Los Laboratorios de Investigación Médica Connaught eran una entidad de salud pública no comercial establecida por el Dr. John G. FitzGerald en 1914 en Toronto para producir la antitoxina diftérica . Al mismo tiempo, la institución fue comparada con los Institutos Pasteur de Francia y Bélgica y el Instituto Lister de Londres. Se expandió significativamente después del descubrimiento de la insulina en la Universidad de Toronto en 1921, fabricando y distribuyendo insulina a precio de costo en Canadá y en el extranjero. Su mandato no comercial medió en intereses comerciales y mantuvo el medicamento accesible. En la década de 1930, los avances metodológicos en Connaught actualizaron el estándar internacional para la producción de insulina. [ cita necesaria ]
Los esfuerzos en Connaught para purificar la heparina para ensayos clínicos en humanos sientan las bases para diversas cirugías críticas, incluidas la cirugía vascular , el trasplante de órganos y la cirugía cardíaca . Durante la Primera y Segunda Guerra Mundial , los laboratorios produjeron varias antitoxinas que se volvieron cruciales debido al mayor riesgo de infección por lesiones y exposición a enfermedades en otras partes del mundo, incluidas la vacuna contra el tifus y la penicilina . Las tecnologías de producción de Connaught también permitieron la prueba de campo a gran escala de la vacuna contra la polio de Jonas Salk y su posterior expansión. La institución jugó un papel particularmente importante en restaurar la confianza del público estadounidense en la vacuna contra la polio después de un percance en la producción en los Laboratorios Cutter, con sede en California .
En 1972, la Universidad de Toronto vendió Connaught Laboratories a Canada Development Corporation (CDC), una corporación controlada por el gobierno federal encargada de desarrollar y mantener empresas controladas por Canadá en el sector privado mediante una combinación de inversión pública y privada. La venta continuó generando controversia en los años siguientes cuando los laboratorios aumentaron los precios de sus productos y fueron acusados de mala gestión y deterioro de los estándares de fabricación. En 1986, los laboratorios fueron transferidos a propiedad privada cuando el CDC fue desmantelado como parte del programa de privatización del gobierno de Mulroney . Connaught se fusionó con el Institut Mérieux en 1989, y en 1999 se transformó en el componente canadiense de "Pasteur Mérieux Connaught", propiedad de Rhône-Poulenc . Desde entonces, una serie de adquisiciones han transferido la propiedad de lo que solían ser los Laboratorios Connaught al negocio global de vacunas de Sanofi .
La salud pública canadiense a principios del siglo XX se definió por los crecientes esfuerzos locales y provinciales para controlar la propagación de enfermedades infecciosas que empeoraron con la urbanización . En particular, la difteria (conocida como "El estrangulador" por su infección del sistema respiratorio ) fue la principal causa de muerte entre los niños canadienses menores de 14 años hasta mediados de la década de 1920. [1] Sólo en Ontario, 36.000 niños murieron de difteria entre 1880 y 1929. [1] Investigaciones de finales del siglo XIX, en particular con Pierre Paul Émile Roux y Alexandre Yersin del Instituto Pasteur , así como con Emil von Behring y Kitasato. Shibasaburō , había allanado el camino para la producción de antitoxina diftérica utilizando caballos. [1] [2] [3] La antitoxina podría salvar vidas si se administra lo suficientemente temprano en el curso de la enfermedad y en dosis suficientemente grandes. A pesar de los avances, el tratamiento era a menudo demasiado costoso para las familias de clase media, ya que los esfuerzos de salud pública canadienses para contrarrestar la propagación de la difteria dependían en gran medida de costosas importaciones de empresas comerciales estadounidenses. [ cita necesaria ]
En 1913, John G. FitzGerald asumió un nuevo cargo como profesor asociado de higiene a tiempo parcial en la Universidad de Toronto . Después de convertirse en uno de los graduados más jóvenes de la Facultad de Medicina de la Universidad de Toronto en 1903, pasó una década realizando más estudios en América del Norte y Europa, aprendiendo cómo producir antitoxinas y observando enfoques novedosos para la educación, la investigación y la fabricación biológica en salud pública. . Por esa época, habían aumentado los llamados para un "Instituto Pasteur" en Toronto luego de un brote de rabia en el suroeste de Ontario, ya que la única fuente más cercana disponible de tratamiento para salvar vidas estaba en Nueva York. FitzGerald trabajó con William Fenton para preparar la vacuna contra la rabia. Tras el éxito, pronto actuaron para abordar la falta de acceso a la antitoxina diftérica con el compromiso del Director Médico de Ontario de que la Junta de Salud de Ontario compraría la antitoxina al costo y, en última instancia, la distribuiría gratuitamente. El trabajo inicial realizado con un establo de caballos en el patio trasero de Fenton resultó exitoso y en 1914 FitzGerald presentó un plan a la Junta de Gobernadores de la Universidad de Toronto que incluía dedicar todos los ingresos a la mejora de la salud y la educación públicas. [1]
El 1 de mayo de 1914 se estableció formalmente el Laboratorio de Antitoxinas en el Departamento de Higiene. Debía ser autosuficiente y no recibiría fondos de la Universidad. 500 dólares en donaciones de Edmund Boyd Osler (político de Ontario) , hermano del famoso médico canadiense William Osler , ayudaron a establecer el espacio que contenía un laboratorio general, una instalación de esterilización y un pequeño laboratorio bacteriológico. El laboratorio pronto comenzó a producir la antitoxina diftérica y el tratamiento Pasteur contra la rabia que eventualmente estaría disponible para todos los canadienses, independientemente de su clase social o ingresos. [1] [4]
Canadá entró en la Primera Guerra Mundial el 4 de agosto de 1914 y pronto la necesidad de antitoxinas contra el tétanos se convirtió en una cuestión urgente en tiempos de guerra. Robert Defries , que se unió al Laboratorio de Antitoxinas en 1915, propuso que sus operaciones se ampliaran para tratar a los soldados canadienses que luchaban en la guerra de trincheras , porque "no estaba disponible ni una fracción de la cantidad necesaria [de antitoxina tetánica]". [5] La propuesta fue rápidamente aprobada por la Junta de Gobernadores de la Universidad de Toronto a pesar de la falta de fondos inmediatos, y el presidente de la Universidad, Robert Falconer, hizo un llamamiento al Primer Ministro Robert Borden y a la administración de Ottawa. Poco después, el magnate del whisky y entonces presidente de la Cruz Roja, el coronel Albert Gooderham, financió una operación para dotar al laboratorio de la capacidad de producir un suministro canadiense en agosto de 1915. Gooderham había visto la necesidad de antitoxinas contra el tétanos , que habían convertirse en un asunto urgente en tiempos de guerra para la Fuerza Expedicionaria Canadiense . Quedó impresionado por la capacidad del incipiente laboratorio para producir la antitoxina tetánica en condiciones controladas y a un precio más bajo que el de las fuentes estadounidenses con las que la Cruz Roja había contactado inicialmente. Cedió una granja de 58 acres en Dufferin Street, al norte de Toronto, para una nueva planta de producción con la condición de que llevara el nombre del duque de Connaught , entonces gobernador general de Canadá (1911-1916). [6] En febrero de 1916, la Junta de Salud de Ontario comenzó a distribuir los productos del Laboratorio de Antitoxinas de forma gratuita en toda la provincia. Pronto otros gobiernos provinciales siguieron su ejemplo, empezando por Saskatchewan. [5]
El 25 de octubre de 1917, se inauguró el laboratorio ampliado con su nuevo título, Connaught Antitoxin Laboratories and University Farm. John G. FitzGerald , el director, recibió plena autoridad sobre el personal de los laboratorios y el Fondo de Investigación de los Laboratorios Connaught, que permaneció autónomo de las finanzas de la Universidad y apoyó el desarrollo de la investigación en medicina preventiva. También se estableció un Comité Asesor Honorario para que Connaught proporcionara un servicio de salud pública verdaderamente nacional, nombrando representantes de cada departamento de salud del gobierno provincial y del gobierno federal para una reunión anual con FitzGerald. [5]
Al final de la guerra en 1918, las prácticas de tratamiento de los soldados heridos de los laboratorios habían reducido la tasa de infección por tétanos al 0,1%, lo que convirtió su programa antitetánico en una de las campañas de salud más exitosas de la medicina en tiempos de guerra. [4] Ese mismo año, la gripe española se extendió por América del Norte, en parte a través de soldados infectados que regresaban del extranjero. [7] Connaught intervino rápidamente con grandes cantidades de lo que Robert Defries describió como una vacuna "experimental", suministrándola gratuitamente a los servicios de salud y hospitales de todo el país, así como a varios estados de EE. UU. y Gran Bretaña. Si bien no se hicieron afirmaciones sobre la eficacia de la vacuna, no causó ningún daño aparente y ayudó a consolidar a Connaught como un centro nacional de salud pública en la mente de las autoridades de salud pública canadienses. [5]
La crisis de la gripe española reveló las deficiencias de la infraestructura de salud pública canadiense en ese momento. Como resultado directo, el gobierno de Canadá creó el Departamento de Salud en 1919. [7] El Consejo Dominio de Salud del nuevo departamento tenía a FitzGerald como su miembro clave y asumió el trabajo del Comité Asesor Honorario de Connaught Labs. En abril de 1920, Connaught obtuvo una licencia estadounidense. En julio del mismo año, se convirtió en una unidad independiente dentro de la Universidad de Toronto gobernada por un "Comité Connaught" separado de la Junta de Gobernadores. [5]
En 1921, la Comisión Real de Finanzas Universitarias de Ontario informó que "el trabajo de los Laboratorios de Antitoxinas Connaught es análogo al realizado en los Institutos Pasteur de Francia y Bélgica y al del Instituto Lister de Londres, con esta ventaja por parte de Estos Laboratorios que los Laboratorios de Antitoxinas Connaught son una parte orgánica de la Universidad, son autosuficientes y brindan fondos e instalaciones para la investigación en Medicina Preventiva y también oportunidades para la enseñanza de posgrado en Salud Pública ". [8] Ese mismo año, en el laboratorio de fisiología dos pisos encima de la oficina de Connaught Labs de FitzGerald, Frederick Banting y Charles Best (científico médico), bajo los auspicios de JJR Macleod, extrajeron con éxito insulina del páncreas de perros, fetos de terneros y vacas adultas. [9] [10] En particular, el trabajo experimental de Banting con tejido de páncreas de ternera tuvo lugar en la granja de Connaught, donde los terneros participaban en la producción de la vacuna contra la viruela. FitzGerald había organizado el acceso a las modestas instalaciones de Connaught, junto con 5.000 dólares de las reservas de los laboratorios, para acelerar el trabajo del equipo. [11] En los meses siguientes, los investigadores trabajaron para refinar los extractos hasta un grado seguro para la inyección humana con la ayuda del bioquímico James Collip . Las tensiones aumentaron durante este tiempo entre los cuatro "co-descubridores" de la insulina, exacerbadas en gran medida por la sugerencia de Collip de que podría regresar en cualquier momento a Alberta con su trabajo de purificación y patentarlo. Por lo tanto, FitzGerald intervino como pacificador para preparar un acuerdo fundamental de investigación y desarrollo entre los Laboratorios Connaught y los investigadores. Establecía dos condiciones clave: 1) que los colaboradores firmarían un contrato comprometiéndose a no obtener una patente con una empresa farmacéutica comercial durante un período de trabajo inicial con Connaught; y 2) que no se permitirían cambios en la política de investigación a menos que primero se discutieran entre FitzGerald y los cuatro colaboradores. [11] [12]
A medida que los ensayos clínicos avanzaban hasta 1922, varios de los primeros pacientes se beneficiaron de los avances, incluido Leonard Thompson en el Hospital General de Toronto , [13] [14] [15] Elizabeth Hughes Gossett (hija del Secretario de Estado de los Estados Unidos, Charles Evans Hughes ), [16] y el futuro artista de grabado en madera James D. Havens . [17] En 1923, el Comité Nobel atribuyó la extracción práctica de insulina al equipo de Toronto y otorgó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina a Frederick Banting (que compartió su premio con Charles Best ) y JJR Macleod (que compartió su premio con James colisión ). [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] El Comité de Insulina de la Junta de Gobernadores de la Universidad de Toronto se creó en el mismo año para administrar las patentes (según lo acordado previamente) y celebrar acuerdos de licencia para la fabricación de insulina en todo el mundo. [25] El comité original estaba formado por John G. FitzGerald de Connaught, tres gobernadores de la universidad y los cuatro codescubridores. Los autores registraron el compromiso de la Universidad de Toronto como institución pública "para garantizar que, lo antes posible, haya suministros adecuados de preparaciones de insulina potentes y no tóxicas disponibles de manera constante y fácil a precios razonables en todo el mundo". [26]
En el verano de 1922, se realizaron una serie de avances clave en Connaught para aumentar significativamente la producción de insulina. David Scott, a quien FitzGerald había reclutado personalmente para la tarea, reemplazó con éxito el método a base de alcohol de Collip con el uso de acetona para permitir resultados consistentes durante los tres meses previos a la colaboración externa. Peter J. Moloney fue pionero en un método de adsorción utilizando ácido benzoico que redujo la cantidad de alcohol/acetona necesaria a una dosis mínima y eliminó mucho más material proteico de lo que había sido posible anteriormente. Unas 250.000 unidades de insulina utilizando la combinación de estos métodos se produjeron en Connaught para uso clínico en Toronto durante el otoño de 1922, con "resultados muy satisfactorios", según Best y Scott. A principios de noviembre, Connaught producía alrededor de 1 litro de insulina por semana. [11] No obstante, la fabricación a gran escala de insulina en Connaught alcanzó sus límites, lo que llevó a los investigadores a contratar a Eli Lilly and Company para aumentar la producción y aceptar patentes en Canadá, Estados Unidos y Gran Bretaña. [27] [28] Banting se opuso inicialmente a la obtención de patentes y al cobro de regalías por la fabricación de insulina; la patente canadiense se vendió a la Universidad de Toronto por un dólar simbólico. [29] Tras el descubrimiento del punto isoeléctrico de la insulina, Eli Lilly esperaba obtener una patente de producción de insulina para sí mismo, pero no pudo debido a un descubrimiento similar y simultáneo realizado por Michael Somogyi, Phillip Shaffer y EA Doisy en la Universidad de Washington en St. Louis. , cuya noticia ya había llegado a los investigadores en Toronto. [11] [30] Para evitar complicaciones legales relacionadas, el subdirector de Connaught y jefe de la división de insulina, Robert Defries, trabajó para establecer una "política innovadora de agrupación de patentes". La política esbozaba que "se requerirá de todas las licencias que cualquier patente obtenida por ellas sea asignada a la Universidad de Toronto, quien luego podrá autorizar a otros licenciatarios a utilizar los métodos patentados; en otras palabras, se decidió la política de agrupar las patentes". al." [11] Según un informe del Comité de Insulina de noviembre de 1923, se habían "solicitado patentes y marcas comerciales en Egipto, Palestina, etc., Japón y Sudáfrica". [31] El fisiólogo ganador del premio Nobel August Krogh recibió permiso para hacerlo. fabricó insulina en Dinamarca mientras visitaba Toronto en 1922, y en febrero de 1924 se concedió una patente danesa a través de Løvens kemiske Fabrik (ahora LEO Pharma ).[31] [32] En la segunda mitad de 1923, las operaciones de insulina de Connaught se ampliaron hasta convertirse en una "fábrica" considerable en un edificio vacío de la YMCA que se transformó mediante una combinación de donaciones y subvenciones gubernamentales. El principal objetivo de la expansión era reducir al máximo el coste de la insulina. Como dijo Defries a la prensa, Connaught "ahora podría producir suficiente insulina para todo Canadá en las nuevas instalaciones y a un precio en constante disminución". [11] [33] En noviembre, Connaught producía 250.000 unidades de insulina semanalmente; el diabético promedio necesitaba entre 15 y 20 unidades al día. Exportaba a países de todo el mundo enteramente a costa de los materiales y la producción, ya que Connaught "no se dedicaba a negocios comerciales". [11]
Durante este período, Connaught fue el principal impulsor mundial de la investigación y la innovación en la producción de insulina, así como de algunas de sus especializaciones anteriores, incluida la antitoxina diftérica . Los avances relevantes de los laboratorios se reflejan en las publicaciones científicas de la época de Peter Moloney, David Scott y Charles Best . La Fundación Rockefeller tomó nota del desarrollo circundante de los servicios y servicios de salud pública en Toronto y se reunió con John G. FitzGerald , director de los Laboratorios Connaught, en su búsqueda de fundar una tercera escuela de salud pública (las dos primeras en la Universidad Johns Hopkins y la Universidad de Harvard). ). Poco después aprobó la creación de la Escuela de Higiene de la Universidad de Toronto. La Escuela de Higiene abrió sus puertas en junio de 1927. [34] Connaught y la Escuela compartieron su administración bajo la dirección de FitzGerald, la Escuela sirvió como brazo de enseñanza e investigación académica de los Laboratorios y el Edificio de Higiene también alojó gran parte del personal operativo de los Laboratorios. instalaciones. [35]
En 1926, John Jacob Abel de la Universidad Johns Hopkins descubrió un método para cristalizar la insulina en una forma más pura, pero sólo en pequeñas cantidades y con una vida útil más corta. Un equipo de Connaught dirigido por David Scott y asistido por Arthur Charles y Albert Fisher refinó este proceso en 1933 para producir constantemente insulina de alta pureza. [36] Charles y Fisher prepararon un nuevo estándar internacional para la insulina, el primero en forma cristalina. En 1936, Fisher y Scott se basaron en el trabajo de Hans Christian Hagedorn , uno de los colaboradores daneses originales de Banting y Best (junto con August Krogh ), para formular insulina protamina zinc . Esta fue la primera alternativa de acción prolongada a la insulina regular. [35]
Inicialmente establecidos en 1914 para producir la antitoxina diftérica , los Laboratorios Connaught continuaron dando prioridad a la erradicación de la difteria . Aunque los esfuerzos de la institución habían hecho que la antitoxina estuviera disponible gratuitamente para el público, la enfermedad seguía siendo una de las principales amenazas para la salud pública de los niños menores de 14 años. [34] El objetivo era pasar del tratamiento a la prevención.
En 1924, John G. FitzGerald visitó el Instituto Pasteur para reunirse con Gastón Ramón , quien recientemente había descubierto que tratar una potente toxina de la difteria con formaldehído y calor podía hacerla no tóxica (dando como resultado un toxoide ), lo que la hacía segura para la vacunación . Dado que Ramón sólo podía probar la eficacia del toxoide a pequeña escala en su laboratorio, FitzGerald telegrafió los métodos de Ramón a Peter Moloney y le pidió que "dejara todo e inmediatamente comenzara a preparar y mejorar el toxoide". [34] En 1925, Edith M. Taylor se unió a Connaught Laboratories y contribuyó enormemente a mejorar el proceso de cultivo . [37]
Los ensayos en Toronto pronto resultaron ser un éxito y demostraron inmunidad en los miembros del personal que recibieron el toxoide. Pronto se iniciaron pruebas de campo, comenzando en Windsor, Ontario . Entre septiembre de 1925 y febrero de 1927, se vacunaron unas 120.000 personas en nueve provincias. Durante los usos iniciales, se informaron reacciones alérgicas entre niños mayores que ya eran inmunes a la difteria. Moloney desarrolló una prueba de reacción simple (que llegó a conocerse como "Prueba de Moloney") para probar posibles reactores y evitar el problema. [34] [38]
Los resultados del uso de toxoides en Hamilton, Ontario, fueron particularmente significativos y ampliamente reconocidos. En 1922, hubo 747 casos y 32 muertes por difteria en Hamilton. En 1927, las cifras habían caído a 11 casos y 1 muerte. En 1931, hubo sólo 5 casos y ninguna muerte. Un año después, hubo un solo caso y ninguna muerte. [39]
La heparina es un anticoagulante , descubierto originalmente en 1916 por Jay McLean y William Henry Howell en la Universidad Johns Hopkins . Sin embargo, la sustancia bruta era tóxica y sólo podía extraerse en pequeñas cantidades. [40] Como co-descubridor de la insulina, Charles Best regresó de sus estudios de posgrado en Europa para continuar como subdirector de Connaught, comenzó un programa en 1928 para purificar la heparina para uso clínico. Esta dirección de desarrollo se benefició de la experiencia de Connaught con la producción de insulina y de los acuerdos en curso con procesadores de carne canadienses para obtener material de investigación. [35]
En 1933, Arthur Charles y David Scott publicaron los primeros artículos sobre el aumento de la producción de heparina mediante la descomposición de los tejidos fuente. En 1936, Charles y Scott lograron cristalizar el extracto de heparina en una forma seca que podía administrarse en una solución salina. Este se convirtió en el segundo producto de Connaught, después de la insulina, en ser reconocido como estándar internacional. Gordon Murray, un destacado cirujano del Hospital General de Toronto , demostró que la heparina elimina eficazmente los coágulos sanguíneos internos y que resulta prometedora en operaciones peligrosas en las que, de otro modo, la sangre se espesaría demasiado rápido. [35]
Los ensayos clínicos iniciales, iniciados en abril de 1937 o un poco antes con formas más crudas, involucraron cientos de casos quirúrgicos complejos "en los que la heparina jugó un papel esencial y a menudo dramático para salvar vidas". [35] Los avances que hicieron de la heparina un anticoagulante seguro, fácilmente disponible y eficaz fueron bienvenidos internacionalmente y sentaron las bases para la cirugía vascular , los trasplantes de órganos y la cirugía a corazón abierto . [40] [41] [42] Los desarrollos también permitieron a Gordon Murray ser pionero en el riñón artificial en América del Norte. [35] [43]
Canadá entró en la Segunda Guerra Mundial el 10 de septiembre de 1939. En 1940, Connaught perdió a su fundador y director, el Dr. John G. FitzGerald, debido a problemas de salud mental. Robert Defries , que ya había liderado gran parte de los esfuerzos de los laboratorios durante la década de 1930, asumió el cargo de director de los Laboratorios Connaught y de la Escuela de Higiene. [44]
Este período vio la rápida expansión de las capacidades de investigación de Connaught para adaptarse a las demandas militares de protección contra el tétanos , el tifus y otras infecciones bacterianas. Los laboratorios comenzaron la guerra con una plantilla de 252 personas; alcanzó un máximo de 1.500 empleados en 1944; y puso fin a la guerra con una plantilla de 800 personas. Durante el período también se produjo una intensa colaboración con otros investigadores locales del Instituto Banting (que lleva el nombre de Frederick Banting ) y el Departamento de Bacteriología, ambos de la Universidad de Toronto . [44] En 1943, Connaught adquirió más espacio de procesamiento en One Spadina Crescent , un edificio originalmente establecido para Knox College , luego durante la Primera Guerra Mundial utilizado para el Hospital Militar Spadina , donde Amelia Earhart había trabajado como asistente de enfermería . [45]
Los esfuerzos previos de Connaught durante la Primera Guerra Mundial (1914-1918) habían conducido a una campaña muy exitosa centrada en el tratamiento de los soldados afectados. En 1927, Connaught había comenzado a aprovechar los avances recientes de Gastón Ramón en el Instituto Pasteur para desarrollar varios toxoides ( toxinas inactivadas utilizadas para vacunar contra futuras infecciones).
Durante la Segunda Guerra Mundial, Connaught intensificó la investigación sobre el toxoide tetánico para eliminar sus efectos secundarios negativos y aumentar la producción. Edith M. Taylor dirigió estos esfuerzos, basándose en éxitos anteriores con el toxoide diftérico . Sus métodos para preparar la toxina tetánica (a partir de la cual se preparó el toxoide) utilizaron un cultivo mucho más sofisticado que las opciones disponibles comercialmente y produjeron un toxoide más potente que estaba libre de efectos secundarios negativos. El trabajo de Taylor durante este tiempo le valió la concesión de la Orden del Imperio Británico al final de la guerra. [44] [37] [46]
El tifus es un grupo de enfermedades bacterianas infecciosas que a menudo se transmiten a través de piojos, pulgas y ácaros. La fiebre tifus, transmitida por el piojo del cuerpo, había devastado tanto a la población militar como a la civil de Europa del Este durante la Primera Guerra Mundial y continuaba plagando a la población europea. [47] Si bien no había ninguna vacuna contra el tifus disponible al comienzo de la Segunda Guerra Mundial, el Servicio de Salud Pública de los Estados Unidos y la Escuela de Salud Pública de Harvard habían realizado investigaciones prometedoras . En los Laboratorios Connaught, James Craigie lanzó un programa de investigación con apoyo federal en julio de 1940 con el objetivo de aprovechar estos hallazgos. Sus esfuerzos culminaron en un cultivo bacteriano mucho más rico y un método mejorado de purificación basado en éter que sentó las bases para un programa de producción de vacunas a gran escala en agosto de 1942, supervisado por los Dres. Laurella McClelland y Raymond Parker. La operación resultó exitosa y la vacuna pronto estuvo disponible para las tropas canadienses, británicas y estadounidenses. En su punto máximo, se producían un millón de dosis cada mes en Connaught. Craigie recibió la Medalla de la Comisión contra el Tifus de los Estados Unidos de América después de la guerra por su trabajo pionero. [44]
A medida que la violencia aumentaba en los teatros de guerra, también aumentaba la necesidad de transfusiones de sangre a los soldados heridos. En 1941, Connaught emprendió una iniciativa para ampliar drásticamente la capacidad de procesamiento de sangre en suero liofilizado , que podría transportarse de manera más efectiva que la sangre líquida. En marzo de 1942, se recogían mensualmente más de 11.000 donaciones de sangre a través de la Cruz Roja nacional . Hasta octubre, se recibieron más de 57.000 donaciones mensuales. [44] Durante el transcurso de la guerra, Connaught recibió más de 2,5 millones de donaciones de sangre que permitieron suministrar 500.000 botellas de suero seco. [47]
Para dar cabida a la creciente necesidad de espacio de procesamiento, algunos proyectos en tiempos de paz se detuvieron o se agruparon para hacer espacio. El antiguo edificio de Knox College en One Spadina Crescent se compró en agosto de 1943, lo que amplió aún más la capacidad de producción de suero seco. Connaught contribuyó con todo el espacio y los servicios sin cargo. [47]
La penicilina fue descubierta en 1928 por Alexander Fleming , quien notó mohos en el aire (posteriormente identificados como penicillum ) en su placa de Petri que parecían estar inhibiendo el crecimiento bacteriano. Sin embargo, estos hallazgos iniciales recibieron poca atención, aunque Fleming realizó varios experimentos con la sustancia antibiótica para estabilizar el compuesto y demostrar su seguridad para uso humano. [48] [49] [50] Los investigadores del vecino Instituto Banting de Connaught Laboratories también habían solicitado una pequeña muestra, pero no habían continuado con el desarrollo. [51] Luego, en 1941, un equipo dirigido por Howard Florey en la Universidad de Oxford completó una nueva investigación inicial de las propiedades y métodos de preparación de la penicilina. En reconocimiento a este trabajo, el Premio Nobel fue concedido en 1945 a Fleming, Florey y Chain . [47] [52]
La guerra significó una mayor incidencia de infecciones de heridas, a menudo por bacterias estafilococos ("estafilococos") y estreptococos ("estreptococos"). Como la demanda era alta y se necesitaban semanas para cultivar penicilina, se acabó el suministro de penicilina. Por lo tanto, Howard Florey y Norman Heatley aceptaron una invitación de la Fundación Rockefeller para venir a América del Norte y reunir capacidad de producción. En Toronto, los Dres. Phillip Greey y Alice Gray del Departamento de Patología y Bacteriología de la Universidad de Toronto comenzaron este trabajo en colaboración con los Dres. CC Lucas y SF MacDonald del Instituto Banting. [47] [51]
Tras los avances iniciales en la preparación química, el Consejo Nacional de Investigación de Canadá organizó la producción a gran escala a través de los Laboratorios Connaught en 1943. [47] El trabajo "se llevó a cabo las veinticuatro horas del día, los siete días de la semana", e implicó Estrecha colaboración en Boston, Toronto, Nueva York y Oxford. [51] Fue efectivamente "una importante operación militar en los laboratorios", orquestada con miras a los desembarcos del "Día D" en la Francia ocupada en junio de 1944. [44]
A lo largo de la primera mitad del siglo XX, los brotes de polio aumentaron y se hicieron más graves a medida que la enfermedad azotaba a la mayoría de las provincias de oeste a este. En 1953, el peor año epidémico de polio en Canadá, un total de casi 9.000 casos se cobraron la vida de 494 personas en todo el país. [53]
En 1946, Robert Defries , director de los Laboratorios Connaught, inició una iniciativa para abordar el creciente problema de la polio. Para reflejar el alcance cada vez mayor de la investigación en virología de la institución , Connaught pasó a llamarse "Laboratorios de investigación médica de Connaught". La iniciativa se benefició de un aumento en la financiación disponible para la investigación de la polio, particularmente de los Estados Unidos, donde la experiencia personal de Franklin D. Roosevelt con la polio había llevado al establecimiento de la Fundación Nacional para la Parálisis Infantil (NFIP), más tarde rebautizada como March of Dimes . Los primeros reclutados para la iniciativa contra la polio fueron Clennel van Rooyen y Andrew J. Rhodes. Tras una epidemia especialmente grave que afectó a la comunidad inuit de igluligaarjuk en los Territorios del Noroeste, las investigaciones de los laboratorios en el Ártico revelaron que la polio tenía muy poco que ver con la geografía o con una "temporada de polio" de verano, factores que se pensaba que afectaban la transmisibilidad de la enfermedad. [53]
En 1949, investigadores de Connaught descubrieron una mezcla puramente sintética de 60 ingredientes que alimentaba eficazmente las células necesarias para cultivar virus. Lo llamaron "Medio 199", habiendo dado con la mezcla después de 198 intentos y más de dos años de experimentación. En noviembre de 1951, el equipo de Medium 199 suministró al equipo de investigación del poliovirus una muestra que resolvió eficazmente los obstáculos con los que se había topado la investigación del poliovirus al cultivar el poliovirus. La noticia del éxito llegó a Jonas Salk en Pittsburgh, quien al recibir el suministro de Medium 199 pudo preparar una pequeña cantidad de vacuna contra la polio para su primer uso en humanos. Mientras tanto, Leone N. Farrell , también investigadora de Connaught y una de las pocas mujeres en obtener un doctorado. en las ciencias en la primera mitad del siglo XX, lideró el progreso en los métodos de producción a gran escala. A principios de julio de 1953, la Fundación Nacional para la Parálisis Infantil patrocinó una prueba de campo masiva en 44 estados de EE. UU., Canadá y Helsinki , Finlandia. Connaught se hizo responsable del suministro de pruebas de campo de fluidos de poliovirus a granel y envió unos 3.000 litros. El 12 de abril de 1955, se anunció que la vacuna tenía una eficacia del 60 al 90% contra los tres tipos antigénicos de poliovirus y se autorizó inmediatamente su uso en EE. UU. y Canadá. [53]
En Estados Unidos, se concedieron licencias para la producción de vacunas a cinco empresas farmacéuticas: Eli Lilly , Parke-Davis , Wyeth , Pitman-Moore y Cutter . Poco después, en lo que se conoció como el incidente Cutter , algunos lotes de la vacuna de los Laboratorios Cutter de California provocaron un brote de polio y fueron retirados inmediatamente del mercado. El Servicio de Inteligencia Epidémica del Centro de Enfermedades Transmisibles descubrió que dos grupos de producción fabricados por Cutter Labs contenían poliovirus vivo. [54] El 7 de mayo, el Cirujano General de Estados Unidos suspendió todo el programa de vacunas del país. [53]
En Canadá, la vacuna de Connaught era la única versión en uso y no se habían demostrado casos de polio relacionados con su producción. Por lo tanto, el uso canadiense de la vacuna continuó ininterrumpidamente. La confianza política y de salud pública en la vacuna al norte de la frontera durante el incidente de Cutter ayudó a allanar el camino para que Estados Unidos reanudara las inmunizaciones contra la polio en julio de 1955. [53]
Los Laboratorios Connaught continuaron mejorando y ampliando la producción de vacunas contra la polio durante la segunda mitad de los años cincuenta y principios de los sesenta.
La viruela es una enfermedad altamente contagiosa que ha sido fatal durante la mayor parte de la historia humana registrada. Se han documentado en todo el mundo diversas técnicas de variolación (protección contra la viruela); los registros más destacados de una práctica establecida se remontan a la dinastía Ming (actual China) en el siglo XV. [55] [56] En Europa, la variolación se retomó en el siglo XVIII a través de Constantinopla . A principios del siglo XIX, varias personas, entre ellas Benjamin Jesty y Edward Jenner, comenzaron a demostrar un éxito considerable utilizando una vacuna hecha de material de viruela vacuna. [57] La variolización finalmente disminuyó a medida que se demostró que las vacunas eran efectivas y se volvieron más apreciadas. [55]
En el Canadá actual, la historia de la viruela se remonta al contacto europeo con los pueblos indígenas en el siglo XVII. Dado que la población aborigen no tenía inmunidad natural , la viruela devastó a las poblaciones con las que los colonos entraron en contacto. Se extendió primero en Nueva Francia, cerca de Tadoussac, en 1616 y rápidamente llegó a las tribus de las zonas marítimas , James Bay y los Grandes Lagos . [58] Llegó a las regiones costeras occidentales de Canadá en la década de 1780. [59] [60] En numerosas ocasiones, la enfermedad fue utilizada con autorización oficial por las tropas británicas como una forma de guerra bacteriológica para reprimir a las poblaciones indígenas. [61] [62] [63] [64] Después de que John Clinch trajera la vacuna contra la viruela a Canadá en 1796 , se hicieron esfuerzos más concertados para detener la mayor propagación de la viruela.
Entre 1885 y 1907, la Granja de Vacunas de Ontario del Dr. Alexander Stewart en Palmerston, Ontario, proporcionó con éxito un suministro confiable de vacunas a gran parte de Canadá. [55] En 1916, los recién creados Laboratorios Connaught compraron el equipo de la Granja de Vacunas de Ontario y se hicieron cargo del proceso de producción para reducir las incidencias nacionales [ ¿ortografía? ] bajo control en la década de 1940. [55] [65] El Institut de microbiologie et d'hygiène (ahora INRS-Institut Armand-Frappier ) de la Universidad de Montreal comenzó a preparar la vacuna contra la viruela en 1939, principalmente para su distribución en Quebec . [65]
Además de las necesidades rutinarias de inmunización interna de Canadá, la demanda de la vacuna contra la viruela de Connaught se había expandido durante los años de guerra dadas las necesidades militares y la creciente escala de las operaciones médicas transnacionales. Al mismo tiempo, la industria farmacéutica se transformó drásticamente por factores interrelacionados como el auge de la posguerra , la producción en masa basada en fábricas , el aumento de las barreras de entrada y la fuerte consolidación de la industria privada (sólo en 1951, Pfizer abrió filiales en nueve nuevos países). . [66] Los pequeños productores nacionales cayeron bajo control extranjero porque no pudieron competir en la escala que exigía la nueva tecnología. [67] Teniendo en cuenta estos avances, en la década de 1950 el liderazgo de los laboratorios vio un nicho necesario y ventajoso en el creciente mercado internacional para la vacuna contra la viruela. [65]
Para satisfacer las demandas de transportabilidad y una vida útil más larga, Connaught comenzó sus esfuerzos para producir una versión seca de la vacuna bajo la dirección de Cleeve R. Amies, anteriormente del Instituto Lister . En 1967, la institución inició una colaboración formal con la Organización Mundial de la Salud (OMS) en su programa de erradicación de la viruela . [65] Bajo el liderazgo de Robert J. Wilson (entonces subdirector de Connaught) y Paul Fenje, Connaught asumió la responsabilidad regional del esfuerzo de erradicación de la viruela en América Latina, especialmente en Brasil. Sus primeros esfuerzos se centraron en garantizar la disponibilidad de suministros locales de vacunas de alta calidad. [68] La OMS codificó los estándares de producción de vacunas en su documento, Methodology of Freeze-dried Smallpox Vaccine Production , basándose en gran medida en la experiencia de Connaught y la iniciativa de Wilson y Fenje. [69] En el otoño de 1968, cinco de los principales productores de vacunas de América Latina cumplían, o casi cumplían, los estándares requeridos de potencia, estabilidad y esterilidad bacteriológica adecuadas. [65] En 1969, Connaught fue designado Centro Regional de Referencia de la OMS para la Vacuna Antivariólica en la Región de las Américas. [70]
En el decenio de 1950 todavía se producían aproximadamente 50 millones de casos cada año en todo el mundo. Gracias a la colaboración transnacional, esta cifra se redujo significativamente a 10-15 millones de casos en 1967. [71] El último caso natural se confirmó en Somalia el 26 de octubre de 1977. La viruela fue declarada erradicada por la Organización Mundial de la Salud en 1980. [72 ]
A partir de mediados de la década de 1960, la Universidad de Toronto comenzó a cuestionar la continuidad de la propiedad de Connaught. Como afirma el Fondo Connaught de la Universidad en una nota histórica: "La consolidación de las operaciones de los laboratorios en el sitio de Steeles Ave., especialmente desde la separación administrativa de los laboratorios de la Escuela de Higiene en 1955 subrayó su distancia geográfica del campus principal de la Universidad (20 km), así como una creciente separación académica Hubo una clara deriva en lo que habían sido empresas científicas y de investigación más comunes y en las oportunidades de enseñanza y supervisión de estudios de posgrado por parte de miembros del personal de Connaught. Las crecientes exigencias regulatorias, el creciente negocio de exportación y la intensificación de la competencia internacional crearon una situación desafiante. Se necesitaban urgentemente nuevas instalaciones de producción, construidas para cumplir con estándares más altos. Sin embargo, los recursos de los laboratorios autosuficientes eran limitados y la Universidad estaba luchando por lograrlo. Durante 1971-72, esta sensación de incertidumbre se intensificó marcadamente, especialmente después de que la Universidad recibió una oferta convincente para comprar Connaught Laboratories y transformarla en una empresa con fines de lucro. " [73] La Universidad utilizó las ganancias de la venta para establecer el Fondo Connaught, que apoya a estudiantes de posgrado, investigadores que inician su carrera, equipos interdisciplinarios e innovadores. [74]
En junio de 1972, los Laboratorios de Investigación Médica Connaught se vendieron a la Corporación de Desarrollo de Canadá (CDC) por 25 millones de dólares (dólares canadienses) y pasaron a ser conocidos como "Connaught Laboratories Limited". [75] Logísticamente, se constituyó como "CDC Life Sciences Inc." bajo la división de atención médica de los CDC titulada "ConnLab Holdings Ltd." [76] [77] [78] En ese momento, la CDC, encargada de desarrollar y mantener empresas controladas por Canadá en el sector privado a través de una combinación de inversión pública y privada, era de propiedad federal. No obstante, la venta continuó generando controversia en los años siguientes a medida que los laboratorios comenzaron a tener fines de lucro y quedaron sujetos a una investigación gubernamental bajo acusaciones de mala gestión y deterioro de los estándares de fabricación. [79] En 1974, Connaught había aumentado los precios con un aviso de un día en la mayoría de los productos, incluida la insulina, de modo que un informe señaló que "algunos de sus precios mayoristas de insulina se volvieron más altos que los precios minoristas más altos de EE. UU. que se encuentran en un cheque al otro lado del país". frontera en las Cataratas del Niágara." Se observó un paso en falso más grave con respecto a un aumento no anunciado de la potencia de una vacuna contra la viruela que provocó fuertes reacciones en los pacientes y alarmó a las autoridades sanitarias de Saskatchewan. [80] En febrero siguiente, The Globe and Mail publicó una serie de artículos investigando las actividades de Connaught bajo el CDC. [81] Una revisión separada en 1989 reiteró que "se recortó personal y se hicieron planes para vender tierras y otros activos para recaudar efectivo para cubrir la mala gestión financiera". [30]
En 1978, Connaught se expandió a los Estados Unidos con la adquisición de una instalación de producción de vacunas en Swiftwater, Pensilvania . [75] [82] La expansión estableció "Connaught Laboratories Inc.", una subsidiaria estadounidense de Connaught Laboratories Ltd. La instalación adquirida fue operada anteriormente por Merrell-National Laboratories, el mayor productor de vacuna contra la gripe porcina en el desafortunado gobierno de los EE. UU. programa de inmunización masiva en 1976 y la única fuente de vacuna contra la fiebre amarilla en los Estados Unidos. [83]
La expansión consistió en un acuerdo tripartito entre Connaught Laboratories Ltd., Richardson-Merrell Inc. y el Instituto Salk de Estudios Biológicos . El Instituto Salk se haría cargo de la totalidad de la planta de investigación y producción de Richarson-Merrell cuando la empresa saliera del mercado. Connaught adquiriría las instalaciones de fabricación de vacunas del Instituto Salk. [83]
En 1984, la empresa gubernamental había pasado de moda con Brian Mulroney y CDC Life Sciences se vendió al sector privado. [84] [85] Sus participaciones, incluida Connaught, se vendieron a través de dos emisiones públicas en 1984 y 1987. [30] Cuando se vendieron las acciones, CDC Life Sciences Inc. pasó a llamarse "Connaught Biosciences Inc." el 4 de julio de 1988. [77]
En abril de 1988, el Institut Mérieux de Francia intentó comprar una participación mayoritaria en Connaught, pero las comisiones de valores de Ontario y Quebec lo bloquearon porque la adquisición favorecía a un grupo de accionistas sobre otros. Un año después, el 7 de marzo de 1989, el Institut Mérieux propuso una fusión entre Connaught y su división de medicamentos que daría como resultado que Mérieux poseyera el 51% de las operaciones combinadas. [86] [87] [88] La medida fue rechazada por los accionistas. [89] En septiembre de 1989, Ciba-Geigy (ahora Novartis ), con sede en Suiza, y Chiron Corporation, con sede en California, hicieron una oferta conjunta de 30 dólares por acción (764 millones de dólares estadounidenses). El Institut Mérieux hizo otra oferta por Connaught, superando la oferta conjunta con una oferta de 37 dólares por acción (813 millones de dólares). [90] En octubre, el gobierno canadiense rechazó la oferta inicial basándose en que no podía considerarse que la oferta fuera de "beneficio neto" para Canadá. [91] En ese momento, Connaught era el mayor fabricante de vacunas contra la influenza del mundo, pero ya no fabricaba insulina, sino que "irónicamente... vendía productos de insulina fabricados por Novo Nordisk Group de Dinamarca". [30] [76] [92]
Dado que la venta de los laboratorios a los CDC en 1972 estipulaba que la empresa farmacéutica no podía venderse a una empresa de propiedad extranjera, la Universidad de Toronto se opuso a la fusión "sobre la base de que una adquisición extranjera significaría una pérdida de gastos de investigación y de empleos". en Canadá." [93] [94] Llevó a Connaught a los tribunales solicitando una orden judicial para bloquear la venta, pero retiró su objeción luego de un acuerdo con Mérieux de que el apoyo a la investigación médica continuaría si la oferta de la compañía tenía éxito. [95] [96] El gobierno canadiense aprobó la oferta para Connaught en diciembre de 1989. [97] La medida fue criticada por muchos, incluido el parlamentario liberal Jim Peterson , quien criticó la política industrial de Brian Mulroney y expresó que "ningún otro país industrializado ... permitiría la adquisición de su empresa líder en biotecnología." [89]
Connaught se vendió a Mérieux y se transformó en el componente norteamericano de Pasteur Mérieux Connaught (PMC), propiedad de la empresa matriz de Mérieux, Rhône-Poulenc . [89] Desde que se transfirió la propiedad de Connaught, "Connaught Biosciences Inc." se disolvió formalmente en 1990. [77] Una década más tarde, en 1999, Rhône-Poulenc se fusionó con Hoechst de Alemania para crear Aventis . PMC se convirtió así en Aventis-Pasteur, una filial de Aventis dedicada a las vacunas. En 2004, Aventis fue adquirida por Sanofi . Aventis-Pasteur, la filial de vacunas, pasó a ser Sanofi Pasteur . [98] [75]
Hoy en día, las instalaciones de los Laboratorios Connaught se conocen como el "Campus Connaught" de Sanofi Pasteur. [98]
{{cite book}}: |website=ignorado ( ayuda )