La palabra metilfenidato es una combinación del nombre químico, acetato de metilo -2- fenil -2-(piperid in - 2-ilo) .
El nombre "Ritalin" deriva de Marguerite "Rita" Panizzon, la esposa de Leandro Panizzon, quien sintetizó por primera vez la droga en 1944. Rita fue la primera persona en tomar Ritalin y describió sus efectos a su marido. [28]
Usos
El metilfenidato se usa con mayor frecuencia para tratar el TDAH y la narcolepsia. [29]
desorden hiperactivo y deficit de atencion
El metilfenidato se utiliza para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad . [30] La dosis puede variar y se ajusta según el efecto; algunas pautas recomiendan el tratamiento inicial con una dosis baja. [31] El metilfenidato está disponible en formulaciones de liberación inmediata y de liberación prolongada (XR) para proporcionar una liberación sostenida del fármaco. [32] [33] El metilfenidato no está aprobado para niños menores de seis años. [34] [35]
La magnitud precisa de la mejora en los síntomas del TDAH y la calidad de vida producida por el tratamiento con metilfenidato sigue siendo incierta en marzo de 2023 [actualizar]. [36] El metilfenidato no está incluido en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud , ya que los hallazgos de la Organización Mundial de la Salud indican que la evidencia de beneficio versus daño no está clara en el tratamiento del TDAH. [37] Una revisión sistemática de 2021 no encontró evidencia clara para el uso de metilfenidato IR (liberación inmediata) en adultos. [38]
Dado que el diagnóstico de TDAH ha aumentado en todo el mundo, algunas poblaciones pueden hacer un uso indebido del metilfenidato como "fármaco de estudio", lo que puede ser perjudicial. [39] Esto también se aplica a las personas que pueden estar experimentando un problema diferente y a las que se les diagnostica erróneamente TDAH. [39] Las personas en esta categoría pueden experimentar efectos secundarios negativos del medicamento, que empeoran su condición. [39]
Narcolepsia
La narcolepsia , un trastorno crónico del sueño caracterizado por una somnolencia diurna abrumadora y un sueño incontrolable, se trata principalmente con estimulantes. El metilfenidato se considera eficaz para aumentar la vigilia , la vigilancia y el rendimiento. [40] El metilfenidato mejora las medidas de somnolencia en pruebas estandarizadas , como la Prueba de Latencia Múltiple del Sueño (MSLT), pero el rendimiento no mejora a niveles comparables a los de personas sanas. [41]
Otros usos médicos
El metilfenidato también se puede recetar para uso no autorizado en casos de trastorno bipolar y trastorno depresivo mayor resistentes al tratamiento . [42] También puede mejorar la depresión en varios grupos, incluidos pacientes con accidente cerebrovascular , cáncer y VIH positivos . [43] Existe evidencia débil a favor de la efectividad del metilfenidato para la depresión, [44] incluido el suministro de beneficios adicionales en combinación con antidepresivos . [45] En personas con cáncer terminal , el metilfenidato se puede utilizar para contrarrestar la somnolencia inducida por opioides , aumentar los efectos analgésicos de los opioides, tratar la depresión y mejorar la función cognitiva. [46] Una revisión sistemática y un metanálisis de 2021 encontraron que todos los estudios sobre la depresión geriátrica informaron resultados positivos del uso de metilfenidato; la revisión recomendó el uso a corto plazo en combinación con citalopram . [47] Una revisión de 2018 encontró evidencia de baja calidad que respalda su uso para tratar la apatía como se observa en la enfermedad de Alzheimer , además de ligeros beneficios para la cognición y el rendimiento cognitivo. [48]
Mejorando el rendimiento
La eficacia del metilfenidato como potenciador del rendimiento deportivo , potenciador cognitivo , afrodisíaco y euforizante está respaldada por investigaciones. [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57] Sin embargo, la forma en que se utiliza el metilfenidato para estos fines (dosis altas, vías de administración alternativas, durante el sueño) privación, etc.) pueden provocar efectos secundarios graves no deseados. [58] [59] [57]
Una revisión de 2015 encontró que las dosis terapéuticas de anfetamina y metilfenidato dan como resultado mejoras modestas en la cognición , incluida la memoria de trabajo , la memoria episódica y el control inhibitorio , en adultos sanos normales; [60] [a] [61] [b]
Se sabe que los efectos de mejora de la cognición de estos fármacos se producen mediante la activación indirecta tanto del receptor de dopamina D 1 como del adrenoceptor α 2 en la corteza prefrontal . [60] El metilfenidato y otros estimulantes del TDAH también mejoran la prominencia de la tarea y aumentan la excitación. [62] [63] Los estimulantes como la anfetamina y el metilfenidato pueden mejorar el rendimiento en tareas difíciles y aburridas, [62] [c] [63] [64] y algunos estudiantes los utilizan como ayuda para estudiar y tomar exámenes. [39] [65] Según estudios sobre el uso de estimulantes ilícitos autoinformados, el uso para mejorar el rendimiento en lugar del uso como droga recreativa es la razón principal por la que los estudiantes usan estimulantes. [66]
Dosis excesivas de metilfenidato, por encima del rango terapéutico, pueden interferir con la memoria de trabajo y el control cognitivo . [62] [63] Al igual que la anfetamina y el bupropión , el metilfenidato aumenta la resistencia y la resistencia en los seres humanos principalmente a través de la inhibición de la recaptación de dopamina en el sistema nervioso central. [67] De manera similar a la pérdida de mejora cognitiva cuando se usan grandes cantidades, grandes dosis de metilfenidato pueden inducir efectos secundarios que perjudican el rendimiento deportivo, como rabdomiolisis e hipertermia . [11] Si bien la literatura sugiere que podría mejorar la cognición, la mayoría de los autores coinciden en que usar el medicamento como ayuda para el estudio cuando no hay un diagnóstico de TDAH en realidad no mejora el GPA . [39] Además, se ha sugerido que los estudiantes que usan el medicamento para estudiar pueden automedicarse para problemas subyacentes potencialmente más profundos. [39]
Se recomienda a las mujeres embarazadas que sólo utilicen el medicamento si los beneficios superan los riesgos potenciales. [68] No se han realizado suficientes estudios en humanos para demostrar de manera concluyente un efecto del metilfenidato en el desarrollo fetal . [69] En 2018, una revisión concluyó que no ha sido teratogénico en ratas y conejos, y que "no es un teratógeno humano importante". [70]
Efectos adversos
Expertos en adicciones en psiquiatría, química, farmacología, ciencias forenses , epidemiología y servicios policiales y jurídicos participaron en análisis délficos de 20 drogas recreativas populares. El metilfenidato ocupó el puesto 13 en dependencia, el 12 en daño físico y el 18 en daño social. [71]
Los fumadores con TDAH que toman metilfenidato pueden aumentar su dependencia de la nicotina y fumar con más frecuencia que antes de comenzar a usar metilfenidato, con mayores antojos de nicotina y un aumento promedio de 1,3 cigarrillos por día. [76]
Existe cierta evidencia de reducciones leves de la altura con el tratamiento prolongado en niños. [77] Esto se ha estimado en 1 centímetro (0,4 pulgadas) o menos por año durante los primeros tres años con una disminución total de 3 centímetros (1,2 pulgadas) en 10 años. [78] [79]
El metilfenidato puede empeorar la psicosis en personas psicóticas y, en casos muy raros, se ha asociado con la aparición de nuevos síntomas psicóticos. [81] Debe usarse con extrema precaución en personas con trastorno bipolar debido a la posible inducción de manía o hipomanía . [82] Ha habido informes muy raros de ideación suicida , pero algunos autores afirman que la evidencia no respalda un vínculo. [77] Ocasionalmente se informa logorrea y muy raramente se informan alucinaciones visuales. [74] El priapismo es un evento adverso muy raro que puede ser potencialmente grave. [83]
Los estudios encargados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. en 2011 indican que en niños, adultos jóvenes y adultos, no existe asociación entre eventos cardiovasculares adversos graves ( muerte súbita , ataque cardíaco y accidente cerebrovascular ) y el uso médico de metilfenidato u otros estimulantes del TDAH. . [84]
Debido a que algunos efectos adversos pueden surgir sólo durante el uso crónico de metilfenidato, se recomienda una vigilancia constante para detectar efectos adversos. [85]
Una revisión Cochrane de 2018 encontró que el metilfenidato podría estar asociado con efectos secundarios graves, como problemas cardíacos, psicosis y muerte. La certeza de la evidencia se consideró muy baja. [86]
La misma revisión encontró evidencia provisional de que puede causar efectos adversos tanto graves como no graves en los niños. [86] [d]
El envasado de una formulación de metilfenidato desaconseja triturar los comprimidos. Está incluido en la Lista X del sistema de clasificación de drogas de la India. Los medicamentos de la Lista X generalmente contienen medicamentos de los que se puede abusar, como barbitúricos o estimulantes como las anfetaminas.
Adicción y dependencia
El metilfenidato es un estimulante con un riesgo de adicción y dependencia similar al de la anfetamina . Tiene una responsabilidad moderada entre las drogas adictivas ; [90] [91] en consecuencia, la adicción y la dependencia psicológica son posibles y probables cuando el metilfenidato se utiliza en dosis altas como droga recreativa. [91] Cuando se usan por encima del rango de dosis médica, los estimulantes se asocian con el desarrollo de psicosis estimulante . [92]
Mecanismos biomoleculares
El metilfenidato tiene el potencial de inducir euforia debido a su efecto farmacodinámico (es decir, inhibición de la recaptación de dopamina ) en el sistema de recompensa del cerebro . En dosis terapéuticas, los estimulantes del TDAH no activan suficientemente el sistema de recompensa; en consecuencia, cuando se toma según las indicaciones en las dosis comúnmente recetadas para el tratamiento del TDAH, el uso de metilfenidato carece de la capacidad de causar adicción . [91]
Cuando el metilfenidato se ingiere simultáneamente con etanol , se forma un metabolito llamado etilfenidato mediante transesterificación hepática , [97] [98] no muy diferente de la formación hepática de cocaetileno a partir de cocaína y etanol. La potencia reducida del etilfenidato y su formación menor significa que no contribuye al perfil farmacológico en dosis terapéuticas e incluso en casos de sobredosis las concentraciones de etilfenidato siguen siendo insignificantes. [99] [98]
La coingestión de alcohol (etanol) también aumenta los niveles plasmáticos de d-metilfenidato hasta en un 40%. [100]
La toxicidad hepática por metilfenidato es extremadamente rara, pero la evidencia limitada sugiere que la ingesta de agonistas β-adrenérgicos con metilfenidato puede aumentar el riesgo de toxicidad hepática. [101]
El metilfenidato es un psicoestimulante y aumenta la actividad del sistema nervioso central mediante la inhibición de la recaptación de los neurotransmisores norepinefrina y dopamina . Como sugieren los modelos de TDAH, se asocia con deficiencias funcionales en algunos de los sistemas de neurotransmisores del cerebro , particularmente aquellos que involucran la dopamina en las vías mesocorticales y mesolímbicas y la noradrenalina en la corteza prefrontal y el locus coeruleus . [105] Los psicoestimulantes como el metilfenidato y la anfetamina pueden ser eficaces en el tratamiento del TDAH porque aumentan la actividad de los neurotransmisores en estos sistemas. Cuando se detiene la recaptación de esos neurotransmisores, su concentración y efectos en la sinapsis aumentan y duran más, respectivamente. Por lo tanto, el metilfenidato se denomina inhibidor de la recaptación de norepinefrina-dopamina. [99] Al aumentar los efectos de la norepinefrina y la dopamina, el metilfenidato aumenta la actividad del sistema nervioso central y produce efectos tales como mayor estado de alerta, reducción de la fatiga y mejor atención. [105] [106]
El metilfenidato es más activo modulando los niveles de dopamina (DA) y, en menor medida, noradrenalina (NE). [107] El metilfenidato se une y bloquea los transportadores de dopamina (DAT) y los transportadores de norepinefrina (NET). [108] Existe variabilidad entre el bloqueo de DAT y la dopamina extracelular, lo que lleva a la hipótesis de que el metilfenidato amplifica la actividad de la dopamina basal , lo que lleva a una falta de respuesta en aquellos con baja actividad de DA basal. [109] En promedio, el metilfenidato provoca un aumento de 3 a 4 veces de dopamina y norepinefrina en el cuerpo estriado y la corteza prefrontal . [1] Los estudios de imágenes por resonancia magnética (MRI) sugieren que el tratamiento a largo plazo con estimulantes del TDAH (específicamente, anfetamina y metilfenidato) disminuye las anomalías en la estructura y función del cerebro que se encuentran en sujetos con TDAH. [110] [111] [112] [f]
Tanto la anfetamina como el metilfenidato son fármacos predominantemente dopaminérgicos , aunque sus mecanismos de acción son distintos. El metilfenidato actúa como inhibidor de la recaptación de norepinefrina y dopamina, mientras que la anfetamina es a la vez un agente liberador y un inhibidor de la recaptación de dopamina y norepinefrina. El mecanismo de acción del metilfenidato en la liberación de dopamina y norepinefrina es fundamentalmente diferente de la mayoría de los otros derivados de fenetilamina , ya que se cree que el metilfenidato aumenta la tasa de activación neuronal , [113] [114] [115] mientras que la anfetamina reduce la tasa de activación, pero causa la liberación de monoamina por revertir el flujo de monoaminas a través de transportadores de monoaminas a través de un conjunto diverso de mecanismos, incluida la activación de TAAR1 y la modulación de la función VMAT2 , entre otros mecanismos. [116] [117] [g] [118] [h]
La diferencia en el mecanismo de acción entre el metilfenidato y la anfetamina da como resultado que el metilfenidato inhiba los efectos de la anfetamina sobre los transportadores de monoaminas cuando se coadministran. [116] [ se necesita una mejor fuente ]
Existen algunos hallazgos paradójicos que contradicen la idea de que el metilfenidato actúa como antagonista silencioso del DAT (inhibidor de DAT). [121] Es necesaria una ocupación del 80 % del DAT para que el metilfenidato tenga un efecto euforiante, pero se ha descubierto que la readministración de metilfenidato más allá de este nivel de ocupación del DAT produce efectos euforiantes igualmente potentes (a pesar de que la ocupación del DAT no cambia con la administración repetida). [121] Por el contrario, no se ha observado que otros inhibidores de DAT, como el bupropión, presenten este efecto. [122] Estas observaciones han impulsado la hipótesis de que el metilfenidato puede actuar como un "agonista inverso de DAT" o "modificador alostérico negativo de DAT" al invertir la dirección del flujo de salida de dopamina por parte de DAT en dosis más altas. [123]
El metilfenidato puede proteger a las neuronas de los efectos neurotóxicos de la enfermedad de Parkinson y el trastorno por consumo de metanfetamina . [124] El mecanismo hipotético de neuroprotección es a través de la inhibición de las interacciones metanfetamina-DAT y a través de la reducción de la dopamina citosólica, lo que lleva a una disminución de la producción de especies reactivas de oxígeno relacionadas con la dopamina . [124]
Los enantiómeros dextrorrotativos son significativamente más potentes que los enantiómeros levorotarios y, por lo tanto, algunos medicamentos solo contienen dexmetilfenidato. [107] La dosis diaria máxima estudiada de metilfenidato OROS parece ser de 144 mg/día. [125]
Farmacocinética
El metilfenidato tomado por vía oral tiene una biodisponibilidad del 11 al 52 % con una duración de acción de alrededor de 2 a 4 horas para la liberación instantánea (es decir, Ritalin), de 3 a 8 horas para la liberación sostenida (es decir, Ritalin SR) y de 8 a 12 horas. para lanzamiento extendido (es decir, Concerta). La vida media del metilfenidato es de 2 a 3 horas, según el individuo. El tiempo plasmático máximo se alcanza aproximadamente a las 2 horas. [12] El metilfenidato tiene una baja unión a proteínas plasmáticas del 10 al 33% y un volumen de distribución de 2,65 l/kg. [9]
El dextrometilfenidato tiene mucha más biodisponibilidad que el levometilfenidato cuando se administra por vía oral y es el principal responsable de la psicoactividad del metilfenidato racémico . [12]
La biodisponibilidad oral y la velocidad de absorción del metilfenidato de liberación inmediata aumentan cuando se administra con una comida. [126] Los efectos de una comida rica en grasas sobre la C máx observada difieren entre algunas formulaciones de liberación prolongada , con formulaciones combinadas de IR/ER y OROS que muestran niveles reducidos de C máx . [127] mientras que las formulaciones líquidas de liberación prolongada mostraron un aumento de la C máx. niveles máximos cuando se administra con una comida rica en grasas, según algunos investigadores. [128] Sin embargo, un estudio de 2003 no mostró diferencias entre la administración de una comida rica en grasas y la administración de metilfenidato oral en ayunas. [129]
El metilfenidato se metaboliza en ácido ritalinico mediante las enzimas CES1A1 en el hígado. El dextrometilfenidato se metaboliza selectivamente a un ritmo más lento que el levometilfenidato. [130] El 97% del fármaco metabolizado se excreta por la orina y entre el 1 y el 3% se excreta por las heces. Una pequeña cantidad, menos del 1%, del fármaco se excreta inalterada por la orina. [9]
Son posibles cuatro isómeros de metilfenidato, ya que la molécula tiene dos centros quirales . Se distinguen un par de isómeros treo y un par de eritro , de los cuales principalmente el d-treo-metilfenidato exhibe los efectos farmacológicamente deseados. [107] [133] Los eritro diastereómeros son aminas presoras , una propiedad que no comparte con los treo diastereómeros. Cuando el fármaco se introdujo por primera vez, se vendió como una mezcla 4:1 de eritro:treo diastereómeros, pero luego se reformuló para contener solo los treo diastereómeros. "TMP" se refiere a un producto treo que no contiene ningún eritrodiastereómero, es decir (±)-treo-metilfenidato. Dado que los treoisómeros se ven favorecidos energéticamente, es fácil epimerizar cualquiera de los eritroisómeros no deseados. El medicamento que contiene solo metilfenidato dextrógiro a veces se llama d-TMP, aunque este nombre rara vez se usa y se lo conoce mucho más comúnmente como dexmetilfenidato , d-MPH o d-treo-metilfenidato. Se ha publicado una revisión sobre la síntesis de clorhidrato de (2 R , 2' R )-(+)- treo -metilfenidato enantioméricamente puro . [134]
Síntesis de metilfenidato
Detección en fluidos biológicos.
La concentración de metilfenidato o ácido ritalinico , su principal metabolito , puede cuantificarse en plasma, suero o sangre total para controlar el cumplimiento terapéutico de quienes reciben el fármaco, para confirmar el diagnóstico en posibles víctimas de intoxicación o para ayudar en la investigación forense en un caso de sobredosis mortal. [137]
Historia
El metilfenidato se sintetizó por primera vez en 1944 y se aprobó para uso médico en los Estados Unidos en 1955. [138] [139] [140] Fue sintetizado por el químico Leandro Panizzon y vendido por la empresa suiza CIBA (ahora Novartis ). [138] Llamó al medicamento en honor a su esposa Margarita, apodada Rita, quien usó Ritalin para compensar la presión arterial baja. [141] No se informó que el metilfenidato fuera un estimulante hasta 1954. [142] [143] El fármaco se introdujo para uso médico en los Estados Unidos en 1957. [144] Originalmente, se comercializaba como una mezcla de dos racematos , 80 % (±)-eritro y 20% (±)-treo, bajo la marca Centedrin. [142] Estudios posteriores de los racematos mostraron que la actividad estimulante central está asociada con el treo racemato y se centraron en la separación e interconversión del isómero eritro en el isómero treo más activo. [142] [145] [146] [147] Se eliminó el isómero eritro y ahora las formulaciones modernas de metilfenidato contienen solo el isómero treo en una mezcla 50:50 de isómeros d y l . [142]
El metilfenidato se utilizó por primera vez para aliviar el coma, la narcolepsia y la depresión inducidos por barbitúricos . [148] Posteriormente se utilizó para tratar los déficits de memoria en los ancianos. [149] A partir de la década de 1960, se utilizó para tratar a niños con TDAH basándose en trabajos anteriores, comenzando con los estudios del psiquiatra estadounidense Charles Bradley [150] sobre el uso de drogas psicoestimulantes, como la benzedrina , con los entonces llamados "niños inadaptados". ". [151] La producción y prescripción de metilfenidato aumentó significativamente en la década de 1990, especialmente en los Estados Unidos, a medida que el diagnóstico de TDAH llegó a ser mejor comprendido y aceptado de manera más generalizada dentro de las comunidades médica y de salud mental. [152]
En 2000, Alza Corporation recibió la aprobación de la FDA de EE. UU. para comercializar Concerta, una forma de metilfenidato de liberación prolongada. [10] [153] [154]
Se estimó que el número de dosis de metilfenidato utilizadas a nivel mundial en 2013 aumentó un 66 % en comparación con 2012. [155] En 2021, fue el medicamento número 43 más recetado en los Estados Unidos, con más de 15 millones de recetas. [156] [157] Está disponible como medicamento genérico . [2]
sociedad y Cultura
Nombres
Metilfenidato de la marca suiza "Ritalin".
Formulaciones de liberación instantánea y de liberación prolongada de la marca india "AddWize" que cuestan 1,9 dólares estadounidenses por una tira de liberación instantánea y 2,9 dólares estadounidenses por una tira de AddWize de liberación prolongada.
En el sentido de las agujas del reloj desde arriba: Concerta 18 mg, Medikinet 5 mg, Metilfenidat TAD 10 mg, Ritalin 10 mg, Medikinet XL 30 mg.
El metilfenidato se vende en la mayoría de los países del mundo. [158] : 8–9 Las marcas comerciales de metilfenidato incluyen Ritalin (en honor a Rita, la esposa del descubridor de la molécula), Rilatine (en Bélgica para evitar un conflicto de nombre comercial con la compañía farmacéutica RIT), Concerta, [10] Medikinet, Adaphen, Addwize, Inspiral, Methmild, Artige, Attenta, Cognil, Konsenidat, Equasym, Foquest, [159] Mmethylin, Penid, Phenida, Prohiper y Tradea. [158] : 8–9
Formularios disponibles
El enantiómero dextrógiro del metilfenidato, conocido como dexmetilfenidato, se vende como genérico y bajo las marcas Focalin y Attenade, tanto en forma de liberación inmediata como de liberación prolongada. Existe cierta evidencia de que el dexmetilfenidato tiene una mejor biodisponibilidad y una duración de acción más prolongada que el metilfenidato. [160]
Liberación inmediata
Fórmula estructural de la sustancia de la serie de tabletas Ritalin. (Ritalin, Ritalin LA, Ritalin SR.) El volumen de distribución fue de 2,65 ± 1,11 L/kg para el d-metilfenidato y de 1,80 ± 0,91 L/kg para el l-metilfenidato después de tragar la tableta de Ritalin. [8]
Fórmula estructural de la sustancia que se encuentra dentro de la tableta Concerta. Tras la administración de Concerta, las concentraciones plasmáticas del isómero L fueron aproximadamente 1/40las concentraciones plasmáticas del isómero d. [10] Tenga en cuenta que la sustancia es la misma que la de Concerta; las diferencias radican en otros aspectos de las píldoras individuales.
El metilfenidato estaba disponible originalmente como una formulación de mezcla racémica de liberación inmediata bajo la marca Novartis Ritalin, aunque hay una variedad de genéricos disponibles, algunos con otras marcas. Las marcas genéricas incluyen Ritalina, Rilatine, Attenta, Medikinet, Metadate, Mmethylin, Penid, Tranquilyn y Rubifen. [ cita necesaria ]
Las tabletas de Concerta están marcadas con las letras "ALZA" seguidas de: "18", "27", "36" o "54", en relación con la dosis en miligramos. Aproximadamente el 22% de la dosis es de liberación inmediata [170] y el 78% restante de la dosis se libera entre 10 y 12 horas después de la ingestión, con un aumento inicial durante las primeras 6 a 7 horas y una disminución posterior en la dosis. droga liberada. [171]
Las cápsulas de Ritalin LA están marcadas con las letras "NVR" (abreviado: Novartis) seguidas de: "R20", "R30" o "R40", según la dosis (mg). Ritalin LA [73] proporciona dos dosis estándar: la mitad de la dosis total se libera inmediatamente y la otra mitad se libera cuatro horas después. En total, cada cápsula es eficaz durante unas ocho horas.
Las cápsulas de Metadate CD contienen dos tipos de perlas: el 30% son de liberación inmediata y el otro 70% son de liberación sostenida uniforme. [172]
Las tabletas Medikinet Retard/CR/Adult/Modified Release son una cápsula oral de liberación prolongada de metilfenidato. Proporciona el 50 % de la dosis como IR MPH y el 50 % restante en 3 a 4 horas. [173] [174]
parche para la piel
Un parche cutáneo de metilfenidato se vende bajo la marca Daytrana en los Estados Unidos. Fue desarrollado y comercializado por Noven Pharmaceuticals y aprobado en los EE. UU. en 2006. [11] También se lo conoce como sistema transdérmico de metilfenidato (MTS). Está aprobado como tratamiento una vez al día en niños con TDAH de 6 a 17 años. Se prescribe principalmente como tratamiento de segunda línea cuando las formas orales no se toleran bien o si las personas tienen dificultades para cumplirlo. La presentación original de Noven ante la FDA indicaba que debía utilizarse durante 12 horas. Cuando la FDA rechazó la presentación, solicitaron pruebas de que un período de tiempo más corto era seguro y eficaz; Noven proporcionó dicha evidencia y fue aprobada por un período de 9 horas. [175]
El metilfenidato administrado por vía oral está sujeto a un metabolismo de primer paso , mediante el cual el levoisómero se metaboliza ampliamente. Al evitar este metabolismo de primer paso, las concentraciones relativas de ℓ-treo-metilfenidato son mucho más altas con la administración transdérmica (50 a 60% de las de dexmetilfenidato en lugar de aproximadamente 14 a 27%). [176]
Se ha descubierto que se produce una concentración sérica máxima de metilfenidato de 39 nanogramos/ml entre 7,5 y 10,5 horas después de la administración. [11] Sin embargo, el inicio del efecto máximo es de 2 horas y los efectos clínicos permanecen hasta 2 horas después de que se retira el parche. La absorción aumenta cuando el parche transdérmico se aplica sobre piel inflamada o piel que ha estado expuesta al calor. La absorción dura aproximadamente 9 horas después de la aplicación (sobre piel normal, no expuesta al calor y no inflamada). El 90% del medicamento se excreta por la orina en forma de metabolitos y fármaco inalterado. [11]
formulación parenteral
Cuando se lanzó en los Estados Unidos, el metilfenidato estaba disponible en CIBA en forma parenteral para uso de profesionales médicos. Se presentó en viales multidosis de 10 ml que contenían 100 mg de metilfenidato HCl y 100 mg de lactosa en forma liofilizada (liofilizada). También estaba disponible en ampollas de dosis única que contenían 20 mg de metilfenidato HCl. Las instrucciones fueron reconstituir con 10 ml de disolvente estéril (agua). La indicación era de 10 a 20 mg (1,0 ml de MDV, hasta una ampolla completa de un solo uso) para producir un estado de concentración y conversación que pudiera ayudar a ciertos pacientes a superar la resistencia a la terapia. Se suspendió el metilfenidato parenteral por preocupación por el beneficio real y por inducir una dependencia psíquica. Este no es un suero de la verdad en el sentido normal, ya que no afecta la capacidad de controlar el flujo de información como lo haría un agente barbitúrico (pentotal) o similar. [ cita necesaria ]
El metilfenidato ha sido objeto de controversia en relación con su uso en el tratamiento del TDAH. La prescripción de medicamentos psicoestimulantes a niños para reducir los síntomas del TDAH ha sido un importante punto de crítica. [189] [ necesita una cita para verificar ] La afirmación de que el metilfenidato actúa como una droga de entrada ha sido desacreditada por múltiples fuentes, [190] según las cuales el abuso es estadísticamente muy bajo y "la terapia con estimulantes en la infancia no aumenta el riesgo de una posterior drogadicción". y trastornos por abuso de alcohol en etapas posteriores de la vida". [191] Un estudio encontró que los medicamentos para el TDAH no estaban asociados con un mayor riesgo de consumo de cigarrillos y, de hecho, los tratamientos estimulantes como Ritalin parecían reducir este riesgo. [192] Las personas tratadas con estimulantes como el metilfenidato durante la infancia tenían menos probabilidades de sufrir trastornos por uso de sustancias en la edad adulta. [193]
Entre los países con las tasas más altas de uso de medicamentos con metilfenidato se encuentra Islandia, [194] donde las investigaciones muestran que la droga era la sustancia más comúnmente consumida entre las personas que se inyectan drogas . [195] En el estudio participaron 108 personas que se inyectan drogas y el 88% de ellas se habían inyectado metilfenidato en los últimos 30 días y para el 63% de ellos, el metilfenidato era la sustancia preferida.
El metilfenidato ha demostrado algunos beneficios como terapia de reemplazo para personas adictas y dependientes de la metanfetamina . [198] El metilfenidato y la anfetamina se han investigado como sustitutos químicos para el tratamiento de la adicción a la cocaína . [199] [200] No se ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la cocaína, la adicción a psicoestimulantes o la dependencia psicológica. [201]
Notas a pie de página
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Las acciones procognitivas de los psicoestimulantes solo se asocian con dosis bajas ... los efectos de los psicoestimulantes que mejoran la cognición implican la elevación preferencial de catecolaminas en el PFC y la posterior activación de los receptores de norepinefrina α2 y dopamina D1. ... Esta modulación diferencial de los procesos dependientes de PFC entre dosis parece estar asociada con la participación diferencial de los receptores noradrenérgicos α2 versus α1. [60]
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Los resultados de este metanálisis... confirman la realidad de los efectos de mejora cognitiva para los adultos sanos y normales en general, al tiempo que indican que estos efectos son de tamaño modesto. [61]
^
Las dosis terapéuticas (relativamente bajas) de psicoestimulantes, como el metilfenidato y la anfetamina, mejoran el rendimiento en tareas de memoria de trabajo tanto en sujetos normales como en aquellos con TDAH... [Ahora] se cree que la dopamina y la norepinefrina, pero no la serotonina, producen el Efectos beneficiosos de los estimulantes sobre la memoria de trabajo. En dosis abusadas (relativamente altas), los estimulantes pueden interferir con la memoria de trabajo y el control cognitivo... los estimulantes actúan no sólo sobre la función de la memoria de trabajo, sino también sobre los niveles generales de excitación y, dentro del núcleo accumbens, mejoran la prominencia de las tareas. Así, los estimulantes mejoran el rendimiento en tareas que requieren esfuerzo pero que son tediosas... mediante la estimulación indirecta de los receptores de dopamina y norepinefrina. [62]
^
"Nuestros hallazgos sugieren que el metilfenidato puede estar asociado con una serie de eventos adversos graves, así como con un gran número de eventos adversos no graves en niños" "Con respecto a los eventos adversos asociados con el tratamiento, nuestra revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorios (ECA) ) no demostraron ningún aumento en los eventos adversos graves, pero una alta proporción de participantes sufrió una variedad de eventos adversos no graves". [86]
^
El tratamiento de la sobredosis de anfetamina, dextroanfetamina y metilfenidato es en gran medida de apoyo, centrándose en la interrupción del síndrome simpaticomimético con el uso prudente de benzodiazepinas. En los casos en que la agitación, el delirio y los trastornos del movimiento no responden a las benzodiazepinas, las terapias de segunda línea incluyen antipsicóticos como ziprasidona o haloperidol, agonistas de los receptores alfaadrenérgicos centrales como dexmedetomidina o propofol. ... Sin embargo, las muertes son raras con la atención adecuada. [88]
^
Las regiones de los ganglios basales como el globo pálido derecho, el putamen derecho y el núcleo caudato se ven estructuralmente afectados en niños con TDAH. Estos cambios y alteraciones en regiones límbicas como el ACC y la amígdala son más pronunciados en poblaciones no tratadas y parecen disminuir con el tiempo desde la niñez hasta la edad adulta. El tratamiento parece tener efectos positivos sobre la estructura del cerebro. [112]
^
VMAT2 es el transportador vesicular del SNC no solo para las aminas biogénicas DA, NE, EPI, 5-HT y HIS, sino probablemente también para las trazas de aminas TYR, PEA y tironamina (THYR) ... Liberación de AMPH de DA de Las sinapsis requieren tanto una acción en VMAT2 para liberar DA al citoplasma como una liberación concertada de DA desde el citoplasma mediante "transporte inverso" a través de DAT. [117]
^
A pesar de los desafíos para determinar el pH de las vesículas sinápticas, el gradiente de protones a través de la membrana de la vesícula es de fundamental importancia para su función. La exposición de vesículas de catecolaminas aisladas a protonóforos colapsa el gradiente de pH y redistribuye rápidamente el transmisor desde el interior hacia el exterior de la vesícula. ... La anfetamina y sus derivados, como la metanfetamina, son compuestos de base débil que son la única clase de drogas ampliamente utilizada que se sabe que provocan la liberación de transmisores mediante un mecanismo no exocítico. Como sustratos tanto para DAT como para VMAT, las anfetaminas pueden transportarse al citosol y luego secuestrarse en vesículas, donde actúan para colapsar el gradiente de pH vesicular. [118]
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enlaces externos
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