematopoyesis clonal definida por una mutación en un gen asociado a una malignidad pero sin evidencia de enfermedad (como citopenia , displasia o células "blásticas" inmaduras en la médula ósea) como que tienen hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (CHIP) . [1] [3] [33] Se ha propuesto tentativamente una participación clonal (a veces denominada simplemente como el tamaño de un "clon") del 2% de la sangre como un límite, aunque existe la discusión de que también podría ser apropiado un piso más bajo que sea más inclusivo. [1] [3] [28] [34] Este límite puede depender en última instancia de si los clones deben alcanzar un cierto tamaño antes de influir en la salud. El nivel en el que un clon comienza a tener un impacto clínico potencial es una pregunta abierta, aunque ya hay datos que sugieren que los clones más grandes tienen un efecto mayor sobre la salud. [5]

Se ha demostrado que la presencia de hematopoyesis clonal/CHIP aumenta el riesgo de cáncer de sangre y se correlaciona con un mayor riesgo de mortalidad en general. [4] [5] [8] Esto es cierto tanto para la hematopoyesis clonal con impulsores candidatos conocidos como en casos sin dichos impulsores. [8]

Riesgo de cáncer de sangre

Un área de la salud en la que se ha demostrado definitivamente que el CHIP influye es el riesgo de progresión a cáncer de la sangre. En un año determinado, una pequeña fracción de la población general desarrollará un cáncer hematológico como el síndrome mielodisplásico (SMD) o la leucemia mieloide aguda (LMA); se estima que solo entre 3 y 4 personas por cada 100 000 desarrollarán SMD en un año determinado [35] , y 4 personas por cada 100 000 desarrollarán LMA [36] . Con el CHIP, el riesgo de contraer una neoplasia maligna hematológica como el SMD o la LMA aumenta más de 10 veces [4] [5] A pesar de este mayor riesgo, las personas con CHIP aún tienen un riesgo general bajo de desarrollar un cáncer de la sangre, con solo alrededor de un 0,5-1,0 % de transformación por año [1] .

El riesgo de transformación a neoplasia maligna mieloide depende de la mutación específica y del tamaño del clon. Las mutaciones individuales de DNMT3A tienen el menor riesgo de progresión, mientras que los genes del factor de empalme, JAK2 , TP53 , IDH1 , IDH2 , FLT3 y RUNX1 tienen el mayor riesgo. La puntuación de riesgo de hematopoyesis clonal (CHRS) se puede utilizar para estimar el riesgo de progresión a neoplasia maligna mieloide. La CHRS predice un riesgo alto, intermedio o bajo en función de la presencia o ausencia de mutaciones en genes de alto riesgo, el tamaño del clon, el número de mutaciones diferentes, los hallazgos de macrocitosis (MCV ≥100 fL), anisocitosis (RDW ≥ 15%), citopenias ( anemia , neutropenia o trombocitopenia ) y edad ≥ 65 años. [37]

Riesgo cardiovascular

Un segundo aspecto de la salud que puede verse afectado por el CHIP es el riesgo de sufrir un ataque cardíaco o un ictus . En un conjunto de datos genéticos humanos se ha identificado una fuerte asociación entre el CHIP y el ataque cardíaco o el ictus isquémico, en el que el CHIP fue un predictor más fuerte de ataque cardíaco o ictus que si el paciente era fumador, tenía hipertensión, colesterol alto o sobrepeso. En este estudio, que muestra correlación pero no causalidad, las personas con CHIP tenían 2,3 veces más probabilidades de sufrir un ataque cardíaco, o 4,4 veces más probabilidades si la frecuencia de alelos variantes (VAF, una medida del tamaño del clon) [38] en su sangre era mayor de 0,10, que los controles emparejados sin CHIP. [5] También se ha descubierto que existe un mayor riesgo de mortalidad cardiovascular en pacientes que presentan CHIP y reciben un trasplante de células madre de origen propio. [10] Además del ataque cardíaco y el ictus, los estudios en humanos sugieren además una asociación del CHIP con la insuficiencia cardíaca y las arritmias cardíacas . [39] [40]

La idea de que el CHIP tiene un papel causal en los ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares humanos ha sido respaldada por un estudio de 2017 que mostró que el deterioro del gen Tet2 CHIP en ratones condujo causalmente a una aterosclerosis acelerada, [41] y este hallazgo en ratones ha sido validado de forma independiente. [11] La posibilidad de que las mutaciones somáticas en la sangre contribuyan no solo al riesgo de cáncer sino también al ataque cardíaco y al accidente cerebrovascular ha generado mucho debate en publicaciones científicas de alto nivel [42] [43] y un gran estudio de múltiples cohortes publicado en 2017 parece confirmar el vínculo causal entre el CHIP y la enfermedad cardiovascular en humanos. [11]

Comorbilidades

Además de sus efectos en aquellos que de otra manera serían considerados sanos, CHIP puede tener implicaciones en ciertos contextos de enfermedad. Se ha demostrado que los pacientes con CHIP que reciben trasplante autólogo de células madre (ASCT) como parte de su tratamiento para el linfoma tienen peores resultados que los pacientes sin CHIP. El peor pronóstico para estos pacientes se debe tanto a un aumento en las neoplasias mieloides relacionadas con la terapia posterior como a un mayor riesgo de mortalidad cardiovascular. [10] La expansión clonal puede estar relacionada con el inflammaging , la inflamación sistémica de bajo nivel implicada en las enfermedades crónicas relacionadas con la edad. [44] El envejecimiento y la inflamación persistente agotan las células madre hematopoyéticas normales al requerir una mayor proliferación para reponer las células inmunes. [45] CHIP se ha documentado en personas con infección por VIH [46] y enfermedad autoinmune. [47] Se cree que los interferones , la interleucina-6 , el TNF-alfa y la vía TGF-beta desempeñan un papel en el inflammaging en relación con las neoplasias hematológicas. [48]

Los síndromes hereditarios de insuficiencia de médula ósea conllevan un riesgo de malignidad mieloide, en particular cuando hay mutaciones de la línea germinal en CEBPA , DDX41 , GATA2 , RUNX1 o SAMD9/9L. Los ejemplos incluyen ribosomopatías como el síndrome de Schwachman-Diamond , en el que las mutaciones en EIF6 pueden conducir a una activación aberrante de p53 ; neutropenia congénita grave , en la que la mutación de CSF3R puede conducir a una hiperproliferación mieloide; telomeropatías como la disqueratosis congénita con mutaciones adquiridas en el promotor TERT y la anemia de Fanconi . [49] Las mutaciones hereditarias de DNMT3A causan el síndrome de Tatton-Brown-Rahman, caracterizado por un hábito corporal más grande y discapacidad intelectual. [50]

Los síndromes hereditarios de insuficiencia de la médula ósea representan un tipo de envejecimiento prematuro de la médula ósea. En pacientes con estos síndromes y en pacientes de edad avanzada, las mutaciones asociadas con la hematopoyesis clonal pueden surgir como una respuesta adaptativa a un nicho hematopoyético que se deteriora progresivamente, es decir, un grupo de células madre hematopoyéticas que se agota . Las células madre mutadas adquieren entonces una ventaja de autorrenovación. [48]

Tratamiento

Actualmente no existen terapias para frenar o atacar las mutaciones de CHIP. Además del hecho de que la progresión de CHIP a una neoplasia hematológica maligna sigue siendo poco frecuente, los expertos médicos se han mostrado en contra de la detección preventiva de CHIP, pero sugieren un seguimiento de rutina para los hallazgos incidentales de CHIP. [1] [3]

Trastornos asociados

La hematopoyesis clonal a veces se compara con trastornos sanguíneos no relacionados como la gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS) y la linfocitosis monoclonal de células B (MBL), con las que tiene similitudes en su aparente preparación para una enfermedad hematológica más avanzada combinada con una falta de síntomas y un riesgo general bajo de progresión. [1] [3]

La adquisición de mutaciones adicionales puede provocar que el CHIP se transforme en trastornos sanguíneos relacionados como SMD y LMA . [3] [33] Las citopenias clonales de significado indeterminado (CCUS) se definen [51] como:

El CCUS tiene un riesgo mucho mayor de progresión a SMD/LMA que el CHIP. Las mutaciones más frecuentes del CCUS se encuentran en los reguladores epigenéticos ( DNMT3A , TET2 y ASXL1 ), factores de empalme de ARN ( SF3B1 , SRSF2), TP53 y PPM1D . [48] Es probable que se produzca una progresión mutacional, de modo que los factores de empalme se muten de forma temprana en el desarrollo del SMD, mientras que las mutaciones en las vías de señalización ( FLT3 , PTPN11 y RAS ) y los factores de transcripción ( CEBPA y RUNX1 ) se producen como un evento tardío. [48]

Véase también

Referencias

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