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hematopoyesis clonal

La hematopoyesis clonal de potencial indeterminado , o CHIP , es un fenómeno común relacionado con el envejecimiento en el que las células madre hematopoyéticas (HSC) u otros progenitores tempranos de células sanguíneas contribuyen a la formación de una subpoblación genéticamente distinta de células sanguíneas . [1] [2] [3] Como sugiere el nombre, esta subpoblación en la sangre se caracteriza por una mutación única compartida en el ADN de las células ; Se cree que esta subpoblación se deriva "clonalmente" de una única célula fundadora y, por lo tanto, está formada por "clones" genéticos del fundador. [4] [5] [6] [7] El establecimiento de una población clonal puede ocurrir cuando una célula madre o progenitora adquiere una o más mutaciones somáticas que le dan una ventaja competitiva en la hematopoyesis sobre las células madre/progenitoras sin estas mutaciones. [1] [3] Alternativamente, la hematopoyesis clonal puede surgir sin una mutación impulsora, a través de mecanismos como la deriva neutral en la población de células madre. [8] La hematopoyesis clonal puede ocurrir en personas completamente sanas, pero también se ha encontrado en personas con enfermedades hematológicas. [1] [9] [10] La población clonal puede variar en tamaño dependiendo de la persona, donde puede ser menos del 2% de la sangre o, en el otro extremo, a veces puede crecer cerca del 100%. [4] [9] Se ha descubierto que la incidencia de hematopoyesis clonal aumenta dramáticamente con la edad. Estudios recientes han demostrado que menos del 1% de la población menor de 40 años, pero aproximadamente entre el 10 y el 20% de la población mayor de 70 años, tiene hematopoyesis clonal observable. [4] [5] [6] Tener hematopoyesis clonal se ha relacionado con un riesgo más de 10 veces mayor de desarrollar un cáncer de sangre, aunque la probabilidad general sigue siendo baja. [4] [5] La hematopoyesis clonal no suele dar lugar a síntomas perceptibles, pero sí aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular . [1] [5] [11] Se ha demostrado que los pacientes con tumores sólidos o linfoma y hematopoyesis clonal tienen un resultado inferior. [12]

Historia

La primera evidencia importante de la existencia de hematopoyesis clonal prevalente en personas sanas se presentó en la década de 1990. Utilizando el ensayo HUMARA , los científicos descubrieron que había una inactivación no aleatoria del cromosoma X en la sangre de algunas mujeres sanas. [13] [14] Esto significa que una proporción mayor de lo esperado de la sangre tenía el silenciamiento de un cromosoma X específico en el par de cromosomas. Así como la observación de la misma mutación del ADN en un subconjunto de células sugiere una única fuente fundadora, este sesgo de inactivación del cromosoma X sugiere que se está generando un número de células mayor de lo esperado a partir del mismo precursor. Es importante destacar que estos hallazgos describieron un aumento en este sesgo no aleatorio con la edad, lo que sugiere que mutaciones no observadas adquiridas con la edad podrían estar impulsando una expansión clonal . En una línea similar, otros estudios que utilizan la tecnología HUMARA han encontrado que las neoplasias malignas hematológicas son enfermedades clonales incluso cuando no hay ninguna anomalía cromosómica aparente, [15] [16] y que existen poblaciones clonales preleucémicas que preceden a la leucemia mieloide aguda (LMA). ) . [17] Como el ensayo HUMARA se basa en el estado epigenético de las células, los determinantes genéticos subyacentes de la expansión clonal aún no se han descubierto.

Este conjunto de evidencia llevó a la sugerencia en 2005 de que las mutaciones impulsoras en la leucemia se adquieren de manera gradual. [18] Este modelo ha recibido apoyo de estudios que muestran subpoblaciones de células sanguíneas que albergan mutaciones somáticas iniciales pero no tardías en pacientes con leucemia linfocítica crónica (CLL) , [19] [20] leucemia de células pilosas (HCL) , [21] y AML. . [22] [23] [24]

La combinación de estas dos ideas, que la hematopoyesis clonal podría ser común en la población de edad avanzada y que la AML evoluciona a partir de poblaciones preleucémicas, llevó a la hipótesis de que las mutaciones asociadas a enfermedades malignas también podrían contribuir a la hematopoyesis clonal asintomática en individuos sanos. [1] Esta visión obtuvo apoyo mecanicista en 2012 cuando se descubrió que varias mujeres que mostraban evidencia de hematopoyesis clonal a través de un sesgo de inactivación del cromosoma X también tenían mutaciones en el gen TET2 asociado a neoplasias malignas hematológicas . [25]

En 2014, varios estudios independientes confirmaron la presencia de mutaciones asociadas a malignidad en la sangre de personas que no presentan signos clínicos de malignidad hematológica. [4] [5] [6] En combinación, estos estudios han demostrado la incidencia generalizada de la hematopoyesis clonal en la población adulta sana y han estimulado mayores esfuerzos para ampliar nuestra comprensión de la hematopoyesis clonal en la salud y la enfermedad. El término "hematopoyesis clonal de potencial indeterminado" (CHIP) se propuso más tarde ese año para describir a personas que no tienen una enfermedad maligna que cumpla con los criterios de diagnóstico de la Organización Mundial de la Salud, pero que tienen mutaciones somáticas en células madre y progenitoras hematopoyéticas que involucran genes que se han asociado con malignidad hematológica, y estas mutaciones están presentes en las células sanguíneas con una frecuencia de alelo variante de al menos el 2%. [3] El umbral del 2% se eligió en parte debido a limitaciones técnicas (es decir, sensibilidad analítica de los ensayos de secuenciación clínicamente disponibles), pero también porque los clones muy pequeños tienen una importancia clínica poco clara.

Genética de poblaciones

La llegada de la secuenciación de ADN de próxima generación ha permitido la identificación específica de mutaciones somáticas implicadas en la hematopoyesis clonal a nivel poblacional. Los estudios realizados hasta 2017 son en gran medida coherentes en sus principales conclusiones. Un hallazgo común ha sido que la hematopoyesis clonal observable está prácticamente ausente en la población menor de 40 años, con un fuerte aumento en la frecuencia después de los 60 años. [4] [5] [6] De hecho, la evidencia de estos estudios sugiere que entre el 10% y el 20% de la población mayor de 70 años tiene hematopoyesis clonal. Sólo en Estados Unidos, esto significa que, en el extremo inferior, unos 2.975.000 personas mayores de 70 años viven con esta afección. [26]

Número de personas estimadas afectadas por la hematopoyesis clonal de la población total de EE. UU., por grupo de edad. [5] [26]

El otro hallazgo común importante es que existen muchas mutaciones diferentes involucradas en la hematopoyesis clonal. Muchos de estos entran en las categorías de reguladores epigenéticos ( DNMT3a , TET2 y ASXL1 ), proteínas de señalización ( JAK2 ), componentes del espliceosoma ( SF3B1 y SRSF2 ) o miembros de la respuesta al daño del ADN ( TP53 y PPM1D ). [4] [5] [6] Muchas personas identificadas con hematopoyesis clonal tienen una mutación en un solo gen, aunque un número significativo tiene mutaciones en dos o más genes. [4] [5] [6] La cantidad y variedad de mutaciones observadas sugiere que estas mutaciones pueden contribuir a la hematopoyesis clonal mediante varios mecanismos distintos, que se analizan con más detalle a continuación.

También hay evidencia limitada que sugiere que la hematopoyesis clonal puede ser ubicua en adultos sanos, aunque en niveles extremadamente bajos (menos del 0,1% de las células de la sangre periférica). Un estudio que utilizó el método de PCR de gotas digitales ultrasensible encontró que el 95% de las personas estudiadas (19 de 20) entre 50 y 70 años tenían al menos un nivel bajo de hematopoyesis clonal. [27] Este hallazgo no necesariamente entra en conflicto con informes anteriores de que la hematopoyesis clonal no es ubicua en este grupo de edad, ya que los diseños experimentales de estos estudios anteriores obligan al uso de un umbral más alto para identificar la hematopoyesis clonal legítima. [4] [5] [6]

Los estudios en curso están examinando qué factores genéticos y epidemiológicos pueden influir en la adquisición de mutaciones en la hematopoyesis clonal.

Biología

Se cree que la hematopoyesis clonal se origina en las células madre hematopoyéticas que producen sangre. Un ser humano adulto tiene aproximadamente entre 10.000 y 20.000 HSC. [28] El hecho de que estas células se mantengan de por vida y que cada HSC pueda adquirir aproximadamente una mutación en un exón codificante de proteínas cada década [29] significa que un individuo anciano tendrá una cierta cantidad de mosaicismo genético, o una variedad de células. con diferentes mutaciones únicas, dentro de su población de HSC. Sin embargo, esto no conduce en todos los casos a una hematopoyesis clonal. Sólo cuando la mutación genética confiere una ventaja selectiva a su huésped o hay otra dinámica favorable de las células madre se produce una expansión clonal.

Mutaciones de conductores candidatos

Existen varios mecanismos generales por los cuales una mutación podría proporcionar tal ventaja y es probable que las mutaciones encontradas en la hematopoyesis clonal actúen a través de diferentes vías. En primer lugar, una mutación podría proporcionar una ventaja de crecimiento, haciendo que las HSC se dividan más rápidamente y contribuyan con una mayor proporción de células sanguíneas maduras. Este puede ser el caso de mutaciones en genes relacionados con la señalización, como la que provoca la sustitución activadora de V617F en la proteína de señalización JAK2. Parecería más probable que las mutaciones en los genes de respuesta al daño del ADN actúen a través de un segundo mecanismo: permitir la supervivencia y proliferación de las HSC bajo un estrés citotóxico normalmente letal. [1]

Es más probable que otros mecanismos estén asociados con la alteración de los reguladores epigenéticos, que comprende el 80% de las mutaciones observadas en la hematopoyesis clonal. Un tercer mecanismo de acción potencial es que la mutación hace que las células progenitoras derivadas de HSC sean menos capaces de diferenciarse en células sanguíneas maduras. Esto permitiría que estas células siguieran dividiéndose incluso después de que normalmente se hubieran detenido, ya que las células progenitoras pueden dividirse mientras que las células sanguíneas maduras normales no pueden hacerlo. Una cuarta posibilidad es que la mutación haga que las células progenitoras y las células derivadas de ellas se parezcan más a las células madre en su capacidad de seguir dividiéndose. Las dos posibilidades anteriores son muy similares en términos de resultado fisiológico y difieren principalmente en lo que sucede a nivel del ADN: si se suprimen los genes de diferenciación o si se regula positivamente un programa de células madre. Una última posibilidad es que se cree un gradiente de estados epigenéticos en las HSC y las células progenitoras, y las células con la epigenética más favorable puedan crecer más rápido que las células no mutadas. [1]

Mecanismos de conductores no candidatos

Una expansión de células sanguíneas de una única fuente no requiere necesariamente una mutación para actuar como fuerza impulsora. Una gran proporción de la población que presenta hematopoyesis clonal no tiene mutaciones identificables en genes conductores candidatos conocidos. [4] [8] Una posible explicación es que entre un espectro natural de estados epigenéticos hereditarios, existen aquellos que aumentan la autorrenovación o proliferación de una célula madre y su progenie. [8] Otra explicación es que un proceso de deriva neutral causa el predominio de una población de células madre clonales con el tiempo. En este escenario, todas las células madre tienen el mismo potencial proliferativo, pero algunas de ellas mueren de manera estocástica, lo que hace que algunas de las células restantes proliferen para reemplazarlas. [8] [30] Esto puede equipararse a un juego de azar en el que todos los jugadores comienzan con las mismas probabilidades de ganar. A medida que se desarrolla el juego, surgirán ganadores y perdedores a pesar de las posiciones iniciales iguales. [30]

Implicaciones para la salud humana

La hematopoyesis clonal por sí sola no se considera un cáncer hematológico; sin embargo, cada vez hay más pruebas de que esta afección puede afectar negativamente a la salud humana. Se ha propuesto etiquetar al grupo de individuos que tienen hematopoyesis clonal definida por una mutación en un gen asociado a malignidad pero sin evidencia de enfermedad (como citopenia , displasia o células "blásticas" inmaduras en la médula ósea) como personas que tienen hematopoyesis clonal. de Potencial Indeterminado (CHIP) . [1] [3] [31] Se ha propuesto tentativamente como límite una participación clonal (a veces denominada simplemente el tamaño de un "clon") del 2% de la sangre, aunque se discute que un piso inferior que sea También podría ser apropiado un enfoque más inclusivo. [1] [3] [27] [32] Este límite puede depender en última instancia de si los clones deben alcanzar un cierto tamaño antes de influir en la salud. El nivel en el que un clon comienza a tener un impacto clínico potencial es una cuestión abierta, aunque ya hay datos que sugieren que los clones más grandes tienen un efecto mayor en la salud. [5]

Se ha demostrado que la presencia de hematopoyesis clonal/CHIP aumenta el riesgo de cáncer de sangre y se correlaciona con un mayor riesgo de mortalidad general. [4] [5] [8] Esto es cierto tanto para la hematopoyesis clonal con conductores candidatos conocidos como en casos sin tales conductores. [8]

Riesgo de cáncer de sangre

Un área de la salud en la que se ha demostrado definitivamente que CHIP influye es el riesgo de progresión a cáncer de sangre. En un año determinado, una pequeña fracción de la población general desarrollará un cáncer hematológico como el síndrome mielodisplásico (MDS) o AML; se estima que sólo de 3 a 4 personas de cada 100 000 contraerán SMD en un año determinado [33] y 4 personas de cada 100 000 desarrollarán AML. [34] Con CHIP, el riesgo de adquirir una neoplasia maligna hematológica como MDS o AML aumenta más de 10 veces. [4] [5] A pesar de este mayor riesgo, las personas con CHIP todavía tienen un riesgo general bajo de desarrollar un cáncer de sangre, con solo alrededor de 0,5 a 1,0 % de transformación por año. [1]

Riesgo cardiovascular

Una segunda área de la salud que puede verse afectada por CHIP es el riesgo de sufrir un ataque cardíaco y un derrame cerebral . Se ha identificado una fuerte asociación entre CHIP y ataque cardíaco/accidente cerebrovascular isquémico en un conjunto de datos genéticos humanos, donde CHIP era un predictor más fuerte de ataque cardíaco/accidente cerebrovascular que si un paciente fuera fumador, tuviera hipertensión, tuviera colesterol alto o tuviera sobrepeso. En este estudio, que muestra correlación pero no causalidad, las personas con CHIP tenían 2,3 veces más probabilidades de sufrir un ataque cardíaco, o 4,4 veces más probabilidades si la frecuencia del alelo variante en su sangre era superior a 0,10, que los controles comparables sin CHIP. [5] También se ha descubierto que existe un mayor riesgo de mortalidad cardiovascular en pacientes que presentan CHIP y reciben un autotrasplante de células madre. [10] Además de los ataques cardíacos y los accidentes cerebrovasculares, los estudios en humanos sugieren además una asociación de CHIP con insuficiencia cardíaca y arritmias cardíacas . [35] [36]

La idea de que CHIP tenga un papel causal en los ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares humanos ha sido respaldada por un estudio de 2017 que mostró que la alteración del gen Tet2 CHIP en ratones conducía causalmente a la aterosclerosis acelerada, [37] y este hallazgo en ratones se ha validado de forma independiente. . [11] La posibilidad de que mutaciones somáticas en la sangre contribuyan no solo al riesgo de cáncer sino también a ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares ha generado mucha discusión en publicaciones científicas de alto nivel [38] [39] y un gran estudio de múltiples cohortes publicado en 2017. parece confirmar el vínculo causal entre CHIP y la enfermedad cardiovascular en humanos. [11]

Comorbilidades

Además de sus efectos en quienes de otro modo se considerarían sanos, CHIP puede tener implicaciones en ciertos contextos de enfermedades. Se ha demostrado que los pacientes con CHIP que reciben un autotrasplante de células madre (ASCT) como parte de su tratamiento para el linfoma tienen peores resultados que los pacientes sin CHIP. El peor pronóstico para estos pacientes se debe tanto a un aumento de neoplasias mieloides relacionadas con el tratamiento posterior como a un mayor riesgo de mortalidad cardiovascular. [10]

Tratamiento

Actualmente no existen terapias para retardar o atacar las mutaciones de CHIP. Junto con el hecho de que la progresión de CHIP a una malignidad hematológica absoluta sigue siendo poco frecuente, los expertos médicos han argumentado en contra de la detección preventiva de CHIP, pero sugieren un seguimiento de rutina para los hallazgos incidentales de CHIP. [1] [3]

Trastornos asociados

La hematopoyesis clonal a veces se compara con los trastornos sanguíneos no relacionados de la gammapatía monoclonal de significado indeterminado (GMSI) y la linfocitosis monoclonal de células B (MBL), con los que guarda similitudes en su aparente preparación para enfermedades hematológicas más avanzadas combinadas con una falta de síntomas y problemas generales. bajo riesgo de progresión. [1] [3] La adquisición de mutaciones adicionales puede hacer que CHIP se transforme en los trastornos sanguíneos relacionados MDS y AML . [3] [31]

Ver también

Referencias

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