Los Laboratorios de Investigación Médica Connaught fueron una entidad de salud pública no comercial establecida por el Dr. John G. FitzGerald en 1914 en Toronto para producir la antitoxina diftérica . En la época, la institución se comparó con los Institutos Pasteur en Francia y Bélgica y el Instituto Lister en Londres. Se expandió significativamente después del descubrimiento de la insulina en la Universidad de Toronto en 1921, fabricando y distribuyendo insulina a precio de costo en Canadá y en el extranjero. Su mandato no comercial mediaba entre los intereses comerciales y mantenía el medicamento accesible. En la década de 1930, los avances metodológicos en Connaught actualizaron el estándar internacional para la producción de insulina. [ cita requerida ]
Los esfuerzos de Connaught para purificar la heparina para ensayos clínicos en humanos sentaron las bases para varias cirugías críticas, incluyendo cirugía vascular , trasplante de órganos y cirugía cardíaca . Durante la Primera y Segunda Guerra Mundial , los laboratorios produjeron varias antitoxinas que se volvieron cruciales debido al aumento de los riesgos de infección por lesiones y la exposición a enfermedades en otras partes del mundo, incluyendo la vacuna contra el tifus y la penicilina . Las tecnologías de producción de Connaught también permitieron el ensayo de campo a gran escala de la vacuna contra la polio de Jonas Salk y su posterior expansión. La institución jugó un papel particularmente importante en la restauración de la fe del público estadounidense en la vacuna contra la polio después de un percance de producción en Cutter Laboratories, con sede en California .
En 1972, la Universidad de Toronto vendió los Laboratorios Connaught a la Corporación de Desarrollo de Canadá (CDC), una corporación controlada por el gobierno federal encargada de desarrollar y mantener empresas controladas por canadienses en el sector privado a través de una combinación de inversión pública y privada. La venta continuó provocando controversia en los años siguientes, ya que los laboratorios aumentaron los precios de sus productos y fueron objeto de acusaciones de mala gestión y deterioro de los estándares de fabricación. En 1986, los laboratorios pasaron a manos privadas cuando se desmanteló el CDC como parte del programa de privatización del gobierno de Mulroney . Connaught se fusionó con el Institut Mérieux en 1989, y en 1999 se transformó en el componente canadiense de "Pasteur Mérieux Connaught", propiedad de Rhône-Poulenc . Una serie de adquisiciones desde entonces han transferido la propiedad de lo que solía ser los Laboratorios Connaught al negocio mundial de vacunas de Sanofi .
La salud pública canadiense a principios del siglo XX se definió por el aumento de los esfuerzos locales y provinciales para controlar la propagación de enfermedades infecciosas que empeoraron con la urbanización . En particular, la difteria (conocida como "El estrangulador" por su infección del sistema respiratorio ) fue la principal causa de muerte entre los niños canadienses menores de 14 años hasta mediados de la década de 1920. [1] Solo en Ontario, 36.000 niños murieron de difteria entre 1880 y 1929. [1] La investigación a finales del siglo XIX, en la que participaron en particular Pierre Paul Émile Roux y Alexandre Yersin del Instituto Pasteur , así como Emil von Behring y Kitasato Shibasaburō , había allanado el camino para la producción de antitoxina diftérica utilizando caballos. [1] [2] [3] La antitoxina podía salvar vidas si se administraba lo suficientemente temprano en el curso de la enfermedad y en dosis lo suficientemente grandes. A pesar de los avances, el tratamiento era a menudo demasiado costoso para las familias de clase media, ya que los esfuerzos de la salud pública canadiense para contrarrestar la propagación de la difteria dependían en gran medida de costosas importaciones de empresas comerciales estadounidenses. [ cita requerida ]
En 1913, John G. FitzGerald asumió un nuevo papel como profesor asociado de higiene a tiempo parcial en la Universidad de Toronto . Después de convertirse en uno de los graduados más jóvenes de la Facultad de Medicina de la Universidad de Toronto en 1903, había pasado una década realizando estudios adicionales en América del Norte y Europa, aprendiendo cómo fabricar antitoxinas y observando nuevos enfoques para la educación en salud pública, la investigación y la fabricación biológica. En esa época, se habían acumulado demandas para un "Instituto Pasteur" en Toronto tras un brote de rabia en el suroeste de Ontario, ya que la única fuente disponible más cercana de tratamiento para salvar vidas estaba en Nueva York. FitzGerald trabajó con William Fenton para preparar la vacuna contra la rabia. Tras el éxito, pronto se pusieron a abordar la falta de acceso a la antitoxina de la difteria con un compromiso del Director Médico de Ontario de que la Junta de Salud de Ontario compraría la antitoxina al costo y, en última instancia, la distribuiría de forma gratuita. El trabajo inicial realizado con un establo de caballos en el patio trasero de Fenton resultó exitoso, y en 1914 FitzGerald presentó un plan a la Junta de Gobernadores de la Universidad de Toronto que incluía dedicar las ganancias a la mejora de la salud pública y la educación. [1]
El 1 de mayo de 1914 se estableció formalmente el Laboratorio de Antitoxinas en el Departamento de Higiene. Debía ser autosuficiente y no recibía fondos de la Universidad. 500 dólares en donaciones de Edmund Boyd Osler (político de Ontario) , hermano del famoso médico canadiense William Osler , ayudaron a establecer el espacio que contenía un laboratorio general, una instalación de esterilización y un pequeño laboratorio bacteriológico. El laboratorio pronto comenzó a producir la antitoxina diftérica y el tratamiento antirrábico de Pasteur que eventualmente estarían disponibles para todos los canadienses, independientemente de su clase o ingresos. [1] [4]
Canadá entró en la Primera Guerra Mundial el 4 de agosto de 1914, y pronto la necesidad de antitoxinas contra el tétanos se convirtió en un asunto urgente en tiempos de guerra. Robert Defries, que se unió al Laboratorio de Antitoxinas en 1915, propuso que sus operaciones se expandieran para tratar a los soldados canadienses que luchaban en la guerra de trincheras , ya que "no estaba disponible ni una fracción de la cantidad necesaria [de antitoxina tetánica]". [5] La propuesta fue aprobada rápidamente por la Junta de Gobernadores de la Universidad de Toronto a pesar de la falta de fondos inmediatos, y el presidente de la Universidad, Robert Falconer, hizo un llamamiento al primer ministro Robert Borden y a la administración de Ottawa. Poco después, el magnate del whisky y entonces presidente de la Sociedad de la Cruz Roja, el coronel Albert Gooderham, financió una operación para equipar al laboratorio con la capacidad de producir un suministro canadiense para agosto de 1915. Gooderham había visto la necesidad de antitoxinas contra el tétanos , que se había convertido en un asunto urgente en tiempos de guerra para la Fuerza Expedicionaria Canadiense . Quedó impresionado por la capacidad del laboratorio en ciernes para producir la antitoxina tetánica en condiciones controladas y a un precio más bajo que las fuentes estadounidenses con las que la Cruz Roja se había puesto en contacto inicialmente. Entregó una granja de 58 acres en la calle Dufferin al norte de Toronto para una nueva planta de producción con la condición de que se le pusiera el nombre del duque de Connaught , entonces gobernador general de Canadá (1911-1916). [6] En febrero de 1916, la Junta de Salud de Ontario comenzó a distribuir los productos del Laboratorio de Antitoxina de forma gratuita en toda la provincia. Otros gobiernos provinciales pronto siguieron su ejemplo, empezando por Saskatchewan. [5]
El 25 de octubre de 1917, el laboratorio ampliado se inauguró bajo su nuevo nombre, Connaught Antitoxin Laboratories and University Farm. John G. FitzGerald , el director, recibió plena autoridad sobre el personal de los laboratorios y el Fondo de Investigación de los Laboratorios Connaught, que permaneció autónomo de las finanzas de la Universidad y apoyó el desarrollo de la investigación en medicina preventiva. También se estableció un Comité Asesor Honorario para que Connaught brindara un servicio de salud pública verdaderamente nacional, nombrando representantes de cada departamento de salud del gobierno provincial y del gobierno federal para una reunión anual con FitzGerald. [5]
Al final de la guerra en 1918, las prácticas de tratamiento de los soldados heridos de los laboratorios habían reducido la tasa de infección por tétanos al 0,1%, convirtiendo su programa antitetánico en una de las campañas de salud más exitosas en la medicina de tiempos de guerra. [4] Ese mismo año, la gripe española se extendió por América del Norte, en parte a través de soldados infectados que regresaban del extranjero. [7] Connaught intervino rápidamente con grandes cantidades de lo que Robert Defries describió como una vacuna "experimental", suministrándola gratuitamente a los servicios de salud y hospitales de todo el país, así como a varios estados de EE. UU. y a Gran Bretaña. Si bien no se hizo ninguna afirmación sobre la eficacia de la vacuna, no causó ningún daño aparente y ayudó a consolidar a Connaught como un centro nacional de salud pública en la mente de las autoridades de salud pública canadienses. [5]
La crisis de la gripe española puso de manifiesto las deficiencias de la infraestructura de salud pública canadiense en ese momento. Como resultado directo, el gobierno de Canadá creó el Departamento de Salud en 1919. [7] El Consejo de Salud del Dominio del nuevo departamento tenía a FitzGerald como su miembro clave y se hizo cargo del trabajo del Comité Asesor Honorario de Connaught Labs. En abril de 1920, Connaught recibió una licencia estadounidense. En julio del mismo año, se convirtió en una unidad independiente dentro de la Universidad de Toronto gobernada por un "Comité Connaught" separado de la Junta de Gobernadores. [5]
En 1921, la Comisión Real de Ontario sobre Finanzas Universitarias informó que "el trabajo de los Laboratorios de Antitoxina Connaught es análogo al realizado en los Institutos Pasteur en Francia y Bélgica y al del Instituto Lister en Londres, con esta ventaja por parte de estos Laboratorios de que los Laboratorios de Antitoxina Connaught son una parte orgánica de la Universidad, son autosuficientes y proporcionan fondos e instalaciones para la investigación en Medicina Preventiva y también la oportunidad de enseñanza de posgrado en Salud Pública ". [8] Ese mismo año, en el laboratorio de fisiología dos pisos por encima de la oficina de FitzGerald en los Laboratorios Connaught, Frederick Banting y Charles Best (científico médico), bajo los auspicios de JJR Macleod, extrajeron con éxito insulina del páncreas de perros, terneros fetales y vacas adultas. [9] [10] En particular, el trabajo experimental de Banting con tejido de páncreas de ternera se llevó a cabo en el sitio de la granja de Connaught, donde los terneros estaban involucrados en la producción de vacunas contra la viruela. FitzGerald había conseguido el acceso a las modestas instalaciones de Connaught, junto con 5.000 dólares de las reservas de los laboratorios, para acelerar el trabajo del equipo. [11] En los meses siguientes, los investigadores trabajaron para refinar los extractos hasta un grado seguro para la inyección humana con la ayuda del bioquímico James Collip . Durante este tiempo, las tensiones aumentaron entre los cuatro "codescubridores" de la insulina, exacerbadas en gran medida por la sugerencia de Collip de que podía regresar en cualquier momento a Alberta con su trabajo de purificación y patentarlo. Por lo tanto, FitzGerald intervino como pacificador para preparar un acuerdo de investigación y desarrollo fundamental entre los Laboratorios Connaught y los investigadores. Establecía dos condiciones clave: 1) que los colaboradores firmaran un contrato en el que acordaban no sacar una patente con una empresa farmacéutica comercial durante un período de trabajo inicial con Connaught; y 2) que no se permitirían cambios en la política de investigación a menos que FitzGerald y los cuatro colaboradores lo discutieran primero. [11] [12]
A medida que los ensayos clínicos progresaron hasta 1922, varios de los primeros pacientes se beneficiaron de los avances, entre ellos Leonard Thompson en el Hospital General de Toronto , [13] [14] [15] Elizabeth Hughes Gossett (hija del Secretario de Estado de los EE. UU. Charles Evans Hughes ), [16] y el futuro xilógrafo James D. Havens . [17] En 1923, el Comité Nobel atribuyó la extracción práctica de insulina al equipo de Toronto y otorgó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina a Frederick Banting (que compartió su premio con Charles Best ) y JJR Macleod (que compartió su premio con James Collip ). [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] El Comité de Insulina de la Junta de Gobernadores de la Universidad de Toronto se creó ese mismo año para administrar las patentes (como se acordó previamente) y realizar acuerdos de licencia para la fabricación de insulina en todo el mundo. [25] El comité original estaba formado por John G. FitzGerald de Connaught, tres directores de la Universidad y los cuatro codescubridores. Los autores registraron el compromiso de la Universidad de Toronto como institución pública de "garantizar que, lo antes posible, se disponga de suministros adecuados de preparaciones potentes y no tóxicas de insulina a precios razonables en todo el mundo". [26]
En el verano de 1922, en Connaught se realizaron varios avances clave que permitieron aumentar significativamente la producción de insulina. David Scott, a quien FitzGerald había reclutado personalmente para esta tarea, reemplazó con éxito el método de Collip basado en alcohol por el uso de acetona para permitir resultados consistentes durante los tres meses previos a la colaboración externa. Peter J. Moloney fue pionero en un método de adsorción que utilizaba ácido benzoico que reducía la cantidad de alcohol/acetona necesaria a una dosis mínima y eliminaba mucho más material proteico de lo que había sido posible anteriormente. Unas 250.000 unidades de insulina utilizando la combinación de estos métodos se produjeron en Connaught para uso clínico en Toronto durante el otoño de 1922, con "resultados muy satisfactorios", según Best y Scott. A principios de noviembre, Connaught producía alrededor de un litro de insulina por semana. [11] No obstante, la fabricación a gran escala de insulina en Connaught alcanzó sus límites, lo que impulsó a los investigadores a contratar a Eli Lilly and Company para aumentar la producción y aceptar patentes en Canadá, Estados Unidos y Gran Bretaña. [27] [28] Banting se opuso inicialmente a la obtención de patentes y al cobro de regalías por la fabricación de insulina; la patente canadiense se vendió a la Universidad de Toronto por un dólar simbólico. [29] Tras el descubrimiento del punto isoeléctrico de la insulina, Eli Lilly esperaba obtener una patente de producción de insulina para sí misma, pero no pudo debido a un descubrimiento similar y simultáneo de Michael Somogyi, Phillip Shaffer y EA Doisy en la Universidad de Washington en St. Louis , cuya noticia ya había llegado a los investigadores de Toronto. [11] [30] Para evitar complicaciones legales relacionadas, el subdirector y jefe de la división de insulina de Connaught, Robert Defries, trabajó para establecer una "política innovadora de agrupación de patentes". La política esbozaba que "se exigirá a todas las licencias que cualquier patente que obtengan se asigne a la Universidad de Toronto, que luego podrá autorizar a otros licenciatarios a utilizar los métodos patentados, en otras palabras, se decidió la política de agrupación de patentes". [11] Según un informe del Comité de Insulina de noviembre de 1923, se habían "solicitado patentes y marcas comerciales en Egipto, Palestina, etc., Japón y Sudáfrica". [31] El fisiólogo ganador del premio Nobel August Krogh recibió permiso para fabricar insulina en Dinamarca durante su visita a Toronto en 1922, y en febrero de 1924 se concedió una patente danesa a través de Løvens kemiske Fabrik (ahora LEO Pharma ).[31] [32] En la segunda mitad de 1923, las operaciones de insulina de Connaught se expandieron a una "fábrica" considerable en un edificio vacío de la YMCA que se transformó mediante una combinación de donaciones y subvenciones gubernamentales. El objetivo principal de la expansión era reducir el costo de la insulina tanto como fuera posible. Como Defries le dijo a la prensa, Connaught "ahora podría producir suficiente insulina para todo Canadá en la nueva instalación y a un precio en constante descenso". [11] [33] En noviembre, Connaught producía 250.000 unidades de insulina por semana; el diabético promedio necesitaba entre 15 y 20 unidades por día. Exportaba a países de todo el mundo completamente a costo de materiales y producción, ya que Connaught "no se dedicaba a negocios comerciales". [11]
Durante este período, Connaught fue el principal impulsor mundial de la investigación y la innovación en la producción de insulina, así como de algunas de sus especializaciones anteriores, incluida la antitoxina diftérica . Los avances relevantes de los laboratorios se reflejan en publicaciones científicas de la época de Peter Moloney, David Scott y Charles Best . La Fundación Rockefeller observó el desarrollo circundante de los servicios y servicios de salud pública en Toronto y se reunió con John G. FitzGerald , director de los Laboratorios Connaught, en su búsqueda para fundar una tercera escuela de salud pública (las dos primeras fueron en la Universidad Johns Hopkins y la Universidad de Harvard ). Poco después, aprobó la creación de la Escuela de Higiene en la Universidad de Toronto. La Escuela de Higiene abrió sus puertas en junio de 1927. [34] Connaught y la Escuela compartieron su administración bajo la dirección de FitzGerald, la Escuela sirvió como el brazo de investigación y enseñanza académica de los Laboratorios y el Edificio de Higiene también alojó gran parte de las instalaciones operativas de los Laboratorios. [35]
En 1926, John Jacob Abel, de la Universidad Johns Hopkins, descubrió un método para cristalizar la insulina en una forma más pura, pero sólo en pequeñas cantidades y con una vida útil más corta. Un equipo de Connaught dirigido por David Scott y asistido por Arthur Charles y Albert Fisher refinó este proceso en 1933 para producir de forma constante insulina de alta pureza. [36] Charles y Fisher prepararon un nuevo estándar internacional para la insulina, el primero en forma cristalina. En 1936, Fisher y Scott se basaron en el trabajo de Hans Christian Hagedorn , uno de los colaboradores daneses originales de Banting y Best (junto con August Krogh ), para formular la insulina protamina zinc . Esta fue la primera alternativa de acción prolongada a la insulina regular. [35]
Los Laboratorios Connaught , que se establecieron inicialmente en 1914 para producir la antitoxina diftérica , siguieron dando prioridad a la erradicación de la difteria . Aunque los esfuerzos de la institución habían logrado que la antitoxina estuviera disponible gratuitamente para el público, la enfermedad seguía siendo una de las principales amenazas para la salud pública de los niños menores de 14 años. [34] El objetivo era pasar del tratamiento a la prevención.
En 1924, John G. FitzGerald visitó el Instituto Pasteur para reunirse con Gaston Ramon , quien recientemente había descubierto que tratar una potente toxina de la difteria con formaldehído y calor podría hacerla no tóxica (resultando en un toxoide ), lo que la haría segura para la vacunación . Como Ramon solo podía probar la eficacia del toxoide a pequeña escala en su laboratorio, FitzGerald envió un cable con los métodos de Ramon a Peter Moloney y le pidió que "dejara todo y comenzara de inmediato a preparar y mejorar el toxoide". [34] En 1925, Edith M. Taylor se unió a Connaught Laboratories y contribuyó enormemente a mejorar el proceso de cultivo . [37]
Los ensayos en Toronto pronto demostraron ser un éxito, demostrando inmunidad en los miembros del personal a los que se les administró el toxoide. Pronto se iniciaron los ensayos de campo, comenzando en Windsor, Ontario . Entre septiembre de 1925 y febrero de 1927, se vacunó a unas 120.000 personas en 9 provincias. Durante los usos iniciales, se informaron reacciones alérgicas entre niños mayores que ya eran inmunes a la difteria. Moloney desarrolló una prueba de reacción simple (que llegó a conocerse como la "Prueba de Moloney") para detectar posibles reacciones alérgicas y evitar el problema. [34] [38]
Los resultados del uso de toxoide en Hamilton, Ontario, fueron particularmente significativos y ampliamente reconocidos. En 1922, hubo 747 casos y 32 muertes debido a difteria en Hamilton. Para 1927, las cifras habían caído a 11 casos y 1 muerte. En 1931, hubo solo 5 casos y ninguna muerte. Un año después, hubo un solo caso y ninguna muerte. [39]
La heparina es un anticoagulante descubierto originalmente en 1916 por Jay McLean y William Henry Howell en la Universidad Johns Hopkins . Sin embargo, la sustancia cruda era tóxica y solo se podía extraer en pequeñas cantidades. [40] Como codescubridor de la insulina, Charles Best regresó de sus estudios de posgrado en Europa para continuar como subdirector de Connaught y comenzó un programa en 1928 para purificar la heparina para uso clínico. Esta dirección de desarrollo se benefició de la experiencia de Connaught con la producción de insulina y los acuerdos en curso con procesadores de carne canadienses para obtener material de investigación. [35]
En 1933, Arthur Charles y David Scott publicaron los primeros artículos sobre cómo aumentar el rendimiento de la heparina mediante la descomposición de los tejidos originales. En 1936, Charles y Scott lograron cristalizar el extracto de heparina en una forma seca que podía administrarse en una solución salina. Este se convirtió en el segundo producto de Connaught, después de la insulina, en ser reconocido como un estándar internacional. Gordon Murray, un destacado cirujano del Hospital General de Toronto , demostró que la heparina eliminaba eficazmente los coágulos sanguíneos internos y que era prometedora en operaciones peligrosas en las que, de lo contrario, la sangre se espesaría demasiado rápido. [35]
Los ensayos clínicos iniciales, que comenzaron en abril de 1937 o un poco antes con formas más rudimentarias, involucraron cientos de casos quirúrgicos complejos "en los que la heparina jugó un papel esencial y a menudo dramático para salvar vidas". [35] Los avances que hicieron de la heparina un anticoagulante seguro, fácilmente disponible y efectivo fueron bien recibidos internacionalmente y sentaron las bases para la cirugía vascular , los trasplantes de órganos y la cirugía a corazón abierto . [40] [41] [42] Los desarrollos también permitieron a Gordon Murray ser pionero en el riñón artificial en América del Norte. [35] [43]
Canadá entró en la Segunda Guerra Mundial el 10 de septiembre de 1939. En 1940, Connaught perdió a su fundador y director, el Dr. John G. FitzGerald , debido a problemas de salud mental. Robert Defries , que ya había liderado gran parte de los esfuerzos de los laboratorios durante la década de 1930, asumió el cargo de director de los Laboratorios Connaught y de la Escuela de Higiene. [44]
Este período vio la rápida expansión de las capacidades de investigación de Connaught para satisfacer las demandas militares de protección contra el tétano , el tifus y otras infecciones bacterianas. Los laboratorios comenzaron la guerra con una plantilla de 252 personas; alcanzaron un máximo de 1.500 en 1944; y terminaron la guerra con una plantilla de 800. El período también vio una intensa colaboración con otros investigadores locales en el Instituto Banting (llamado así por Frederick Banting ) y el Departamento de Bacteriología, ambos en la Universidad de Toronto . [44] En 1943, Connaught adquirió más espacio de procesamiento en One Spadina Crescent , un edificio originalmente establecido para Knox College , luego durante la Primera Guerra Mundial utilizado para el Hospital Militar Spadina , donde Amelia Earhart había trabajado como asistente de enfermería . [45]
Los esfuerzos previos de Connaught durante la Primera Guerra Mundial (1914-1918) habían dado como resultado una campaña muy exitosa centrada en el tratamiento de los soldados afectados. En 1927, Connaught había comenzado a aprovechar los avances recientes de Gaston Ramon en el Instituto Pasteur para desarrollar varios toxoides ( toxinas inactivadas utilizadas para vacunar contra futuras infecciones).
Durante la Segunda Guerra Mundial, Connaught intensificó la investigación sobre el toxoide del tétanos para eliminar sus efectos secundarios negativos y aumentar la producción. Edith M. Taylor lideró estos esfuerzos, basándose en éxitos anteriores con el toxoide de la difteria . Sus métodos para preparar la toxina del tétanos (a partir de la cual se preparaba el toxoide) utilizaban un cultivo mucho más sofisticado que las opciones disponibles comercialmente y produjeron un toxoide más potente que no tenía efectos secundarios negativos. El trabajo de Taylor durante este tiempo la llevó a recibir la Orden del Imperio Británico al final de la guerra. [44] [37] [46]
El tifus es un grupo de enfermedades bacterianas infecciosas que a menudo se transmiten a través de piojos, pulgas y ácaros. La fiebre tifoidea, transmitida por el piojo del cuerpo, había devastado tanto a las poblaciones militares como civiles de Europa del Este durante la Primera Guerra Mundial y continuó plagando a la población europea. [47] Si bien no había una vacuna contra el tifus disponible al comienzo de la Segunda Guerra Mundial, el Servicio de Salud Pública de los Estados Unidos y la Escuela de Salud Pública de Harvard habían realizado investigaciones prometedoras . En los Laboratorios Connaught, James Craigie lanzó un programa de investigación con apoyo federal en julio de 1940 que buscaba aprovechar estos hallazgos. Sus esfuerzos culminaron en un cultivo bacteriano mucho más rico y un método de purificación mejorado basado en éter que sentó las bases para un programa de producción de vacunas a gran escala en agosto de 1942, supervisado por los doctores Laurella McClelland y Raymond Parker. La operación resultó exitosa y la vacuna pronto se puso a disposición de las tropas canadienses, británicas y estadounidenses. En su punto máximo, se produjeron un millón de dosis cada mes en Connaught. Craigie recibió la Medalla de la Comisión del Tifus de los Estados Unidos de América después de la guerra por su trabajo pionero. [44]
A medida que la violencia aumentaba en los teatros de operaciones, también lo hacía la necesidad de transfusiones de sangre para los soldados heridos. En 1941, Connaught emprendió una iniciativa para ampliar drásticamente la capacidad de procesamiento de sangre en suero liofilizado , que podía transportarse de manera más eficaz que la sangre líquida. En marzo de 1942, se recogían más de 11.000 donaciones de sangre mensuales a través de la Cruz Roja nacional . En octubre, se recibían más de 57.000 donaciones mensuales. [44] A lo largo de la guerra, Connaught recibió más de 2,5 millones de donaciones de sangre, lo que hizo posible proporcionar 500.000 botellas de suero seco. [47]
Para dar cabida a la creciente necesidad de espacio de procesamiento, algunos proyectos en tiempos de paz se detuvieron o se agruparon para hacer espacio. El antiguo edificio del Knox College en One Spadina Crescent se compró en agosto de 1943, lo que amplió aún más la capacidad de producción de suero seco. Connaught contribuyó con todo el espacio y los servicios sin cargo. [47]
La penicilina fue descubierta en 1928 por Alexander Fleming , quien notó mohos en el aire (más tarde identificados como penicillum ) en su placa de Petri que parecían inhibir el crecimiento bacteriano. Sin embargo, estos hallazgos iniciales recibieron poca atención, aunque Fleming realizó varios experimentos con la sustancia antibiótica para estabilizar el compuesto y demostrar su seguridad para el uso humano. [48] [49] [50] Los investigadores del Instituto Banting vecino de los Laboratorios Connaught también habían solicitado una pequeña muestra, pero no habían continuado con el desarrollo. [51] Luego, en 1941, un equipo dirigido por Howard Florey en la Universidad de Oxford completó una nueva investigación inicial de las propiedades y los métodos de preparación de la penicilina. En reconocimiento a este trabajo, el Premio Nobel fue otorgado en 1945 a Fleming, Florey y Chain . [47] [52]
La guerra supuso una mayor incidencia de infecciones de heridas, a menudo causadas por bacterias estafilococos ("staph") y estreptococos ("strep"). Como la demanda era alta y se necesitaban semanas para cultivar penicilina, el suministro de penicilina se agotó. Por lo tanto, Howard Florey y Norman Heatley aceptaron una invitación de la Fundación Rockefeller para venir a América del Norte y aumentar la capacidad de producción. En Toronto, los doctores Phillip Greey y Alice Gray del Departamento de Patología y Bacteriología de la Universidad de Toronto comenzaron este trabajo en colaboración con los doctores CC Lucas y SF MacDonald del Instituto Banting. [47] [51]
Tras los primeros avances en la preparación química, el Consejo Nacional de Investigación de Canadá organizó la producción a gran escala a través de los Laboratorios Connaught en 1943. [47] El trabajo "se llevó a cabo veinticuatro horas al día, siete días a la semana", e implicó una intensa colaboración en Boston, Toronto, Nueva York y Oxford. [51] Fue efectivamente "una importante operación militar en los laboratorios", orquestada con la vista puesta en los desembarcos del "Día D" en la Francia ocupada en junio de 1944. [44]
Durante la primera mitad del siglo XX, los brotes de polio se hicieron más grandes y más graves a medida que la enfermedad azotaba la mayoría de las provincias de oeste a este. En 1953, el año de la peor epidemia de polio en Canadá, un total de casi 9.000 casos se cobraron la vida de 494 personas en todo el país. [53]
En 1946, Robert Defries , director de los Laboratorios Connaught, inició una iniciativa para abordar el creciente problema de la polio. Para reflejar el alcance cada vez mayor de la investigación virológica de la institución , Connaught pasó a llamarse "Laboratorios de Investigación Médica de Connaught". La iniciativa se benefició de un aumento en la financiación disponible para la investigación de la polio, en particular de los Estados Unidos, donde la experiencia personal de Franklin D. Roosevelt con la polio había llevado a la creación de la Fundación Nacional para la Parálisis Infantil (NFIP), posteriormente rebautizada como March of Dimes . Los primeros reclutados para la iniciativa contra la polio fueron Clennel van Rooyen y Andrew J. Rhodes. Tras una epidemia especialmente grave que afectó a la comunidad inuit de igluligaarjuk en los Territorios del Noroeste, las investigaciones de los laboratorios en el Ártico revelaron que la polio tenía muy poco que ver con la geografía o con una "temporada de polio" de verano, factores que se pensaba que afectaban a la transmisibilidad de la enfermedad. [53]
En 1949, los investigadores de Connaught descubrieron una mezcla puramente sintética de 60 ingredientes que alimentaba eficazmente las células necesarias para cultivar virus. La llamaron "Medium 199", tras haber encontrado la mezcla tras 198 intentos y más de dos años de experimentación. En noviembre de 1951, el equipo de Medium 199 proporcionó al equipo de investigación del virus de la poliomielitis una muestra que resolvió eficazmente los obstáculos con los que se había topado la investigación del virus de la poliomielitis al cultivar el virus. La noticia del éxito llegó a Jonas Salk en Pittsburgh, quien, al recibir el suministro de Medium 199, pudo preparar una pequeña cantidad de la vacuna contra la poliomielitis para su primer uso en humanos. Mientras tanto, Leone N. Farrell , también investigadora de Connaught y una de las pocas mujeres que obtuvo un doctorado en ciencias en la primera mitad del siglo XX, lideró el progreso en los métodos de producción a gran escala. A principios de julio de 1953, la Fundación Nacional para la Parálisis Infantil patrocinó un ensayo de campo masivo en 44 estados de EE. UU., Canadá y Helsinki , Finlandia. Connaught se hizo responsable del suministro de fluidos contra la poliomielitis a granel para el ensayo de campo y envió unos 3000 litros de la misma. El 12 de abril de 1955, se anunció que la vacuna tenía una eficacia del 60 al 90 % contra los tres tipos antigénicos de poliovirus y se autorizó de inmediato su uso en EE. UU. y Canadá. [53]
En Estados Unidos, se otorgaron licencias para la producción de vacunas a cinco compañías farmacéuticas: Eli Lilly , Parke-Davis , Wyeth , Pitman-Moore y Cutter . Poco después, en lo que se conoció como el incidente Cutter , algunos lotes de la vacuna de los Laboratorios Cutter de California provocaron un brote de polio y fueron retirados del mercado de inmediato. El Servicio de Inteligencia Epidémica del Centro de Enfermedades Transmisibles descubrió que dos lotes de producción fabricados por los Laboratorios Cutter contenían poliovirus vivos. [54] El 7 de mayo, el Cirujano General de Estados Unidos suspendió todo el programa de vacunación del país. [53]
En Canadá, la vacuna de Connaught era la única versión que se utilizaba y no se habían registrado casos de polio relacionados con su producción. Por lo tanto, el uso de la vacuna en Canadá continuó sin interrupción. La confianza política y de salud pública en la vacuna al norte de la frontera durante el incidente de Cutter ayudó a allanar el camino para que Estados Unidos reanudara las inmunizaciones contra la polio en julio de 1955. [53]
Los Laboratorios Connaught continuaron mejorando y ampliando la producción de vacunas contra la polio durante la segunda mitad de la década de 1950 y principios de la de 1960.
La viruela es una enfermedad altamente contagiosa que ha sido mortal durante la mayor parte de la historia humana registrada. Se han documentado varias técnicas de variolización (protección contra la viruela) en todo el mundo, y los registros más destacados de la práctica establecida se remontan a la dinastía Ming (actual China) en el siglo XV. [55] [56] En Europa, la variolización se adoptó en el siglo XVIII a través de Constantinopla . A principios del siglo XIX, varias personas, entre ellas Benjamin Jesty y Edward Jenner, comenzaron a demostrar un éxito considerable utilizando una vacuna hecha a partir de material de viruela vacuna. [57] La variolización finalmente decayó a medida que se demostró que las vacunas eran efectivas y se apreciaron mejor. [55]
En el Canadá actual, la historia de la viruela se remonta al contacto europeo con los pueblos indígenas en el siglo XVII. Dado que la demografía aborigen no tenía inmunidad natural , la viruela devastó las poblaciones con las que los colonos entraron en contacto. Se propagó primero en Nueva Francia cerca de Tadoussac en 1616 y rápidamente llegó a las tribus de las Maritimes , la bahía de James y el área de los Grandes Lagos . [58] Llegó a las regiones costeras occidentales de Canadá en la década de 1780. [59] [60] En numerosas ocasiones, las tropas británicas utilizaron la enfermedad con la sanción oficial como una forma de guerra bacteriológica para suprimir a las poblaciones indígenas. [61] [62] [63] [64] Después de que John Clinch trajera la vacuna contra la viruela a Canadá en 1796 , se hicieron esfuerzos más concertados para detener la propagación de la viruela.
Entre 1885 y 1907, la granja de vacunas de Ontario del Dr. Alexander Stewart en Palmerston, Ontario, proporcionó con éxito un suministro confiable de vacunas a gran parte de Canadá. [55] En 1916, los recién establecidos Laboratorios Connaught compraron el equipo de la granja de vacunas de Ontario y se hicieron cargo del proceso de producción para controlar las incidencias domésticas en la década de 1940. [55] [65] El Instituto de microbiología y de higiene (ahora INRS-Institut Armand-Frappier ) en la Universidad de Montreal comenzó a preparar la vacuna contra la viruela en 1939, principalmente para su distribución en Québec . [65]
Además de las necesidades rutinarias de inmunización interna de Canadá, la demanda de la vacuna antivariólica de Connaught se había expandido durante los años de guerra debido a las necesidades militares y la creciente escala de las operaciones médicas transnacionales. Simultáneamente, la industria farmacéutica se transformó drásticamente por factores interrelacionados como el auge de la posguerra , la producción en masa basada en fábricas , el aumento de las barreras de entrada y la fuerte consolidación de la industria privada (solo en 1951, Pfizer abrió subsidiarias en nueve nuevos países). [66] Los pequeños productores nacionales cayeron bajo control extranjero ya que no podían competir en la escala exigida por la nueva tecnología. [67] Dados estos acontecimientos, en la década de 1950, la dirección de los laboratorios vio un nicho necesario y ventajoso en el creciente mercado internacional para la vacuna antivariólica. [65]
Para satisfacer las demandas de transportabilidad y una vida útil más larga, Connaught comenzó sus esfuerzos para producir una versión seca de la vacuna bajo Cleeve R. Amies, anteriormente del Instituto Lister . En 1967, la institución entró en colaboración formal con la Organización Mundial de la Salud (OMS) en su programa de erradicación de la viruela . [65] Bajo el liderazgo de Robert J. Wilson (entonces Director Adjunto de Connaught) y Paul Fenje, Connaught asumió la responsabilidad regional del esfuerzo de erradicación de la viruela en América Latina, especialmente en Brasil. Sus primeros esfuerzos se centraron en asegurar la disponibilidad de suministros locales de vacunas de alta calidad. [68] La OMS codificó los estándares de producción de vacunas en su documento, Metodología de producción de vacuna contra la viruela liofilizada , basado en gran medida en la experiencia de Connaught y la iniciativa de Wilson y Fenje. [69] Para el otoño de 1968, cinco de los principales productores de vacunas en América Latina cumplían, o casi cumplían, los estándares requeridos de potencia, estabilidad y esterilidad bacteriológica adecuadas. [65] En 1969, Connaught fue designado Centro de Referencia Regional de la OMS para la Vacuna contra la Viruela en la Región de las Américas. [70]
En el decenio de 1950, todavía se producían aproximadamente 50 millones de casos al año en todo el mundo. Gracias a la colaboración transnacional, esta cifra se redujo significativamente a entre 10 y 15 millones de casos en 1967. [71] El último caso de aparición natural se confirmó en Somalia el 26 de octubre de 1977. La Organización Mundial de la Salud declaró la viruela erradicada en 1980. [72]
A partir de mediados de la década de 1960, la Universidad de Toronto empezó a cuestionar su continuidad como propietaria de Connaught. Como afirma el Fondo Connaught de la Universidad en una nota histórica: "La consolidación de las operaciones de los laboratorios en el sitio de Steeles Ave., especialmente desde la separación administrativa de los laboratorios de la Escuela de Higiene en 1955, subrayó su distancia geográfica del campus principal de la Universidad (20 km), así como una creciente separación académica. Hubo una clara desviación de lo que habían sido empresas científicas y de investigación más comunes y de las oportunidades de enseñanza y supervisión de estudios de posgrado por parte de miembros del personal de Connaught designados de forma cruzada. Además, las crecientes demandas regulatorias, un creciente negocio de exportación y una competencia internacional intensificada crearon una situación desafiante. Se necesitaban urgentemente nuevas instalaciones de producción, construidas para cumplir con estándares más altos. Sin embargo, los recursos autosuficientes de los laboratorios eran limitados y la Universidad luchaba por satisfacer las demandas generadas por la mayoría de edad de la generación del baby boom de posguerra. Durante 1971-72, esta sensación de incertidumbre se intensificó drásticamente, especialmente después de que la Universidad recibió una oferta convincente para comprar Connaught Laboratories y transformarla en una empresa orientada a las ganancias". [73] La Universidad utilizó las ganancias de la venta para establecer el Fondo Connaught, que apoya a estudiantes de posgrado, investigadores en el inicio de su carrera, equipos interdisciplinarios e innovadores. [74]
En junio de 1972, los Laboratorios de Investigación Médica Connaught se vendieron a la Corporación de Desarrollo de Canadá (CDC) por 25 millones de dólares canadienses y pasaron a llamarse "Connaught Laboratories Limited". [75] En términos logísticos, se constituyó como "CDC Life Sciences Inc." bajo la división de atención médica de los CDC denominada "ConnLab Holdings Ltd." [76] [77] [78] En ese momento, los CDC, encargados de desarrollar y mantener empresas controladas por canadienses en el sector privado mediante una combinación de inversión pública y privada, eran de propiedad federal. No obstante, la venta siguió suscitando controversias en los años siguientes, ya que los laboratorios pasaron a tener fines de lucro y fueron objeto de investigación gubernamental bajo acusaciones de mala gestión y deterioro de los estándares de fabricación. [79] En 1974, Connaught había aumentado los precios con un día de aviso previo para la mayoría de los productos, incluida la insulina, de modo que un informe señaló que "algunos de sus precios al por mayor de insulina llegaron a ser más altos que los precios minoristas más altos de los EE. UU. que se encontraron en un cheque al otro lado de la frontera, en las Cataratas del Niágara". Se observó un paso en falso más grave con respecto a un aumento no anunciado de la potencia de una vacuna contra la viruela que causó fuertes reacciones en los pacientes y alarmó a las autoridades sanitarias de Saskatchewan. [80] El siguiente febrero, The Globe and Mail publicó una serie de artículos que investigaban las actividades de Connaught bajo el CDC. [81] Una revisión separada en 1989 reiteró que "se redujo el personal y se hicieron planes para vender tierras y otros activos para recaudar efectivo para cubrir la mala gestión financiera". [30]
En 1978, Connaught se expandió a los Estados Unidos con la adquisición de una planta de producción de vacunas en Swiftwater, Pensilvania . [75] [82] La expansión estableció "Connaught Laboratories Inc.", una subsidiaria estadounidense de Connaught Laboratories Ltd. La instalación adquirida anteriormente era operada por Merrell-National Laboratories, el mayor productor de vacunas contra la gripe porcina en el desafortunado programa de inmunización masiva del gobierno de los EE. UU. en 1976 y la única fuente de la vacuna contra la fiebre amarilla en los Estados Unidos. [83]
La expansión consistió en un acuerdo tripartito entre Connaught Laboratories Ltd., Richardson-Merrell Inc. y el Instituto Salk de Estudios Biológicos . El Instituto Salk se haría cargo de la totalidad de la planta de investigación y producción de Richarson-Merrell cuando la empresa saliera del mercado. Connaught adquiriría las instalaciones de fabricación de vacunas del Instituto Salk. [83]
En 1984, la empresa gubernamental había pasado de moda bajo el liderazgo de Brian Mulroney y CDC Life Sciences fue vendida al sector privado. [84] [85] Sus participaciones, incluida Connaught, se vendieron a través de dos emisiones públicas en 1984 y en 1987. [30] Cuando se vendieron las acciones, CDC Life Sciences Inc. pasó a llamarse "Connaught Biosciences Inc." el 4 de julio de 1988. [77]
En abril de 1988, el Institut Mérieux de Francia intentó comprar una participación mayoritaria en Connaught, pero fue bloqueado por las comisiones de valores de Ontario y Quebec porque la adquisición favorecía a un grupo de accionistas sobre otros. Un año después, el 7 de marzo de 1989, el Institut Mérieux propuso una fusión entre Connaught y su división farmacéutica que daría como resultado que Mérieux poseyera el 51% de las operaciones combinadas. [86] [87] [88] La medida fue rechazada por los accionistas. [89] En septiembre de 1989, Ciba-Geigy (ahora Novartis ) con sede en Suiza y Chiron Corporation con sede en California hicieron una oferta conjunta de $30 por acción (US$764 millones). El Institut Mérieux hizo otra oferta por Connaught, superando la oferta conjunta con una oferta de $37 por acción (US$813 millones). [90] En octubre, el gobierno canadiense rechazó la oferta inicial con el argumento de que no podía considerarse que la oferta fuera de "beneficio neto" para Canadá. [91] En ese momento, Connaught era el mayor fabricante mundial de vacunas contra la gripe, pero ya no fabricaba insulina, sino que "irónicamente... vendía productos de insulina fabricados por el Grupo Novo Nordisk de Dinamarca". [30] [76] [92]
Como la venta de los laboratorios al CDC en 1972 estipulaba que la empresa farmacéutica no podía ser vendida a una empresa extranjera, la Universidad de Toronto se opuso a la fusión "con el argumento de que una adquisición extranjera significaría una pérdida de gastos de investigación y de puestos de trabajo en Canadá". [93] [94] Connaught acudió a los tribunales para solicitar una orden judicial para bloquear la venta, pero retiró su objeción tras un acuerdo con Mérieux de que el apoyo a la investigación médica continuaría si la oferta de la empresa tenía éxito. [95] [96] El gobierno canadiense aprobó la oferta por Connaught en diciembre de 1989. [97] La medida fue criticada por muchos, incluido el diputado liberal Jim Peterson , que criticó la política industrial de Brian Mulroney y expresó que "ningún otro país industrializado... permitiría la adquisición de su empresa líder en biotecnología". [89]
Connaught fue vendida a Mérieux y se transformó en el componente norteamericano de Pasteur Mérieux Connaught (PMC), propiedad de la empresa matriz de Mérieux, Rhône-Poulenc . [89] Dado que la propiedad de Connaught había sido transferida, "Connaught Biosciences Inc." se disolvió formalmente en 1990. [77] Una década después, en 1999, Rhône-Poulenc se fusionó con Hoechst de Alemania para crear Aventis . PMC se convirtió así en Aventis-Pasteur, una subsidiaria de Aventis dedicada a las vacunas. En 2004, Aventis fue adquirida por Sanofi . Aventis-Pasteur, la subsidiaria de vacunas, se convirtió en Sanofi Pasteur . [98] [75]
En la actualidad, las instalaciones de los Laboratorios Connaught se conocen como el "Campus Connaught" de Sanofi Pasteur. [98]
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