La anemia de Fanconi ( AF ) es una enfermedad genética rara, AR , que resulta en una respuesta deficiente al daño del ADN en la vía FA/BRCA. Aunque es un trastorno muy raro, el estudio de este y otros síndromes de insuficiencia de la médula ósea ha mejorado la comprensión científica de los mecanismos del funcionamiento normal de la médula ósea y del desarrollo del cáncer. Entre los afectados, la mayoría desarrolla cáncer , con mayor frecuencia leucemia mielógena aguda (LMA), SMD y tumores hepáticos. El 90 % desarrolla anemia aplásica (la incapacidad de producir células sanguíneas) hacia los 40 años. Alrededor del 60 % al 75 % tiene defectos congénitos , comúnmente estatura baja , anomalías de la piel, los brazos, la cabeza, los ojos, los riñones y los oídos, y discapacidades del desarrollo. Alrededor del 75% tiene algún tipo de problema endocrino , con distintos grados de gravedad. El 60% de la FA es FANC-A, 16q24.3, que tiene insuficiencia de la médula ósea de inicio posterior.
La FA es el resultado de un defecto genético en un grupo de proteínas responsables de la reparación del ADN mediante recombinación homóloga . [1] Los conocidos genes de susceptibilidad al cáncer BRCA1 y BRCA2 también son ejemplos de genes FA (FANCS y FANCD1 respectivamente), y la mutación bialélica de cualquiera de los dos genes generalmente resulta en un resultado embrionariamente letal , y si el probando llega a término , experimenta una forma grave de anemia de Fanconi.
El tratamiento con andrógenos y factores de crecimiento hematopoyéticos (células sanguíneas) puede ayudar temporalmente a la insuficiencia de la médula ósea, pero el tratamiento a largo plazo es el trasplante de médula ósea si hay un donante disponible. [2] Debido al defecto genético en la reparación del ADN, las células de personas con AF son sensibles a los medicamentos que tratan el cáncer mediante el entrecruzamiento del ADN , como la mitomicina C. La edad típica de muerte era 30 años en 2000. [2]
La AF ocurre en aproximadamente uno de cada 130.000 nacidos vivos, con mayor frecuencia entre los judíos asquenazíes y afrikaners en Sudáfrica. [3] La enfermedad lleva el nombre del pediatra suizo que describió originalmente este trastorno, Guido Fanconi . [4] [5] Algunas formas de anemia de Fanconi, como las del grupo de complementación D1, N y S, son embrionariamente letales en la mayoría de los casos, lo que podría explicar la rara observación de estos grupos de complementación. No debe confundirse con el síndrome de Fanconi , un trastorno renal que también lleva el nombre de Fanconi.
La FA se caracteriza por insuficiencia de la médula ósea, leucemia mieloide aguda , tumores sólidos y anomalías del desarrollo. Las características clásicas incluyen pulgares anormales, radios ausentes, baja estatura, hiperpigmentación de la piel, incluidas manchas café con leche , rasgos faciales anormales (cara triangular, microcefalia), riñones anormales y disminución de la fertilidad. Muchos pacientes con AF (alrededor del 30%) no presentan ninguno de los hallazgos físicos clásicos, pero el análisis de fragilidad cromosómica del diepoxibutano que muestra un aumento de las roturas cromosómicas puede hacer el diagnóstico. [6] Aproximadamente el 80% de las personas con FA desarrollarán insuficiencia de la médula ósea a los 20 años. [ cita necesaria ]
El primer signo de un problema hematológico suele ser petequias y hematomas, con aparición posterior de palidez , sensación de cansancio e infecciones. Debido a que la macrocitosis generalmente precede a un recuento bajo de plaquetas , los pacientes con anomalías congénitas típicas asociadas con AF deben ser evaluados para detectar un volumen corpuscular medio elevado de glóbulos rojos . [7]
La FA es principalmente un trastorno genético autosómico recesivo . Esto significa que se requieren dos alelos mutados (uno de cada padre) para causar la enfermedad. El riesgo de que cada hijo posterior tenga FA es del 25%. Aproximadamente el 2% de los casos de AF son recesivo ligado al cromosoma X, lo que significa que si la madre porta un alelo de anemia de Fanconi mutado en un cromosoma X , existe un 50% de posibilidades de que la descendencia masculina presente anemia de Fanconi. [ cita necesaria ]
Los científicos han identificado 21 genes FA o similares a FA: FANCA , FANCB , FANCC , FANCD1 (BRCA2) , FANCD2 , FANCE , FANCF , FANCG , FANCI , FANCJ (BRIP1) , FANCL , FANCM , FANCN (PALB2) , FANCO (RAD51C) , FANCP (SLX4) , FANCQ ( XPF), FANCS (BRCA1), FANCT (UBE2T), FANCU (XRCC2), FANCV (REV7) y FANCW (RFWD3) . FANCB es la única excepción a que la FA sea autosómica recesiva , ya que este gen está en el cromosoma X. Estos genes están involucrados en la reparación del ADN. [ cita necesaria ]
La frecuencia de portadores en la población judía asquenazí es aproximadamente uno de cada 90. [8] Se recomienda asesoramiento genético y pruebas genéticas para las familias que puedan ser portadoras de anemia de Fanconi. [ cita necesaria ]
Debido a la falta de desarrollo de los componentes hematológicos ( glóbulos blancos , glóbulos rojos y plaquetas ), las capacidades del cuerpo para combatir infecciones , suministrar oxígeno y formar coágulos disminuyen. [ cita necesaria ]
Clínicamente, las anomalías hematológicas son los síntomas más graves de la FA. A los 40 años, el 98% de los pacientes con AF habrán desarrollado algún tipo de anomalía hematológica . Sin embargo, se han producido algunos casos en los que pacientes mayores murieron sin desarrollarlos. Los síntomas aparecen progresivamente y, a menudo, conducen a una insuficiencia completa de la médula ósea . Si bien al nacer, el recuento sanguíneo suele ser normal, la macrocitosis / anemia megaloblástica , definida como glóbulos rojos inusualmente grandes, es la primera anomalía detectada, a menudo dentro de la primera década de vida (la edad media de aparición es de 7 años). En los próximos 10 años, más del 50% de los pacientes que presentan anomalías hematológicas habrán desarrollado pancitopenia , definida como anomalías en dos o más linajes de células sanguíneas. Esto contrasta con la anemia de Diamond-Blackfan , que afecta sólo a los eritrocitos, y el síndrome de Shwachman-Diamond , que causa principalmente neutropenia. Lo más común es que un recuento bajo de plaquetas ( trombocitopenia ) preceda a un recuento bajo de neutrófilos ( neutropenia ), y ambos aparecen con frecuencias relativamente iguales. Las deficiencias provocan un mayor riesgo de hemorragia e infecciones recurrentes , respectivamente. [ cita necesaria ]
Como ahora se sabe que la FA afecta la reparación del ADN, específicamente la recombinación homóloga , [1] y dado el conocimiento actual sobre la división celular dinámica en la médula ósea, los pacientes tienen, en consecuencia, más probabilidades de desarrollar insuficiencia de la médula ósea, síndromes mielodisplásicos y leucemia mieloide aguda ( LMA).
Los SMD, antes conocidos como preleucemia, son un grupo de enfermedades neoplásicas de la médula ósea que comparten muchas de las características morfológicas de la AML, con algunas diferencias importantes. En primer lugar, el porcentaje de células progenitoras indiferenciadas, células blásticas , es siempre inferior al 20%, con una displasia considerablemente mayor , definida como cambios morfológicos citoplasmáticos y nucleares en los precursores eritroides , granulocíticos y megacariocíticos , de lo que suele observarse en los casos de AML. Estos cambios reflejan un retraso en la apoptosis o un fallo en la muerte celular programada . Si no se trata, los SMD pueden provocar leucemia mieloide aguda en aproximadamente el 30% de los casos. Debido a la naturaleza de la patología de la FA, el diagnóstico de SMD no se puede realizar únicamente mediante el análisis citogenético de la médula. De hecho, sólo cuando se realiza un análisis morfológico de las células de la médula ósea se puede establecer un diagnóstico de SMD. Tras el examen, los pacientes con FA afectados por SMD mostrarán muchas variaciones clonales, que aparecerán antes o después del SMD. Además, las células mostrarán aberraciones cromosómicas, siendo las más frecuentes la monosomía 7 y las trisomías parciales del cromosoma 3q 15. La observación de la monosomía 7 dentro de la médula se correlaciona bien con un mayor riesgo de desarrollar AML y con un pronóstico muy malo, ya que la muerte generalmente se produce dentro de 2 años (a menos que el trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas sea una opción). [9]
Los pacientes con AF tienen un riesgo elevado de desarrollar LMA, definida como la presencia de 20 % o más de blastos mieloides en la médula o de 5 a 20 % de blastos mieloides en la sangre. Todos los subtipos de AML pueden ocurrir en la AF con excepción de la promielocítica. Sin embargo, el mielomonocítico y el monocítico agudo son los subtipos más comunes observados. Las enfermedades de muchos pacientes con SMD evolucionan hacia AML si sobreviven el tiempo suficiente. Además, el riesgo de desarrollar AML aumenta con la aparición de insuficiencia de la médula ósea. [ cita necesaria ]
Aunque el riesgo de desarrollar SMD o AML antes de los 20 años es sólo del 27%, este riesgo aumenta al 43% a los 30 años y al 52% a los 40 años. Históricamente, incluso con un trasplante de médula, alrededor de una cuarta parte de los Los pacientes con AF diagnosticados con MDS/ELA han muerto por causas relacionadas con MDS/ELA en un plazo de dos años, [10] aunque la evidencia publicada más recientemente sugiere que el trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas más temprano en niños con AF está generando mejores resultados con el tiempo. [11]
La última complicación hematológica importante asociada con la AF es la insuficiencia de la médula ósea, definida como una producción inadecuada de células sanguíneas. Se observan varios tipos de fracaso en pacientes con AF y generalmente preceden a MDS y AML. La detección de un recuento sanguíneo decreciente es generalmente el primer signo utilizado para evaluar la necesidad de tratamiento y un posible trasplante. Si bien la mayoría de los pacientes con AF responden inicialmente a la terapia con andrógenos y a los factores de crecimiento hematopoyético , se ha demostrado que estos promueven la leucemia, especialmente en pacientes con anomalías citogenéticas clonales, y tienen efectos secundarios graves, incluidos adenomas hepáticos y adenocarcinomas . El único tratamiento que queda sería el trasplante de médula ósea; sin embargo, dicha operación tiene una tasa de éxito relativamente baja en pacientes con FA cuando el donante no está emparentado (30% de supervivencia a 5 años). Por lo tanto, es imperativo realizar un trasplante de un hermano con HLA idéntico. Además, debido a la mayor susceptibilidad de los pacientes con AF al daño cromosómico, el acondicionamiento previo al trasplante no puede incluir altas dosis de radiación o inmunosupresores, lo que aumenta las posibilidades de que los pacientes desarrollen enfermedad de injerto contra huésped . Si se toman todas las precauciones y el trasplante de médula se realiza dentro de la primera década de vida, la probabilidad de supervivencia a dos años puede llegar al 89%. Sin embargo, si el trasplante se realiza a edades mayores de 10 años, las tasas de supervivencia a dos años bajan al 54%. [ cita necesaria ]
Un informe reciente de Zhang et al. investiga el mecanismo de insuficiencia de la médula ósea en células FANCC-/-. [12] Plantean la hipótesis y demuestran con éxito que los ciclos continuos de hipoxia-reoxigenación, como los que observan las células hematopoyéticas y progenitoras cuando migran entre la sangre hiperóxica y los tejidos de la médula hipóxica, conducen a una senescencia celular prematura y, por lo tanto, a la inhibición de la función hematopoyética. La senescencia, junto con la apoptosis, puede constituir un mecanismo importante de agotamiento de las células hematopoyéticas que se produce en la insuficiencia de la médula ósea. [ cita necesaria ]
Hay 22 genes responsables de la FA, [20] [21] uno de ellos es el gen de susceptibilidad al cáncer de mama BRCA2 . Están involucrados en el reconocimiento y reparación del ADN dañado; Los defectos genéticos los dejan incapaces de reparar el ADN. El complejo central FA de 8 proteínas normalmente se activa cuando el ADN deja de replicarse debido a un daño. El complejo central agrega ubiquitina , una pequeña proteína que se combina con BRCA2 en otro grupo para reparar el ADN (consulte la Figura Reparación recombinacional del daño de la doble hebra del ADN ). Al final del proceso, se elimina la ubiquitina. [2]
Estudios recientes han demostrado que ocho de estas proteínas, FANCA, -B, -C, -E, -F, -G, -L y -M, se ensamblan para formar un complejo proteico central en el núcleo. Según los modelos actuales, el complejo pasa del citoplasma al núcleo siguiendo señales de localización nuclear en FANCA y FANCE. El ensamblaje se activa por estrés replicativo, particularmente daño al ADN causado por agentes entrecruzados (como mitomicina C o cisplatino) o especies reactivas de oxígeno (ROS) que es detectado por la proteína FANCM. [22]
Después del ensamblaje, el complejo proteico central activa la proteína FANCL, que actúa como ubiquitina-ligasa E3 y monoubiquitina FANCD2 [23] [24] [25] [26] y FANCI. [27] [28]
FANCD2 monoubiquitinado, también conocido como FANCD2-L, luego interactúa con un complejo BRCA1 / BRCA2 (consulte la figura Reparación recombinacional del daño de doble cadena del ADN ). Se desconocen los detalles, pero complejos similares participan en la vigilancia del genoma y están asociados con una variedad de proteínas implicadas en la reparación del ADN y la estabilidad cromosómica. [29] [30] Con una mutación paralizante en cualquier proteína FA del complejo, la reparación del ADN es mucho menos eficaz, como lo demuestra su respuesta al daño causado por agentes reticulantes como el cisplatino , el diepoxibutano [31] y la mitomicina C. La médula ósea es particularmente sensible a este defecto.
En otra vía que responde a la radiación ionizante , se cree que FANCD2 está fosforilado por el complejo proteico ATM/ATR activado por roturas de ADN de doble hebra y participa en el control del punto de control de la fase S. Esta vía fue probada por la presencia de síntesis de ADN radiorresistente , el sello distintivo de un defecto en el punto de control de la fase S , en pacientes con FA-D1 o FA-D2. Un defecto de este tipo conduce fácilmente a una replicación incontrolable de las células y también podría explicar el aumento de la frecuencia de la LMA en estos pacientes. [ cita necesaria ]
Las proteínas FA tienen funciones celulares en la autofagia y la biogénesis de ribosomas , además de la reparación del ADN. [21] FANCC, FANCA, FANCF, FANCL, FANCD2, BRCA1 y BRCA2 son necesarios para eliminar las mitocondrias dañadas de la célula (un proceso llamado mitofagia ). [32] [33] [34] [35] [36] BRCA1 (también conocido como FANCS) interactúa con el promotor y terminador del ADN ribosómico (ADNr) en el nucléolo , la ubicación celular donde se inicia la biogénesis del ribosoma y es necesario para la transcripción. del ADNr. [37] FANCI funciona en la producción de la subunidad ribosomal grande mediante el procesamiento del ARN pre-rribosomal (pre-rRNA), la transcripción del pre-rRNA por RNAPI , manteniendo los niveles del ARN ribosomal 28S maduro (rRNA) y el sistema celular global. Traducción de proteínas por ribosomas . [20] En el nucleolo, FANCI se encuentra predominantemente en la forma desubiquitinada . [20] Además, se requiere FANCA para mantener la morfología nucleolar normal, para la transcripción del pre-ARNr y la traducción celular global. [38] FANCC, FANCD2, FANCG también son necesarios para mantener la morfología nucleolar normal y FANCG también es necesario para la traducción celular global. [38] Puede haber un papel para las proteínas FA fuera del nucléolo en la biogénesis de los ribosomas o la traducción de proteínas, ya que FANCI y FANCD2 fueron las únicas proteínas FA asociadas con polisomas . [38] Otros síndromes hereditarios de insuficiencia de la médula ósea también tienen defectos en la biogénesis de los ribosomas o en la traducción de proteínas, incluida la disqueratosis congénita , la anemia de Diamond-Blackfan y el síndrome de Shwachman Diamond y, al igual que estas otras enfermedades, la AF también puede ser una ribosomopatía . [20] [21] [39]
En los seres humanos, la infertilidad es una de las características de los individuos con defectos mutacionales en los genes FANC. [40] En ratones, las espermatogonias , los espermatocitos preleptoteno y los espermatocitos en las etapas meióticas de leptoteno, cigoteno y paquiteno temprano están enriquecidos con proteínas FANC. [40] Este hallazgo sugiere que los procesos de reparación recombinacional mediados por las proteínas FANC están activos durante el desarrollo de las células germinales, particularmente durante la meiosis, y que los defectos en esta actividad pueden conducir a la infertilidad . [ cita necesaria ]
La microftalmia y la microcefalia son defectos congénitos frecuentes en pacientes con AF. La pérdida de FANCA y FANCG en ratones provoca la apoptosis de los progenitores neurales tanto durante la neurogénesis temprana del desarrollo como más tarde durante la neurogénesis adulta. Esto conduce al agotamiento del conjunto de células madre neurales con el envejecimiento. [41] Gran parte del fenotipo de la anemia de Fanconi podría interpretarse como un reflejo del envejecimiento prematuro de las células madre. [41]
La primera línea de tratamiento son los andrógenos y los factores de crecimiento hematopoyético , pero sólo responden entre el 50 y el 75% de los pacientes. Una cura más permanente es el trasplante de células madre hematopoyéticas . [42] Si no existen donantes potenciales, se puede concebir un hermano salvador mediante diagnóstico genético preimplantacional (PGD) para que coincida con el tipo HLA del receptor . [43] [44]
Muchos pacientes eventualmente desarrollan leucemia mielógena aguda (AML). Las pacientes de edad avanzada tienen muchas probabilidades de desarrollar cánceres de cabeza y cuello, de esófago, gastrointestinal, vulvar y anal. [45] Los pacientes que han tenido un trasplante exitoso de células madre y, por lo tanto, se curan del problema sanguíneo asociado con la AF aún deben someterse a exámenes regulares para detectar signos de cáncer. Muchos pacientes no llegan a la edad adulta. [ cita necesaria ]
El desafío médico general que enfrentan los pacientes de Fanconi es la falla de su médula ósea para producir células sanguíneas. Además, los pacientes de Fanconi normalmente nacen con una variedad de defectos congénitos. Un número importante de pacientes de Fanconi tienen problemas renales, problemas oculares, retrasos en el desarrollo y otros defectos graves, como microcefalia (cabeza pequeña). [46]
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