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ADN (citosina-5)-metiltransferasa 3A

La ADN (citosina-5)-metiltransferasa 3A ( DNMT3A ) es una enzima que cataliza la transferencia de grupos metilo a estructuras CpG específicas en el ADN, un proceso llamado metilación del ADN . La enzima está codificada en humanos por el gen DNMT3A . [5] [6]

Esta enzima es responsable de la metilación de novo del ADN. Esta función debe distinguirse de la metilación de mantenimiento del ADN, que garantiza la fidelidad de la replicación de patrones epigenéticos heredados. DNMT3A forma parte de la familia de enzimas ADN metiltransferasas , que está formada por las protagonistas DNMT1 , DNMT3A y DNMT3B . [5] [6]

Si bien la metilación de novo del ADN modifica la información transmitida por el padre a la progenie, permite modificaciones epigenéticas clave esenciales para procesos como la diferenciación celular y el desarrollo embrionario , la regulación transcripcional , la formación de heterocromatina , la inactivación del cromosoma X , la impresión y la estabilidad del genoma. [7]

DNMT3a es el gen que se encuentra mutado con mayor frecuencia en la hematopoyesis clonal , un fenómeno común relacionado con el envejecimiento en el que las células madre hematopoyéticas (HSC) u otros progenitores tempranos de células sanguíneas contribuyen a la formación de una subpoblación genéticamente distinta de células sanguíneas . [8] [9] [10]

Gene

DNMT3A es una proteína de 130 kDa codificada por 23 exones que se encuentran en el cromosoma 2p23 de los humanos. [11] Existe una homología del 98% entre homólogos humanos y murinos . [6] DNMT3A se expresa ampliamente entre los mamíferos. [12]

Hay dos isoformas de proteínas principales, DNMT3A1 y DNMT3A2 con pesos moleculares de aproximadamente 130 kDa y 100 kDa, respectivamente. La proteína DNMT3A2, que carece de la región N-terminal de DNMT3A1, está codificada por una transcripción iniciada a partir de un promotor posterior. [13] Estas isoformas existen en diferentes tipos de células. [14] Cuando se estableció originalmente, [13] Se encontró que DNMT3A2 estaba altamente expresado en testículos, ovarios, bazo y timo. Más recientemente se demostró que se expresa de manera inducible en el hipocampo del cerebro [15] y es necesario en el hipocampo para establecer la memoria. [16] DNMT3A2 también está regulado positivamente en la capa del núcleo accumbens en respuesta a la cocaína . [17]

Estructura proteica

DNMT3A consta de tres dominios proteicos principales: el dominio Pro-Trp-Trp-Pro (PWWP), el dominio ATRX-DNMT3-DNMT3L (ADD) y el dominio catalítico de metiltransferasa.

Esto ilustra 5 isoformas de DNMT3A que muestran las ubicaciones del dominio PWWP, el dominio ADD y los dominios catalíticos o de tipo catalítico.

Las estructuras de DNMT3A1 y DNMT3A2 tienen analogías con la estructura de DNMT3B1 y también con las dos proteínas accesorias DNMT3B3 y DNMT3L (ver Figura de dominios simplificados de isoformas de DNMT3A). Las dos proteínas accesorias estimulan la metilación de novo mediante cada una de sus interacciones con las tres isoformas que tienen un dominio catalítico funcional. En general, todas las DNMT requieren proteínas accesorias para su función biológica. [18]

El motivo PWWP se encuentra dentro de un dominio de aproximadamente 100 aminoácidos que tiene un área con una cantidad significativa de residuos básicos (lisinas y argininas), lo que proporciona una superficie cargada positivamente que puede unirse al ADN. Una región separada del dominio PWWP puede unirse a las histonas metil-lisinas a través de un bolsillo hidrofóbico que incluye el propio motivo PWWP. [19] [20]

El dominio ADD de DNMT3A está compuesto por un dedo de zinc tipo GATA N-terminal , un dedo PHD y una hélice alfa C-terminal , que, juntos, están dispuestos en un único pliegue globular. Este dominio puede actuar como un lector que se une específicamente a la histona H3 que no está metilada en la lisina 4 (H3K4me0). [21] El dominio ADD sirve como inhibidor del dominio metiltransferasa hasta que DNMT3A se une a la lisina 4 no modificada de la histona 3 (H3K4me0) para su actividad metilante de novo . [14] Por lo tanto, DNMT3A parece tener un mecanismo de control incorporado dirigido al ADN para la metilación solo en las histonas que no están metiladas en la histona 3, con la lisina en la cuarta posición desde el extremo amino sin metilar.

El dominio catalítico (el dominio metiltransferasa) está muy conservado, incluso entre procariotas . [22]

Las DNMT como DNMT3A2, con un dominio catalítico funcional, requieren una proteína accesoria, como DNMT3B3 sin un dominio catalítico funcional, para la actividad metilante in vivo, como en la estructura heterotetramérica que se muestra aquí.

Las tres ADN metiltransferasas (DNMT3A1, DNMT3A2 y DNMT3B) catalizan reacciones colocando un grupo metilo en una citosina, generalmente en un sitio CpG en el ADN. [23] La figura adjunta muestra un complejo de metiltransferasa que contiene DNMT3A2. Estas enzimas, para ser efectivas, deben actuar en conjunto con una proteína accesoria (por ejemplo, DNMT3B3, DNMT3L u otras). [24] [25] [26] Dos proteínas accesorias (que no tienen actividad catalítica), formando complejos con dos DNMT con un dominio catalítico, se presentan como un heterotetrámero (ver Figura). Estos heterotetrámeros se presentan en el orden: proteína accesoria-proteína catalítica-proteína catalítica-proteína accesoria. El complejo particular que se muestra en la Figura ilustra el heterotetrámero formado por la proteína catalítica DNMT3A2 y la proteína accesoria DNMT3B3. Una proteína accesoria del complejo se une a un parche ácido en el núcleo del nucleosoma (ver arriba 3B3 en la Figura). La conexión de una proteína accesoria al nucleosoma orienta el heterotetrámero. La orientación coloca al primer DNMT catalítico (más cercano a la proteína accesoria conectada al nucleosoma) en una posición intermedia (no cercano al ADN conector). El segundo DNMT catalítico (3A2 inferior en la figura) se coloca en el ADN conector. Las metilaciones pueden tener lugar dentro de este ADN conector (como se muestra en la Figura), pero no en ningún ADN enrollado alrededor del núcleo del nucleosoma.

Como lo muestran Manzo et al., [27] existen sitios de unión individuales específicos para las tres DNMT catalíticas (3A1, 3A2 y 3B3), así como sitios de unión superpuestos de estas enzimas. Hay 28 millones de sitios CpG en el genoma humano. [28] Muchos de estos CpG están ubicados dentro de islas CpG (regiones de ADN) de densidad relativamente alta de sitios CpG. [28] De estas regiones, hay 3970 regiones enriquecidas exclusivamente para DNMT3A1, 3838 regiones para DNMT3A2 y 3432 regiones para DNMT3B, y hay sitios que se comparten entre las proteínas DNMT de novo. [27] Además, si la ADN metiltransferasa (DNMT3A1, DNMT3A2 o DNMT3B) actúa sobre un sitio CpG disponible depende de la secuencia que flanquea el sitio CpG dentro del ADN conector. [26]

Función

DNMT1 es responsable del mantenimiento de la metilación del ADN, mientras que DNMT3A y DNMT3B llevan a cabo tanto el mantenimiento (corrigiendo los errores de DNMT1) como la metilación de novo del ADN. Después de la eliminación de DNMT1 en células cancerosas humanas, se descubrió que estas células conservaban su patrón de metilación heredado, [29] lo que sugiere actividad de mantenimiento por parte de los DNMT3 expresados. Los DNMT3 muestran igual afinidad por los sustratos de ADN no metilados y hemimetilados [29] , mientras que DNMT1 tiene una preferencia de 10 a 40 veces por el ADN hemimetilado. [30] [31] Los DNMT3 pueden unirse a ambas formas y, por lo tanto, potencialmente realizar tanto mantenimiento como modificaciones de novo.

La metilación de novo es la principal actividad reconocida de DNMT3A, que es esencial para procesos como los mencionados en los párrafos introductorios. La impronta genética previene la partenogénesis en los mamíferos [32] y, por lo tanto, fuerza la reproducción sexual y sus múltiples consecuencias sobre la genética y la filogénesis. DNMT3A es esencial para la impronta genética. [33]

La investigación sobre el almacenamiento de la memoria a largo plazo en humanos indica que la memoria se mantiene mediante la metilación del ADN . [34] Las ratas en las que se induce una memoria nueva y fuerte a largo plazo debido al condicionamiento contextual del miedo han reducido la expresión de alrededor de 1000 genes y han aumentado la expresión de alrededor de 500 genes en la región del hipocampo del cerebro. Estos cambios ocurren 24 horas después del entrenamiento. En este punto, existe una expresión modificada del 9,17% del genoma del hipocampo de rata. La expresión reducida de genes se asocia con metilaciones de novo de los genes. [35]

Estudios en animales

En ratones, este gen ha mostrado una expresión reducida en animales que envejecen y provoca un deterioro cognitivo de la memoria a largo plazo. [15]

En ratones Dnmt3a-/-, muchos genes asociados con la autorrenovación de HSC aumentan su expresión y algunos no logran reprimirse adecuadamente durante la diferenciación. [36] Esto sugiere la anulación de la diferenciación en las células madre hematopoyéticas (HSC) y, en su lugar, un aumento en la división celular de autorrenovación. De hecho, se descubrió que la diferenciación se rescataba parcialmente si las HSC Dnmt3a-/- experimentaban una caída adicional de Ctnb1 : Ctnb1 codifica la β-catenina, que participa en la división celular de autorrenovación. [14]

Relevancia clínica

Este gen está frecuentemente mutado en el cáncer, siendo uno de los 127 genes frecuentemente mutados identificados en el proyecto Cancer Genome Atlas [37]. Las mutaciones DNMT3A se observaron con mayor frecuencia en la leucemia mieloide aguda (LMA), donde ocurrieron en poco más del 25% de los casos secuenciados. Estas mutaciones ocurren con mayor frecuencia en la posición R882 de la proteína y esta mutación puede causar pérdida de función. [38] Las mutaciones DNMT3A se asocian con una supervivencia general deficiente, lo que sugiere que tienen un efecto común importante sobre el potencial de las células de AML para causar enfermedades letales. [39] También se ha descubierto que las líneas celulares mutadas en DNMT3A exhiben inestabilidad del transcriptoma , ya que tienen un empalme de ARN mucho más erróneo en comparación con sus contrapartes isogénicas de tipo salvaje. [40] Las mutaciones en este gen también están asociadas con el síndrome de Tatton-Brown-Rahman , un trastorno de crecimiento excesivo.

Interacciones

Se ha demostrado que DNMT3A interactúa con:

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