El complejo de histocompatibilidad de leucocitos humanos DO (HLA-DO) es una proteína de clase II del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) intracelular, dimérica , no clásica, compuesta de subunidades α y β que interactúan con HLA-DM para ajustar la selección de epítopos inmunodominantes . [1] [2] Como molécula MHC de clase II no clásica, HLA-DO es una proteína accesoria no polimórfica que ayuda en la carga y acompañamiento de péptidos antigénicos , a diferencia de sus contrapartes clásicas, que son polimórficas y participan en la presentación de antígenos. . [3] [4] [5] Aunque queda más por dilucidar sobre la función de HLA-DO, su distribución única en el cuerpo de los mamíferos, es decir, la expresión exclusiva de HLA-DO en las células B , las células epiteliales medulares del timo y células dendríticas : indican que puede tener importancia fisiológica y ha inspirado más investigaciones. [3] [6] Aunque HLA-DM se puede encontrar sin HLA-DO, HLA-DO solo se encuentra en complejo con HLA-DM y muestra inestabilidad en ausencia de HLA-DM. La conservación evolutiva tanto de DM como de DO denota aún más su importancia biológica y potencial para conferir beneficios evolutivos a su huésped. [6] [7] [8]
Los estudios sobre líneas celulares de fibroblastos transfectadas con HLA-DO y sobre el homólogo de ratón HLA-DO, H-2O, proporcionan la mayor parte del conocimiento actual sobre la proteína. [9] En 1985, las cadenas α y β se descubrieron por separado, y en 1990, se descubrió que ambas cadenas estaban coexpresadas en una proteína en H-2O. [7] [8] A diferencia de otras moléculas del MHC de clase II, el interferón gamma no induce la expresión de HLA-DO. [1]
Durante la infección , el antígeno exógeno se internaliza mediante fagocitosis o endocitosis mediada por receptores y se procesa en compartimentos de acidez creciente que contienen enzimas hidrolíticas. [1] [10] Para unirse a la proteína MHC de clase II , HLA-DM cataliza el intercambio de CLIP , una proteína que ocupa el surco de unión del MHC de clase II, con el oligopéptido antigénico. HLA-DO está fuertemente asociado con HLA-DM durante todo el intercambio catalizado. HLA-DM también desempeña un papel al provocar cambios conformacionales en el surco del MHC II que conducen a la liberación de péptidos de ajuste deficiente o "sensibles a DM" para fomentar la presentación de péptidos de mayor afinidad. [11]
A diferencia de las proteínas MHC II clásicas , pero al igual que HLA-DM, HLA-DO no se une a oligopéptidos de antígeno procesados. [12] Más bien, HLA-DO se une a una proteína no clásica del MHC II, HLA-DM, en el MHC de clase II en el sitio de catálisis de intercambio de péptidos, lo que sugiere que actúa como una especie de regulador. Sugiriendo además la función tangencial de DO y DM, el movimiento de DO desde el retículo endoplásmico hasta el sitio de procesamiento del MHC II depende completamente de la asociación de DO con DM. [12]
Estudios recientes sobre los mecanismos del HLA-DO menos estudiado sugieren que puede funcionar de manera reguladora sobre la capacidad de HLA-DM para elegir epítopos inmunodominantes presentados en el timo . [11] Un estudio in vivo en el que se utilizaron ratones con una función HLA-DO inactivada condujo a una mayor disposición a enfermedades inmunes autorreactivas . [11] La investigación sugiere que esto puede deberse a una falta de HLA-DO como regulador de HLA-DM, ya que una eliminación de DO conduce a una menor diversidad en la unión del MHC II, ya que solo los péptidos insensibles a HLA-DM permanecerán unidos al surco. . [13] [11] [14] De manera similar, HLA-DO también se expresa en células B, lo que indica la posibilidad de ajustar la capacidad de las células B para presentar una variedad de epítopos inmunodominantes, en lugar de solo péptidos bien adaptados que no se ven afectados por DM. [10]
Antes de que se dilucidara mediante cristalografía de rayos X la estructura tridimensional del complejo HLA-DO , su estructura cristalina se modeló después de estudios de homología con las proteínas clásicas del MHC de clase II. [4] [8] [2] Después de la cristalización de la proteína, se encontró que HLA-DO era conformacionalmente similar a la proteína clásica MHC de clase II, con alteraciones en el extremo N-terminal . [4] [9] [2] Sin embargo, la estructura de la proteína HLA-DO libre aún no se ha dilucidado. [9]