El síndrome de Stevens-Johnson ( SSJ ) es un tipo de reacción cutánea grave . [1] Junto con la necrólisis epidérmica tóxica (NET) y la superposición de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica (SSJ/NET), se consideran reacciones medicamentosas mucocutáneas febriles y probablemente parte del mismo espectro de la enfermedad , siendo el SSJ menos grave. [1] [5] [3] El eritema multiforme (EM) generalmente se considera una afección separada. [6] Los primeros síntomas del SSJ incluyen fiebre y síntomas similares a los de la gripe . [1] Unos días después, la piel comienza a ampollarse y pelarse, formando áreas dolorosas en carne viva. [1] Las membranas mucosas , como la boca, también suelen verse afectadas. [1] Las complicaciones incluyen deshidratación , sepsis , neumonía e insuficiencia orgánica múltiple . [1]
La causa más común son ciertos medicamentos como lamotrigina , carbamazepina , alopurinol , antibióticos de sulfonamida y nevirapina . [1] Otras causas pueden incluir infecciones como Mycoplasma pneumoniae y citomegalovirus , o la causa puede permanecer desconocida. [2] [1] Los factores de riesgo incluyen VIH/SIDA y lupus eritematoso sistémico . [1]
El diagnóstico del síndrome de Stevens-Johnson se basa en la afectación de menos del 10% de la piel. [2] Se conoce como NET cuando está afectada más del 30% de la piel y se considera una forma intermedia cuando está afectada entre el 10 y el 30%. [3] Se cree que las reacciones SJS/TEN siguen un mecanismo de hipersensibilidad de tipo IV . [7] También se incluye con la reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), la pustulosis exantemática generalizada aguda (AGEP) y la necrólisis epidérmica tóxica en un grupo de afecciones conocidas como reacciones adversas cutáneas graves (SCAR). [8]
El tratamiento suele realizarse en un hospital, como una unidad de quemados o una unidad de cuidados intensivos . [2] Los esfuerzos pueden incluir detener la causa, analgésicos , antihistamínicos , antibióticos , inmunoglobulinas intravenosas o corticosteroides . [2] Junto con la NET, el SJS afecta a 1 o 2 personas por millón por año. [1] El inicio típico es antes de los 30 años . [2] La piel suele volver a crecer en dos o tres semanas; sin embargo, la recuperación completa puede llevar meses. [2] En general, el riesgo de muerte con SJS es del 5 al 10%. [1] [4]
El SJS suele comenzar con fiebre, dolor de garganta y fatiga , que suele diagnosticarse erróneamente y, por lo tanto, tratarse con antibióticos. El SJS, el SJS/NET y la NET suelen ir acompañados de fiebre, dolor de garganta, tos y ardor en los ojos durante 1 a 3 días. [9] Los pacientes con estos trastornos suelen experimentar dolor ardiente en la piel al comienzo de la enfermedad. [9] Las úlceras y otras lesiones comienzan a aparecer en las membranas mucosas, casi siempre en la boca y los labios, pero también en las regiones genital y anal. Las que se producen en la boca suelen ser extremadamente dolorosas y reducen la capacidad del paciente para comer o beber. La conjuntivitis se produce en aproximadamente el 30% de los niños que desarrollan SJS. [10] Aparece una erupción de lesiones redondas de aproximadamente una pulgada de diámetro en la cara, el tronco, los brazos y las piernas, y las plantas de los pies, pero normalmente no en el cuero cabelludo. [11]
Se cree que el SJS surge de un trastorno del sistema inmunológico. [11] La reacción inmunológica puede ser desencadenada por medicamentos o infecciones. [12] Los factores genéticos están asociados con una predisposición al SJS. [13] La causa del SJS es desconocida en una cuarta parte a la mitad de los casos. [13] El SJS, el SJS/NET y la NET se consideran una sola enfermedad con causas y mecanismos comunes. [9]
Las personas que expresan ciertos [ especificar ] serotipos del antígeno leucocitario humano (es decir, HLA) (es decir, alelos genéticos ), receptores de células T de base genética o variaciones en su eficiencia para absorber , distribuir a los tejidos , metabolizar o excretar (esta combinación se denomina ADME ) un fármaco están predispuestas a desarrollar SJS. [ cita requerida ]
Aunque el SJS puede ser causado por infecciones virales y neoplasias malignas, la causa principal son los medicamentos. [14] Una causa principal parece ser el uso de antibióticos , particularmente sulfamidas . [13] [15] Entre 100 y 200 medicamentos diferentes pueden estar asociados con el SJS. [16] No existe una prueba confiable para establecer un vínculo entre un medicamento en particular y el SJS para un caso individual. [14] La determinación de qué medicamento es la causa se basa en el intervalo de tiempo entre el primer uso del medicamento y el comienzo de la reacción cutánea. Es muy poco probable que los medicamentos interrumpidos más de 1 mes antes de la aparición de los hallazgos físicos mucocutáneos causen SJS y NET. [9] El SJS y la NET comienzan con mayor frecuencia entre 4 y 28 días después de la administración del medicamento culpable. [9] Un algoritmo publicado (ALDEN) para evaluar la causalidad de los medicamentos brinda asistencia estructurada para identificar el medicamento responsable. [14] [17]
El SJS puede ser causado por los medicamentos rivaroxabán , [18] vancomicina , alopurinol , valproato , levofloxacino , diclofenaco , etravirina , isotretinoína , fluconazol , [19] valdecoxib , sitagliptina , oseltamivir , penicilinas , barbitúricos , sulfonamidas , fenitoína , azitromicina , oxcarbazepina , zonisamida , modafinilo , [20] lamotrigina , nevirapina , [9] pirimetamina , ibuprofeno , [21] etosuximida , carbamazepina , bupropión , telaprevir , [22] [23] y nistatina . [24] [25]
Los medicamentos que tradicionalmente se ha sabido que provocan SJS, eritema multiforme y necrólisis epidérmica tóxica incluyen antibióticos de sulfonamida , [9] antibióticos de penicilina , cefixima (antibiótico), barbitúricos (sedantes), lamotrigina , fenitoína (p. ej., Dilantin ) ( anticonvulsivos ) y trimetoprima. La combinación de lamotrigina con valproato de sodio aumenta el riesgo de SJS. [26]
Los antiinflamatorios no esteroides (AINE) son una causa poco frecuente de SSJ en adultos; el riesgo es mayor en pacientes mayores, mujeres y aquellos que inician el tratamiento. [27] Por lo general, los síntomas del SSJ inducido por fármacos aparecen en el plazo de una semana desde el inicio de la medicación. De manera similar a los AINE, el paracetamol (acetaminofén) también ha causado casos raros [28] [29] de SSJ. Las personas con lupus eritematoso sistémico o infecciones por VIH son más susceptibles al SSJ inducido por fármacos. [11]
La segunda causa más común de SSJ y NET es la infección, particularmente en niños. Esto incluye infecciones de las vías respiratorias superiores , otitis media , faringitis e infecciones por virus de Epstein-Barr , Mycoplasma pneumoniae y citomegalovirus . El uso rutinario de medicamentos como antibióticos , antipiréticos y analgésicos para controlar las infecciones puede dificultar la identificación si los casos fueron causados por la infección o por los medicamentos tomados. [30]
Las enfermedades virales que se informa que causan SJS incluyen: virus del herpes simple (posiblemente; es objeto de debate), SIDA, virus coxsackie , influenza , hepatitis y paperas . [13]
En casos pediátricos, el virus de Epstein-Barr y los enterovirus se han asociado con el síndrome de Stevens-Johnson. [13]
Más de la mitad de los pacientes con SJS han informado de infecciones recientes de las vías respiratorias superiores. [13]
Las infecciones bacterianas vinculadas al SJS incluyen estreptococos betahemolíticos del grupo A, difteria , brucelosis , linfogranuloma venéreo , micobacterias , Mycoplasma pneumoniae , infecciones por rickettsias , tularemia y fiebre tifoidea . [13]
También se consideran posibles causas las infecciones fúngicas como coccidioidomicosis , dermatofitosis e histoplasmosis . [13] También se han descrito como causas la malaria y la tricomoniasis , infecciones por protozoos. [13]
El SJS es una reacción de hipersensibilidad de tipo IV en la que un fármaco o su metabolito estimula las células T citotóxicas (es decir, las células T CD8 + ) y las células T auxiliares (es decir, las células T CD4 + ) para iniciar reacciones autoinmunes que atacan los tejidos propios. En particular, es una reacción de hipersensibilidad retardada de tipo IV, subtipo IVc, que depende en parte de las acciones lesivas de los tejidos de las células asesinas naturales . [31] Esto contrasta con los otros tipos de trastornos SCAR, es decir, el síndrome DRESS , que es una reacción de hipersensibilidad a fármacos de tipo IV, subtipo IVb, que depende en parte de las acciones lesivas de los tejidos de los eosinófilos [31] [32] y la pustulosis exantemática generalizada aguda , que es una reacción de hipersensibilidad de tipo IV , subtipo IVd, que depende en parte de las acciones lesivas de los tejidos de los neutrófilos . [31] [33]
Al igual que otros fármacos inductores de SCAR, los fármacos inductores de SJS o sus metabolitos estimulan las células T CD8 + o las células T CD4 + para iniciar respuestas autoinmunes. Los estudios indican que el mecanismo por el cual un fármaco o sus metabolitos logran esto implica subvertir las vías de presentación de antígenos del sistema inmunológico innato . El fármaco o metabolito se une covalentemente con una proteína huésped para formar un epítopo no propio, relacionado con el fármaco . Una célula presentadora de antígeno (APC) absorbe estas proteínas alteradas; las digiere en pequeños péptidos; coloca los péptidos en un surco en el componente de antígeno leucocitario humano (es decir, HLA) de su complejo principal de histocompatibilidad (es decir, MHC); y presenta los péptidos asociados al MHC a los receptores de células T en las células T CD8 + o las células T CD4 + . Los péptidos que expresan un epítopo no propio relacionado con el fármaco en una de sus diversas formas de proteína HLA ( HLA-A , HLA-B , HLA-C , HLA-DM , HLA-DO , HLA-DP , HLA-DQ o HLA-DR ) pueden unirse a un receptor de células T y, de ese modo, estimular a la célula T parental portadora del receptor para que inicie ataques a los tejidos propios. Alternativamente, un fármaco o su metabolito puede estimular estas células T insertándose en el surco de una proteína HLA para que sirva como un epítopo no propio o unirse fuera de este surco para alterar una proteína HLA de modo que forme un epítopo no propio. En todos estos casos, sin embargo, un epítopo no propio debe unirse a un serotipo HLA específico (es decir, variación) para estimular las células T. Dado que la población humana expresa unos 13.000 serotipos HLA diferentes, mientras que un individuo expresa sólo una fracción de ellos, y dado que un fármaco o metabolito inductor de SJS interactúa con sólo uno o unos pocos serotipos HLA, la capacidad de un fármaco para inducir SCAR se limita a aquellos individuos que expresan los serotipos HLA a los que se dirige el fármaco o su metabolito. [34] [35] En consecuencia, sólo unos pocos individuos están predispuestos a desarrollar SCAR en respuesta a un fármaco en particular sobre la base de su expresión de serotipos HLA: [36] Los estudios han identificado varios serotipos HLA asociados con el desarrollo de SJS, SJS/TEN o TEN en respuesta a determinados fármacos. [31] [37] En general, estas asociaciones están restringidas a las poblaciones citadas. [38]
En algunas poblaciones del este de Asia estudiadas ( chinos Han y tailandeses ), el SJS inducido por carbamazepina y fenitoína está fuertemente asociado con HLA-B*1502 ( HLA-B75 ), un serotipo HLA-B del serotipo más amplio HLA-B15 . [39] [40] [41] Un estudio en Europa sugirió que el marcador genético solo es relevante para los asiáticos orientales. [42] [43] Esto tiene relevancia clínica ya que se acepta que antes de comenzar una medicación como el alopurinol en un paciente de ascendencia china, se debe considerar la prueba de HLA-B*58:01. [9]
Basándose en los hallazgos asiáticos, estudios similares en Europa mostraron que el 61% de los pacientes con SJS/NET inducido por alopurinol eran portadores del HLA-B58 ( la frecuencia fenotípica del alelo B*5801 en los europeos es típicamente del 3%). Un estudio concluyó: "Incluso cuando los alelos HLA-B se comportan como factores de riesgo fuertes, como en el caso del alopurinol, no son suficientes ni necesarios para explicar la enfermedad". [44]
En Asociaciones de HLA con SCAR se dan otras asociaciones de HLA con el desarrollo de SJS, SJS/TEN o TEN y la ingesta de medicamentos específicos según se determina en ciertas poblaciones .
Además de actuar a través de las proteínas HLA para unirse a un receptor de células T, un fármaco o su metabolito puede eludir las proteínas HLA para unirse directamente a un receptor de células T y, de ese modo, estimular las células CD8 + o CD4 + para iniciar respuestas autoinmunes. En cualquier caso, esta unión parece desarrollarse solo en ciertos receptores de células T. Dado que los genes de estos receptores están altamente editados , es decir, alterados para codificar proteínas con diferentes secuencias de aminoácidos, y dado que la población humana puede expresar más de 100 billones de receptores de células T diferentes (es decir, diferentes secuencias de aminoácidos) mientras que un individuo expresa solo una fracción de estos, la capacidad de un fármaco o su metabolito para inducir el síndrome DRESS al interactuar con un receptor de células T se limita a aquellos individuos cuyas células T expresan un receptor de células T que puede interactuar con el fármaco o su metabolito. [34] [45] Por lo tanto, solo algunos individuos raros están predispuestos a desarrollar SJS en respuesta a un fármaco en particular sobre la base de su expresión de tipos específicos de receptores de células T. [36] Si bien la evidencia que respalda esta selectividad de los receptores de células T es limitada, un estudio identificó la presencia preferencial de TCR-Vb y la región 3 determinante de complementariedad en los receptores de células T que se encuentran en las células T de las ampollas de pacientes con síndrome DRESS inducido por alopurinol. Este hallazgo es compatible con la noción de que tipos específicos de receptores de células T están involucrados en el desarrollo de SCAR inducidos por fármacos específicos. [37]
Se ha descubierto que las variaciones en la ADME , es decir, la eficiencia de un individuo para absorber, distribuir en los tejidos, metabolizar o excretar un fármaco, ocurren en varias reacciones adversas cutáneas graves (SCARS), así como en otros tipos de reacciones adversas a fármacos. [46] Estas variaciones influyen en los niveles y la duración de un fármaco o su metabolito en los tejidos y, por lo tanto, afectan la capacidad del fármaco o su metabolito para evocar estas reacciones. [8] Por ejemplo, CYP2C9 es un importante citocromo P450 que metaboliza fármacos ; metaboliza y, por lo tanto, inactiva la fenitoína . Los individuos taiwaneses, japoneses y malayos que expresan la variante CYP2C9*3 [47] de CYP2C9, que tiene una actividad metabólica reducida en comparación con el citocromo de tipo salvaje (es decir, CYP2c9*1), tienen mayores niveles sanguíneos de fenitoína y una alta incidencia de SJS (así como de SJS/TEN y TEN) al tomar el fármaco. [8] [48] Además de las anomalías en las enzimas metabolizadoras de fármacos, se ha sugerido que las disfunciones del riñón, el hígado o el tracto gastrointestinal que aumentan los niveles de un fármaco o metabolito inductor de SCAR promueven las respuestas de SCAR. [8] [4] También se ha sugerido que estas anomalías de ADME pueden interactuar con proteínas HLA particulares y receptores de células T para promover un trastorno de SCAR. [8] [49]
El diagnóstico se basa en la afectación de menos del 10% de la piel. [2] Se conoce como NET cuando está afectada más del 30% de la piel y una forma intermedia con una afectación del 10 al 30%. [3] Un signo de Nikolsky positivo es útil en el diagnóstico de SJS y NET. [9] Una biopsia de piel es útil, pero no obligatoria, para establecer un diagnóstico de SJS y NET. [9]
El SSJ, al igual que la NET y el eritema multiforme, se caracteriza por una necrosis epidérmica confluente con una inflamación mínima asociada. La agudeza es evidente a partir del patrón (normal) en forma de tejido de canasta del estrato córneo .
El síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) es una forma más leve de necrólisis epidérmica tóxica (NET). [50] Estas afecciones se reconocieron por primera vez en 1922. [27] Una clasificación publicada por primera vez en 1993, que se ha adoptado como definición de consenso, identifica el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica y la superposición SSJ/NET. Los tres son parte de un espectro de reacciones cutáneas graves (SCAR) que afectan la piel y las membranas mucosas. [14] La distinción entre SSJ, superposición SSJ/NET y NET se basa en el tipo de lesiones y la cantidad de área de superficie corporal con ampollas y erosiones. [14] Se acepta que el método más confiable para clasificar EM, SSJ y NET se basa en la morfología de la lesión y la extensión del desprendimiento epidérmico. [9] Las ampollas y erosiones cubren entre el 3% y el 10% del cuerpo en SJS, el 11-30% en la superposición SJS/NET, y más del 30% en NET. [14] El patrón de piel más comúnmente asociado con SJS es generalizado, a menudo unido o en contacto (confluente), manchas papúricas ( máculas ) o ampollas pequeñas planas o ampollas grandes que también pueden unirse. [14] Estas ocurren principalmente en el torso . [14]
El SJS, TEN y la superposición SJS/TEN pueden confundirse con eritema multiforme . [51] El eritema multiforme, que también está dentro del espectro SCAR, difiere en el patrón clínico y la etiología. [14]
Se recomienda o se está estudiando la posibilidad de realizar pruebas de detección de determinadas variantes genéticas predisponentes en individuos antes de iniciar el tratamiento con determinados fármacos inductores de SJS, TEN/SJS o TEN. Estas recomendaciones suelen limitarse a poblaciones específicas que muestran una probabilidad significativa de tener la variante genética indicada, ya que la detección de poblaciones con incidencias extremadamente bajas de expresión de la variante se considera ineficaz en términos de costes. [52] Las personas que expresan el alelo HLA asociado con la sensibilidad a un fármaco indicado no deben recibir tratamiento con el fármaco. Estas recomendaciones incluyen las siguientes: [8] [53] Antes del tratamiento con carbamazepina, las Administraciones de Alimentos y Medicamentos de Taiwán y de los EE. UU. recomiendan la detección de HLA-B*15:02 en determinados grupos asiáticos. Esto se ha implementado en Taiwán, Hong Kong, Singapur y muchos centros médicos de Tailandia y China continental. Antes del tratamiento con alopurinol, las directrices del Colegio Americano de Reumatología para el tratamiento de la gota recomiendan la detección de HLA-B*58:01. Esto se proporciona en muchos centros médicos de Taiwán, Hong Kong, Tailandia y China continental. Antes del tratamiento con abacavir, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos recomienda realizar un cribado de HLA-B*57:01 en las poblaciones caucásicas. Este cribado se implementa ampliamente. [ cita requerida ] También se ha sugerido [ ¿ por quién? ] que todos los individuos que expresen este serotipo de HLA eviten el tratamiento con abacovir. Se están realizando ensayos actuales en Taiwán para definir la relación costo-efectividad de evitar la fenitoína en SJS, SJS/NET y NET para individuos que expresan el alelo CYP2C9*3 de CYP2C9. [53]
El síndrome de Stevens-Johnson constituye una emergencia dermatológica. Los pacientes con infecciones documentadas por Mycoplasma pueden ser tratados con macrólidos orales o doxiciclina oral . [11]
Inicialmente, el tratamiento es similar al de los pacientes con quemaduras térmicas, y el cuidado continuo solo puede ser de apoyo (p. ej., líquidos intravenosos y alimentación nasogástrica o parenteral ) y sintomático (p. ej., enjuague bucal analgésico para úlceras bucales ). Los dermatólogos y cirujanos tienden a estar en desacuerdo sobre si se debe desbridar la piel . [11]
Más allá de este tipo de cuidados paliativos, no se acepta ningún tratamiento para el SSJ. El tratamiento con corticosteroides es controvertido. Los primeros estudios retrospectivos sugirieron que los corticosteroides aumentaban las estancias hospitalarias y las tasas de complicaciones. No se han realizado ensayos aleatorizados de corticosteroides para el SSJ, y se puede tratar con éxito sin ellos. [11]
Se han utilizado otros agentes, como la ciclofosfamida y la ciclosporina , pero ninguno ha demostrado un gran éxito terapéutico. El tratamiento con inmunoglobulina intravenosa ha demostrado ser prometedor para reducir la duración de la reacción y mejorar los síntomas. Otras medidas de apoyo habituales incluyen el uso de anestésicos y antisépticos tópicos para el dolor , el mantenimiento de un entorno cálido y los analgésicos intravenosos.
Se debe consultar a un oftalmólogo de inmediato, ya que el SJS con frecuencia causa la formación de tejido cicatricial dentro de los párpados, lo que lleva a la vascularización de la córnea, al deterioro de la visión y a una serie de otros problemas oculares. Las personas con enfermedad crónica de la superficie ocular causada por el SJS pueden encontrar cierta mejoría con el tratamiento PROSE ( tratamiento de reemplazo protésico del ecosistema de la superficie ocular ). [54]
El SSJ (con menos del 10% de la superficie corporal afectada) tiene una tasa de mortalidad de alrededor del 5%. La mortalidad por necrólisis epidérmica tóxica (NET) es del 30 al 40%. El riesgo de muerte se puede estimar utilizando la escala SCORTEN , que tiene en cuenta una serie de indicadores pronósticos. [55] Es útil calcular un SCORTEN dentro de los primeros 3 días de hospitalización. [9] Otros resultados incluyen daño/fallo orgánico, morbilidad ocular y ceguera. [56] [57] La enfermedad pulmonar restrictiva puede desarrollarse en pacientes con SSJ y NET después de la afectación pulmonar aguda inicial. [9] Los pacientes con SSJ o NET causados por un fármaco tienen un mejor pronóstico cuanto antes se suspenda el fármaco causante. [9]
El SSJ es una enfermedad poco frecuente, con una incidencia de alrededor de 2,6 [11] a 6,1 [27] casos por millón de personas por año. En los Estados Unidos, se realizan alrededor de 300 diagnósticos nuevos cada año. La enfermedad es más común en adultos que en niños.
El SJS recibe su nombre en honor a Albert Mason Stevens y Frank Chambliss Johnson, pediatras estadounidenses que publicaron conjuntamente una descripción del trastorno en el American Journal of Diseases of Children en 1922. [58] [59]
En 2015, el NIH y la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) organizaron un taller titulado "Direcciones de investigación en el síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica mediada genéticamente". [9]
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