La vitamina A es una vitamina liposoluble , por lo que es un nutriente esencial . El término "vitamina A" abarca un grupo de compuestos orgánicos químicamente relacionados que incluye retinol , retinal (también conocido como retinaldehído), ácido retinoico y varios carotenoides provitamina (precursores) , sobre todo betacaroteno . [3] [4] [5] [6] La vitamina A tiene múltiples funciones: esencial en el desarrollo embrionario para el crecimiento, el mantenimiento del sistema inmunológico y la visión saludable, donde se combina con la proteína opsina para formar rodopsina , la molécula que absorbe la luz. Necesario tanto para la visión con poca luz ( visión escotópica ) como para la visión de los colores . [7]
La vitamina A se presenta en dos formas principales en los alimentos: A) retinol, que se encuentra en alimentos de origen animal, ya sea como retinol o unido a un ácido graso para convertirse en un éster de retinilo , y B) los carotenoides alfacaroteno , β-caroteno, gamma. -caroteno y la xantofila beta-criptoxantina (todas las cuales contienen anillos de β-ionona ) que funcionan como provitamina A en animales herbívoros y omnívoros que poseen las enzimas que escinden y convierten los carotenoides provitamínicos en retinal y luego en retinol. [8] Algunas especies de carnívoros carecen de esta enzima. Los demás carotenoides no tienen actividad vitamínica. [6]
El retinol dietético se absorbe en el tracto digestivo mediante difusión pasiva . A diferencia del retinol, el β-caroteno es absorbido por los enterocitos mediante el receptor B1 de la proteína transportadora de membrana (SCARB1), que se regula positivamente en momentos de deficiencia de vitamina A. [6] El almacenamiento de retinol se realiza en gotitas de lípidos en el hígado . Una alta capacidad de almacenamiento a largo plazo de retinol significa que humanos bien nutridos pueden pasar meses con una dieta deficiente en vitamina A y β-caroteno, mientras mantienen los niveles sanguíneos en el rango normal. [4] Sólo cuando las reservas del hígado están casi agotadas se mostrarán signos y síntomas de deficiencia. [4] El retinol se convierte de forma reversible en retina y luego de forma irreversible en ácido retinoico, que activa cientos de genes . [9]
La deficiencia de vitamina A es común en los países en desarrollo, especialmente en el África subsahariana y el sudeste asiático . La deficiencia puede ocurrir a cualquier edad, pero es más común en niños en edad preescolar y mujeres embarazadas, estas últimas debido a la necesidad de transferir retinol al feto. Se estima que la deficiencia de vitamina A afecta aproximadamente a un tercio de los niños menores de cinco años en todo el mundo, lo que provoca cientos de miles de casos de ceguera y muertes por enfermedades infantiles debido a fallas del sistema inmunológico. [10] La ceguera nocturna reversible es un indicador temprano de un nivel bajo de vitamina A. El retinol plasmático se utiliza como biomarcador para confirmar la deficiencia de vitamina A. El retinol de la leche materna puede indicar una deficiencia en las madres lactantes. Ninguna de estas medidas indica el estado de las reservas hepáticas. [6]
La Unión Europea y varios países han establecido recomendaciones para la ingesta dietética y límites superiores para una ingesta segura. La toxicidad de la vitamina A, también conocida como hipervitaminosis A , ocurre cuando se acumula demasiada vitamina A en el cuerpo. Los síntomas pueden incluir efectos en el sistema nervioso, anomalías hepáticas, fatiga, debilidad muscular, cambios en los huesos y la piel, entre otros. Los efectos adversos de la toxicidad aguda y crónica se revierten después de suspender el consumo de suplementos en dosis altas. [6]
La vitamina A es una vitamina liposoluble, una categoría que también incluye las vitaminas D, E y K. La vitamina abarca varios compuestos o metabolitos naturales químicamente relacionados, es decir, vitámeros , que contienen un anillo de β-ionona. [4] La forma dietética principal es el retinol, que puede tener una molécula de ácido graso adherida, creando un éster de retinilo, cuando se almacena en el hígado. El retinol, la forma de transporte y almacenamiento de la vitamina A, es interconvertible con el retinal, catalizado a retinal por las retinol deshidrogenasas y nuevamente a retinol por las retinaldehído reductasas. [11]
El retinal (también conocido como retinaldehído) se puede convertir irreversiblemente en ácido todo-trans -retinoico mediante la acción de la retina deshidrogenasa.
El ácido retinoico se difunde hacia el núcleo celular , donde regula más de 500 genes uniéndose directamente a objetivos genéticos a través de receptores de ácido retinoico . [6]
Además del retinol, el retinal y el ácido retinoico, existen carotenoides de origen vegetal, fúngico o bacteriano que pueden metabolizarse a retinol y, por tanto, son vitámeros de vitamina A. [12]
También existen los llamados retinoides de segunda, tercera y cuarta generación que no se consideran vitámeros de vitamina A porque no pueden convertirse en retinol, retinal o ácido todo-trans -retinoico. Algunos son medicamentos recetados, orales o tópicos, para diversas indicaciones. Algunos ejemplos son etretinato , acitretina , adapaleno , bexaroteno , tazaroteno y trifaroteno . [13] [14]
Los ésteres de retinilo de alimentos de origen animal (o sintetizados para suplementos dietéticos para humanos y animales domésticos) actúan sobre los ésteres de retinilo hidrolasas en la luz del intestino delgado para liberar retinol libre. El retinol ingresa a las células de absorción intestinal por difusión pasiva. La eficiencia de absorción está en el rango del 70 al 90%. Los seres humanos corren el riesgo de sufrir toxicidad aguda o crónica por vitamina A porque no existen mecanismos para suprimir la absorción o excretar el exceso en la orina. [5] Dentro de la célula, el retinol está unido a la proteína de unión a retinol 2 (RBP2). Luego se reesterifica enzimáticamente por la acción de la lecitina retinol aciltransferasa y se incorpora a los quilomicrones que se secretan en el sistema linfático .
A diferencia del retinol, el β-caroteno es absorbido por los enterocitos mediante el receptor B1 de la proteína transportadora de membrana (SCARB1). La proteína se regula positivamente en momentos de deficiencia de vitamina A. Si el nivel de vitamina A está en el rango normal, SCARB1 se regula negativamente, lo que reduce la absorción. [6] También está regulada a la baja la enzima betacaroteno 15,15'-dioxigenasa (anteriormente conocida como betacaroteno 15,15'-monooxigenasa) codificada por el gen BCMO1, responsable de escindir simétricamente el β-caroteno en retina. [8] El β-caroteno absorbido se incorpora como tal en quilomicrones o primero se convierte en retina y luego en retinol, unido a RBP2. Después de una comida, aproximadamente dos tercios de los quilomicrones son absorbidos por el hígado y el resto llega a los tejidos periféricos. Los tejidos periféricos también pueden convertir el quilomicrón β-caroteno en retinol. [6] [15]
La capacidad de almacenar retinol en el hígado significa que los seres humanos bien nutridos pueden pasar meses con una dieta deficiente en vitamina A sin manifestar signos ni síntomas de deficiencia. Dos tipos de células hepáticas son responsables del almacenamiento y la liberación: los hepatocitos y las células estrelladas hepáticas (HSC). Los hepatocitos absorben los quilomicrones ricos en lípidos, unen el retinol a la proteína de unión a retinol 4 (RBP4) y transfieren el retinol-RBP4 a las HSC para su almacenamiento en gotitas de lípidos como ésteres de retinilo. La movilización invierte el proceso: la retinilo éster hidrolasa libera retinol libre que se transfiere a los hepatocitos, se une a RBP4 y se pone en circulación sanguínea. Excepto después de una comida o cuando el consumo de grandes cantidades excede la capacidad de almacenamiento del hígado, más del 95% del retinol en circulación está unido a RBP4. [15]
Los carnívoros estrictos administran la vitamina A de manera diferente que los omnívoros y herbívoros . Los carnívoros son más tolerantes a una ingesta elevada de retinol porque esas especies tienen la capacidad de excretar retinol y ésteres de retinilo en la orina. Los carnívoros también tienen la capacidad de almacenar más en el hígado, debido a una mayor proporción de HSC hepáticas y hepatocitos en comparación con los omnívoros y herbívoros. Para los seres humanos, el contenido de hígado puede oscilar entre 20 y 30 μg/gramo de peso húmedo. Es notorio que el hígado de oso polar es sumamente tóxico para los humanos porque se ha informado que su contenido oscila entre 2215 y 10 400 μg/g de peso húmedo. [16] Como se señaló, en los humanos, el retinol circula unido a RBP4. Los carnívoros mantienen el R-RBP4 dentro de un rango estrecho y al mismo tiempo tienen ésteres de retinilo en circulación. El retinol unido se entrega a las células mientras que los ésteres se excretan en la orina. [16] En general, las especies carnívoras son malos convertidores de carotenoides que contienen iononas, y los carnívoros puros como los félidos (gatos) carecen por completo de la enzima escindible. Deben tener retinol o ésteres de retinilo en su dieta. [16]
Los herbívoros consumen carotenoides que contienen ionona y los convierten en retina. Algunas especies, incluidos el ganado vacuno y los caballos, tienen cantidades mensurables de betacaroteno que circula en la sangre y se almacena en la grasa corporal, creando células grasas amarillas. La mayoría de las especies tienen grasa blanca y no contienen betacaroteno en circulación. [16]
En el hígado y los tejidos periféricos de los humanos, el retinol se convierte reversiblemente en retina por la acción de las alcohol deshidrogenasas, que también son responsables de la conversión del etanol en acetaldehído . La retina se oxida irreversiblemente a ácido retinoico (RA) por la acción de aldehído deshidrogenasas. La AR regula la activación o desactivación de genes. La degradación oxidativa de la AR es inducida por la AR: su presencia desencadena su eliminación, lo que genera una señal de transcripción genética de acción corta. Esta desactivación está mediada por un sistema enzimático del citocromo P450 (CYP), específicamente las enzimas CYP26A1 , CYP26B1 y CYP26C1 . CYP26A1 es la forma predominante en el hígado humano; todos los demás tejidos humanos adultos contenían niveles más altos de CYP26B1. CYP26C1 se expresa principalmente durante el desarrollo embrionario. Los tres convierten el ácido retinoico en 4-oxo-RA, 4-OH-RA y 18-OH-RA. El ácido glucurónico forma conjugados de glucurónido solubles en agua con los metabolitos oxidados, que luego se excretan en la orina y las heces. [9]
Además de la visión, las funciones metabólicas de la vitamina A están mediadas por el ácido todo transretinoico (RA) . La formación de AR a partir de la retina es irreversible. Para evitar la acumulación de RA, se oxida y elimina con bastante rapidez, es decir, tiene una vida media corta. Tres citocromos catalizan la oxidación del ácido retinoico. Los genes Cyp26A1, Cyp26B1 y Cyp26C1 son inducidos por altos niveles de AR, lo que proporciona un circuito de retroalimentación autorregulado. [17] [18]
El estado de la vitamina A implica la salud ocular a través de dos funciones separadas. La retina es un factor esencial en los bastones y conos de la retina que responden a la exposición a la luz enviando señales nerviosas al cerebro. Un signo temprano de deficiencia de vitamina A es la ceguera nocturna. [6] La vitamina A en forma de ácido retinoico es esencial para las funciones normales de las células epiteliales. La deficiencia grave de vitamina A, común en bebés y niños pequeños en el sudeste asiático, causa xeroftalmía caracterizada por sequedad del epitelio conjuntival y la córnea. Si no se trata, la xeroftalmia progresa hasta provocar ulceración corneal y ceguera. [19]
El papel de la vitamina A en el ciclo visual está específicamente relacionado con el compuesto retiniano. El retinol es convertido por la enzima RPE65 dentro del epitelio pigmentario de la retina en 11- cis -retinal. Dentro del ojo, el 11- cis -retinal se une a la proteína opsina para formar rodopsina en los bastones y yodopsina en los conos. Cuando la luz entra en el ojo, el 11- cis -retinal se isomeriza a la forma totalmente trans . El todo-trans -retinal se disocia de la opsina en una serie de pasos llamados fotoblanqueamiento. Esta isomerización induce una señal nerviosa a lo largo del nervio óptico hasta el centro visual del cerebro. Después de separarse de la opsina, el todo-trans -retinal se recicla y se convierte nuevamente a la forma 11- cis -retinal mediante una serie de reacciones enzimáticas, que luego completa el ciclo uniéndose a la opsina para reformar la rodopsina en la retina. [6] Además, parte del todo trans- retinal puede convertirse en forma todo trans -retinol y luego transportarse con una proteína interfotorreceptora de unión a retinol a las células epiteliales pigmentadas de la retina. Una esterificación adicional en ésteres de todo-trans -retinilo permite el almacenamiento de todo-trans -retinol dentro de las células epiteliales pigmentarias para su reutilización cuando sea necesario. Es por esta razón que una deficiencia de vitamina A inhibirá la reforma de la rodopsina y provocará uno de los primeros síntomas, la ceguera nocturna. [6] [20] [21]
La ceguera nocturna causada por deficiencia de vitamina A es una dificultad reversible para que los ojos se adapten a la luz tenue. Es común en niños pequeños que tienen una dieta inadecuada en retinol y betacaroteno. Un proceso llamado adaptación a la oscuridad normalmente provoca un aumento en las cantidades de fotopigmento en respuesta a niveles bajos de iluminación. Esto aumenta la sensibilidad a la luz hasta 100.000 veces en comparación con las condiciones normales de luz diurna. Se produce una mejora significativa en la visión nocturna en diez minutos, pero el proceso puede tardar hasta dos horas para alcanzar el efecto máximo. [7] Las personas que esperaban trabajar en un ambiente oscuro usaban gafas teñidas de rojo o estaban en un ambiente de luz roja para no revertir la adaptación porque la luz roja no agota la rodopsina a diferencia de lo que ocurre con la luz amarilla o verde. [21]
La xeroftalmia, causada por una deficiencia grave de vitamina A, se describe por sequedad patológica del epitelio conjuntival y la córnea. La conjuntiva se vuelve seca, espesa y arrugada. Es indicativa la aparición de las manchas de Bitot, que son acumulaciones de restos de queratina que se acumulan en el interior de la conjuntiva. Si no se trata, la xeroftalmia puede provocar el síndrome del ojo seco, ulceración corneal y, en última instancia, ceguera como resultado del daño a la córnea y la retina. Aunque la xeroftalmia es un problema relacionado con los ojos, la prevención (y la reversión) son funciones del ácido retinoico que se ha sintetizado a partir del ciclo retiniano en lugar del ciclo 11- cis -retinal a rodopsina. [22]
En todo el sudeste asiático, se estima que más de la mitad de los niños menores de seis años tienen deficiencia subclínica de vitamina A y ceguera nocturna, siendo la progresión a la xeroftalmía la principal causa de ceguera infantil prevenible. [22] Se estima que cada año hay 350.000 casos de ceguera infantil debido a la deficiencia de vitamina A. [19] Las causas son la deficiencia de vitamina A durante el embarazo, seguida de una baja transferencia de vitamina A durante la lactancia y dietas para bebés y niños bajas en vitamina A o betacaroteno. [22] [19] La prevalencia de niños en edad preescolar que quedan ciegos debido a una deficiencia de vitamina A es menor de lo esperado por la incidencia de nuevos casos sólo porque la deficiencia infantil de vitamina A aumenta significativamente la mortalidad por todas las causas. [19]
Según una revisión Cochrane de 2017, la deficiencia de vitamina A, utilizando como criterio un retinol sérico inferior a 0,70 μmol/L, es un importante problema de salud pública que afecta a unos 190 millones de niños menores de cinco años en países de ingresos bajos y medios. principalmente en África subsahariana y el sudeste asiático. En lugar de programas de enriquecimiento de alimentos o en combinación con ellos, muchos países han implementado programas de salud pública en los que periódicamente se administra a los niños dosis orales muy grandes de vitamina A sintética, generalmente palmitato de retinilo, como medio para prevenir y tratar la DAV. Las dosis fueron de 50.000 a 100.000 UI ( unidades internacionales ) para niños de 6 a 11 meses y de 100.000 a 200.000 UI para niños de 12 meses a cinco años, estos últimos normalmente cada cuatro a seis meses. Además de una reducción del 24 % en la mortalidad por todas las causas, se informaron resultados relacionados con los ojos. La prevalencia de las manchas de Bitot durante el seguimiento se redujo en un 58%, la ceguera nocturna en un 68% y la xeroftalmía en un 69%. [23]
La AR regula la transcripción de genes uniéndose a receptores nucleares conocidos como receptores de ácido retinoico (RAR; RARα, RARβ, RARγ) que están unidos al ADN como heterodímeros con receptores de retinoides "X" (RXR; RXRα, RXRβ, RXRγ). Los RAR y RXR deben dimerizarse antes de poder unirse al ADN. La expresión de más de 500 genes responde al ácido retinoico. [6] El proceso consiste en que los heterodímeros RAR-RXR reconocen elementos de respuesta al ácido retinoico en el ADN. [24] Los receptores experimentan un cambio conformacional que hace que los correpresores se disocian de los receptores. Luego, los coactivadores pueden unirse al complejo receptor, lo que puede ayudar a aflojar la estructura de la cromatina de las histonas o puede interactuar con la maquinaria transcripcional. [25] Esta respuesta regula hacia arriba o hacia abajo la expresión de genes diana, incluidos los genes que codifican los propios receptores. [20] Para prevenir la acumulación excesiva de AR, debe metabolizarse y eliminarse. Tres citocromos (Cyp26A1, Cyp26B1 Cyp26C1) catalizan la oxidación de la AR. Los genes de estas proteínas son inducidos por altas concentraciones de AR, proporcionando así un mecanismo de retroalimentación reguladora. [6]
En vertebrados e invertebrados cordados, la AR tiene un papel fundamental durante el desarrollo. La alteración de los niveles de señalización endógena de la RA durante la embriología temprana, tanto demasiado bajos como demasiado altos, conduce a defectos congénitos, [26] [27] incluidos defectos vasculares y cardiovasculares congénitos. [28] [29] Es de destacar que el trastorno del espectro alcohólico fetal abarca anomalías congénitas, incluidos defectos craneofaciales, auditivos y oculares, anomalías neuroconductuales y discapacidades mentales causadas por el consumo materno de alcohol durante el embarazo. Se propone que en el embrión existe competencia entre el acetaldehído, un metabolito del etanol, y el retinaldehído (retinal) por la actividad de la aldehído deshidrogenasa, lo que resulta en una deficiencia de ácido retenoico y atribuye los defectos congénitos congénitos a la pérdida de la activación del gen activado por la AR. En apoyo de esta teoría, los defectos del desarrollo inducidos por el etanol pueden mejorarse aumentando los niveles de retinol o retinal. [30] En cuanto a los riesgos de demasiada AR, los medicamentos recetados tretinoína ( ácido todo-trans -retinoico) e isotretinoína (ácido 13-cis-retinoico), que se usan por vía oral o tópica para el tratamiento del acné, vienen con advertencias de no usarse. por mujeres embarazadas o mujeres que prevén quedar embarazadas, ya que se les conoce como teratógenos humanos. [31] [32]
La deficiencia de vitamina A (VAD) se ha relacionado con una resistencia comprometida a las enfermedades infecciosas. [33] [34] En países donde la DAV en la primera infancia es común, se demostró que los programas de salud pública de suplementación con vitamina A iniciados en la década de 1980 reducen la incidencia de diarrea y sarampión, y la mortalidad por todas las causas. [23] [35] [36] VAD también aumenta el riesgo de reacción excesiva del sistema inmunológico, lo que provoca inflamación crónica en el sistema intestinal, reacciones alérgicas más fuertes y enfermedades autoinmunes. [33] [34] [37]
Los linfocitos y los monocitos son tipos de glóbulos blancos del sistema inmunológico . [38] Los linfocitos incluyen células asesinas naturales , que funcionan en la inmunidad innata , células T para la inmunidad celular adaptativa y células B para la inmunidad humoral adaptativa impulsada por anticuerpos . Los monocitos se diferencian en macrófagos y células dendríticas . Algunos linfocitos migran al timo donde se diferencian en varios tipos de células T, en algunos casos denominadas células T "asesinas" o "colaboradoras" y se diferencian aún más después de abandonar el timo. Cada subtipo tiene funciones impulsadas por los tipos de citocinas secretadas y los órganos a los que las células migran preferentemente, también descrito como tráfico u homing. [39] [40]
Las revisiones basadas en investigaciones in vitro y en animales describen el papel que tiene el ácido retinoico (AR) en el sistema inmunológico. La AR activa receptores en la médula ósea, lo que da como resultado la generación de nuevos glóbulos blancos. [41] La AR regula la proliferación y diferenciación de los glóbulos blancos, el movimiento dirigido de las células T al sistema intestinal y la regulación positiva y negativa de la función de los linfocitos. [33] [34] [35] [36] [37] [42] Si la AR es adecuada, se suprime el subtipo de células T colaboradoras Th1 y se inducen los subtipos Th2, Th17 e iTreg (para regulación). Las células dendríticas ubicadas en el tejido intestinal tienen enzimas que convierten el ácido retiniano en ácido todo transretinoico , para ser absorbido por los receptores de ácido retinoico en los linfocitos. El proceso desencadena la expresión genética que conduce a que los tipos de células T Th2, Th17 e iTreg se muevan y se establezcan en los ganglios linfáticos mesentéricos y las placas de Peyer , respectivamente, fuera y en la pared interna del intestino delgado. [35] [36] El efecto neto es una regulación negativa de la actividad inmune, vista como tolerancia a los alérgenos alimentarios y tolerancia a las bacterias residentes y otros organismos en el microbioma del intestino grueso. [33] [34] [37] En un estado deficiente de vitamina A, la inmunidad innata está comprometida y predominan las células Th1 proinflamatorias. [33] [42]
Las deficiencias de vitamina A se han relacionado con una mayor susceptibilidad a infecciones e inflamación de la piel. [43] La vitamina A parece modular la respuesta inmune innata y mantiene la homeostasis de los tejidos epiteliales y la mucosa a través de su metabolito, el ácido retinoico (RA). Como parte del sistema inmunológico innato, los receptores tipo peaje en las células de la piel responden a los patógenos y al daño celular induciendo una respuesta inmune proinflamatoria que incluye una mayor producción de AR. [43] El epitelio de la piel se encuentra con bacterias, hongos y virus. Los queratinocitos de la capa epidérmica de la piel producen y secretan péptidos antimicrobianos (AMP). La producción de AMP, resistina y catelicidina , es promovida por la AR. [43]
Como algunos carotenoides se pueden convertir en vitamina A, se ha intentado determinar qué cantidad de ellos en la dieta equivale a una cantidad particular de retinol, de modo que se puedan hacer comparaciones entre los beneficios de diferentes alimentos. La situación puede resultar confusa porque las equivalencias aceptadas han cambiado con el tiempo.
Durante muchos años, se utilizó un sistema de equivalencias en el que una unidad internacional (UI) equivalía a 0,3 μg de retinol (~1 nmol), 0,6 μg de β-caroteno o 1,2 μg de otros carotenoides provitamina-A. [44] Esta relación se expresó alternativamente mediante el equivalente de retinol (RE): un RE correspondió a 1 μg de retinol, a 2 μg de β-caroteno disuelto en aceite, a 6 μg de β-caroteno en los alimentos y a 12 μg de α -caroteno , γ-caroteno o β- criptoxantina en los alimentos.
Investigaciones más recientes han demostrado que la absorción de carotenoides provitamina A es sólo la mitad de lo que se pensaba anteriormente. Como resultado, en 2001 el Instituto de Medicina de Estados Unidos recomendó una nueva unidad, el equivalente de actividad del retinol (RAE). Cada μg de RAE corresponde a 1 μg de retinol, 2 μg de β-caroteno en aceite, 12 μg de betacaroteno "dietético" o 24 μg de los otros tres carotenoides provitamina A de la dieta. [5]
Los modelos animales han demostrado que en la pared celular de los enterocitos, el β-caroteno es absorbido por el receptor de proteína transportadora de membrana de clase B, tipo 1 (SCARB1). El β-caroteno absorbido se convierte en retina y luego en retinol. El primer paso del proceso de conversión consiste en una molécula de β-caroteno escindida por la enzima β-caroteno-15,15'-monooxigenasa, que en humanos y otras especies de mamíferos está codificada por el gen BCM01, [8] en dos moléculas. de retina. Cuando el retinol plasmático está en el rango normal, se suprime la expresión genética de SCARB1 y BC01, lo que crea un circuito de retroalimentación que suprime la absorción y conversión de β-caroteno. [12] La supresión de la absorción no es completa, ya que el receptor 36 no está regulado negativamente. [12]
La Academia Nacional de Medicina de EE. UU. actualizó las Ingestas Dietéticas de Referencia (IDR) en 2001 para la vitamina A, que incluían las Ingestas Dietéticas Recomendadas (RDA). [5] Para bebés de hasta 12 meses no hubo información suficiente para establecer una dosis diaria recomendada, por lo que en su lugar se muestra la ingesta adecuada (IA). En cuanto a la seguridad, también se establecieron niveles máximos de ingesta tolerables (UL). Para los UL, no se agregan carotenoides al calcular la ingesta total de vitamina A para evaluaciones de seguridad. [5]
La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) se refiere al conjunto colectivo de información como Valores Dietéticos de Referencia, con Ingesta de Referencia de la Población (PRI) en lugar de RDA, y Necesidad Promedio en lugar de EAR. AI y UL se definen igual que en Estados Unidos. Para mujeres y hombres de 15 años y más, los PRI se fijan respectivamente en 650 y 750 μg RE/día. El PRI para el embarazo es de 700 μg RE/día, para la lactancia 1300/día. Para niños de 1 a 14 años, los PRI aumentan con la edad de 250 a 600 μg RE/día. Estos PRI son similares a las RDA de Estados Unidos. [45] La EFSA revisó la misma pregunta de seguridad que los Estados Unidos y estableció los UL en 800 para las edades de 1 a 3 años, 1100 para las edades de 4 a 6 años, 1500 para las edades de 7 a 10 años, 2000 para las edades de 11 a 14 años, 2600 para las edades 15 a 17 años y 3.000 μg/día para mayores de 18 años de vitamina A preformada, es decir, sin incluir los aportes dietéticos de los carotenoides. [46]
La toxicidad por vitamina A ( hipervitaminosis A ) ocurre cuando se acumula demasiada vitamina A en el cuerpo. Proviene del consumo de vitamina A preformada pero no de carotenoides, ya que la conversión de estos últimos en retinol se suprime por la presencia de retinol adecuado.
Hay informes históricos de hipervitaminosis aguda de exploradores del Ártico que consumieron hígado de foca barbuda o de oso polar, ambas fuentes muy ricas en retinol almacenado, [47] y también hay informes de casos de hipervitaminosis aguda por consumir hígado de pescado, [48] pero por lo demás hay No hay riesgo de consumir demasiado a través de alimentos de consumo común. Sólo el consumo de suplementos dietéticos que contienen retinol puede provocar toxicidad aguda o crónica. [6] La toxicidad aguda se produce después de una dosis única o de corta duración superior a 150.000 μg. Los síntomas incluyen visión borrosa, náuseas, vómitos, mareos y dolor de cabeza en un plazo de 8 a 24 horas. En los bebés de 0 a 6 meses que recibieron una dosis oral para prevenir el desarrollo de deficiencia de vitamina A, el abultamiento de la fontanela del cráneo fue evidente después de 24 horas, y generalmente se resolvió a las 72 horas. [49] Puede producirse toxicidad crónica con el consumo prolongado de vitamina A en dosis de 25 000 a 33 000 UI/día durante varios meses. [4] El consumo excesivo de alcohol puede provocar toxicidad crónica en ingestas más bajas. [3] Los síntomas pueden incluir efectos en el sistema nervioso, anomalías hepáticas, fatiga, debilidad muscular, cambios en los huesos y la piel, entre otros. Los efectos adversos de la toxicidad aguda y crónica se revierten una vez que se suspende el consumo. [5]
En 2001, con el fin de determinar los UL para adultos, el Instituto de Medicina de EE. UU. consideró tres efectos adversos principales y se decidió por dos: teratogenicidad , es decir, causar defectos de nacimiento, y anomalías hepáticas. Se consideró una reducción de la densidad mineral ósea, pero se descartó porque la evidencia en humanos era contradictoria. [5] Durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, el consumo de retinol en cantidades superiores a 4.500 μg/día aumentó el riesgo de defectos congénitos, pero no por debajo de esa cantidad, estableciendo así un "Nivel de efectos adversos no observados" (NOAEL). . Dada la calidad de la evidencia de los ensayos clínicos, el NOAEL se dividió por un factor de incertidumbre de 1,5 para establecer el UL para mujeres en edad reproductiva en 3000 μg/día de vitamina A preformada. Para todos los demás adultos, se detectaron anomalías hepáticas en ingestas superiores 14.000 μg/día. Dada la débil calidad de la evidencia clínica, se utilizó un factor de incertidumbre de 5 y, redondeando, el UL se fijó en 3.000 μg/día. A pesar de que el UL de EE. UU. está establecido en 3000 μg, es posible comprar productos de suplementos dietéticos de venta libre que pesan 7500 μg (25 000 UI), con una etiqueta de advertencia que dice "No está destinado a uso a largo plazo a menos que esté bajo supervisión médica". [50]
Para los niños, los UL se extrapolaron del valor de los adultos, ajustados por el peso corporal relativo. Para los bebés, varios estudios de casos informaron efectos adversos que incluyen fontanelas abultadas, aumento de la presión intracraneal, pérdida de apetito, hiperirritabilidad y descamación de la piel después de la ingestión crónica del orden de 6.000 o más μg/día. Dada la pequeña base de datos, un factor de incertidumbre de 10 dividido en el "nivel más bajo de efectos adversos observados" (LOAEL) condujo a un UL de 600 μg/día. [5]
No se han informado efectos adversos distintos de la carotenemia por el consumo de alimentos ricos en β-caroteno. La suplementación con β-caroteno no causa hipervitaminosis A. [12] Se realizaron dos grandes ensayos clínicos (ATBC y CARET) en fumadores de tabaco para ver si años de suplementación con β-caroteno a 20 o 30 mg/día en cápsulas llenas de aceite mejorarían la salud. reducir el riesgo de cáncer de pulmón. [51] Estos ensayos se implementaron porque los estudios observacionales habían informado una menor incidencia de cáncer de pulmón en fumadores de tabaco que tenían dietas altas en β-caroteno. Inesperadamente, esta suplementación con altas dosis de β-caroteno resultó en una mayor incidencia de cáncer de pulmón y de mortalidad total. [12] Teniendo en cuenta esta y otras pruebas, el Instituto de Medicina de EE. UU. decidió no establecer un nivel máximo de ingesta tolerable (UL) para el β-caroteno. [12] [51] La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria, en representación de la Unión Europea, también decidió no establecer un UL para el β-caroteno. [46]
La carotenodermia , también conocida como carotenemia, es una afección médica benigna y reversible en la que un exceso de carotenoides en la dieta provoca una decoloración anaranjada de la capa más externa de la piel. Se asocia con un valor elevado de β-caroteno en sangre. Esto puede ocurrir después de uno o dos meses de consumo de alimentos ricos en betacaroteno, como zanahorias, jugo de zanahoria, jugo de mandarina, mangos o, en África, aceite de palma rojo. Los suplementos dietéticos de β-caroteno pueden tener el mismo efecto. La decoloración se extiende a las palmas y plantas de los pies, pero no a la parte blanca del ojo , lo que ayuda a distinguir la afección de la ictericia . [52] Se ha confirmado que el consumo de más de 30 mg/día durante un período prolongado produce carotenemia. [12] [53]
Para fines de etiquetado de alimentos y suplementos dietéticos en EE. UU., la cantidad en una porción se expresa como porcentaje del valor diario (%DV). A efectos del etiquetado de vitamina A, el 100% del valor diario se fijó en 5000 UI, pero se revisó a 900 μg RAE el 27 de mayo de 2016. [54] [55] Se proporciona una tabla de los valores diarios antiguos y nuevos para adultos en Ingesta Diaria de Referencia .
La vitamina A se encuentra en muchos alimentos. [56] La vitamina A en los alimentos existe como retinol preformado, una forma activa de vitamina A, que se encuentra en el hígado animal, los productos lácteos y de huevo, y en algunos alimentos enriquecidos, o como carotenoides de provitamina A, que son pigmentos vegetales digeridos en vitamina A después de consumir alimentos vegetales ricos en carotenoides, generalmente de color rojo, naranja o amarillo. [4] Los pigmentos carotenoides pueden estar enmascarados por las clorofilas en los vegetales de hojas verde oscuro, como las espinacas. La biodisponibilidad relativamente baja de los carotenoides de los alimentos vegetales se debe en parte a su unión a las proteínas: picar, homogeneizar o cocinar altera las proteínas vegetales, lo que aumenta la biodisponibilidad de los carotenoides de la provitamina A. [4]
Las dietas vegetarianas y veganas pueden proporcionar suficiente vitamina A en forma de carotenoides provitamina A si la dieta contiene zanahorias, jugo de zanahoria, batatas, vegetales de hojas verdes como espinacas y col rizada, y otros alimentos ricos en carotenoides. En los EE. UU., la ingesta diaria promedio de β-caroteno está en el rango de 2 a 7 mg. [57]
Algunos alimentos manufacturados y suplementos dietéticos son fuentes de vitamina A o betacaroteno. [4] [5]
A pesar de que Estados Unidos establece un límite superior para adultos de 3.000 μg/día, algunas empresas venden vitamina A (como palmitato de retina) como suplemento dietético en cantidades de 7.500 μg/día. Dos ejemplos son WonderLabs y Pure Prescriptions. [58] [59]
Algunos países exigen o recomiendan el enriquecimiento de los alimentos. En enero de 2022, 37 países, en su mayoría de África subsahariana, exigen el enriquecimiento de los alimentos con aceite de cocina , arroz, harina de trigo o harina de maíz con vitamina A, generalmente como palmitato de retinilo o acetato de retinilo. Los ejemplos incluyen Pakistán, petróleo, 11,7 mg/kg y Nigeria, petróleo, 6 mg/kg; harina de trigo y maíz, 2 mg/kg. [60] Otros 12 países, principalmente en el sudeste asiático, tienen un programa de fortificación voluntaria. Por ejemplo, el gobierno de la India recomienda 7,95 mg/kg en aceite y 0,626 mg/kg para harina de trigo y arroz. Sin embargo, el cumplimiento en los países con enriquecimiento voluntario es menor que en los países con enriquecimiento obligatorio. [60] Ningún país de Europa o América del Norte enriquece los alimentos con vitamina A. [60]
Aparte de la fortificación mediante la adición de vitamina A sintética a los alimentos, se han explorado formas de fortificar los alimentos mediante ingeniería genética. La investigación sobre el arroz comenzó en 1982. [61] Las primeras pruebas de campo de cultivares de arroz dorado se llevaron a cabo en 2004. [62] El resultado fue el "Arroz Dorado", una variedad de arroz Oryza sativa producida mediante ingeniería genética para biosintetizar betacaroteno. un precursor del retinol, en las partes comestibles del arroz. [63] [64] En mayo de 2018, las agencias reguladoras de los Estados Unidos, Canadá, Australia y Nueva Zelanda concluyeron que el arroz dorado cumplía con los estándares de seguridad alimentaria. [65] El 21 de julio de 2021, Filipinas se convirtió en el primer país en emitir oficialmente el permiso de bioseguridad para la propagación comercial del arroz dorado. [66] [67] Sin embargo, en abril de 2023, la Corte Suprema de Filipinas emitió una orden judicial de Kalikasan ordenando al Departamento de Agricultura detener la distribución comercial de arroz genéticamente modificado en el país. [68]
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La administración de suplementos orales en dosis altas sigue siendo la principal estrategia para minimizar la deficiencia. [70] A partir de 2017, más de 80 países en todo el mundo están implementando programas VAS universales dirigidos a niños de 6 a 59 meses de edad a través de campañas nacionales semestrales. [71] Las dosis en estos programas son una dosis de 50.000 o 100.000 UI para niños de 6 a 11 meses y de 100.000 a 200.000 UI para niños de 12 meses a cinco años, cada cuatro a seis meses. [23]
La deficiencia de vitamina A es común en los países en desarrollo , especialmente en el África subsahariana y el sudeste asiático . La deficiencia puede ocurrir a cualquier edad, pero es más común en niños en edad preescolar y mujeres embarazadas, estas últimas debido a la necesidad de transferir retinol al feto. Las causas son la baja ingesta de alimentos de origen animal que contienen retinol y la baja ingesta de alimentos de origen vegetal que contienen caroteno. Se estima que la deficiencia de vitamina A afecta aproximadamente a un tercio de los niños menores de cinco años en todo el mundo, [72] posiblemente provocando la muerte de 670.000 niños menores de cinco años al año. [73]
Entre 250.000 y 500.000 niños de los países en desarrollo quedan ciegos cada año debido a la deficiencia de vitamina A. [3] La deficiencia de vitamina A es "la principal causa de ceguera infantil evitable", según UNICEF . [10] [22] También aumenta el riesgo de muerte por afecciones infantiles comunes, como la diarrea . UNICEF considera que abordar la deficiencia de vitamina A es fundamental para reducir la mortalidad infantil , el cuarto de los Objetivos de Desarrollo del Milenio de las Naciones Unidas . [10]
Durante el diagnóstico, la ceguera nocturna y los ojos secos son signos de deficiencia de vitamina A que pueden reconocerse sin necesidad de pruebas bioquímicas. El retinol plasmático se utiliza para confirmar el estado de la vitamina A. Una concentración plasmática de aproximadamente 2,0 μmol/L es normal; menos de 0,70 μmol/L (equivalente a 20 μg/dL) indica deficiencia moderada de vitamina A, y menos de 0,35 μmol/L (10 μg/dL) indica deficiencia grave de vitamina A. El retinol de la leche materna inferior a 8 μg/gramo de grasa láctea se considera insuficiente. [6] Una debilidad de estas medidas es que no son buenos indicadores de las reservas de vitamina A del hígado como ésteres de retinilo en las células estrelladas hepáticas . La cantidad de vitamina A que sale del hígado, unida a la proteína fijadora de retinol (RBP), está bajo estricto control siempre que haya suficientes reservas hepáticas. Sólo cuando el contenido de vitamina A en el hígado cae por debajo de aproximadamente 20 μg/gramo, la concentración en la sangre disminuirá. [5] [74]
Existen otras causas para la deficiencia además de la baja ingesta dietética de vitamina A como retinol o carotenos. Se necesitan proteínas dietéticas y energía calórica adecuadas para lograr una tasa normal de síntesis de RBP, sin las cuales, el retinol no puede movilizarse para salir del hígado. Las infecciones sistémicas pueden causar disminuciones transitorias en la síntesis de PBR incluso si no existe desnutrición proteico-calórica. El consumo crónico de alcohol reduce el almacenamiento de vitamina A en el hígado. [5] La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), caracterizada por la acumulación de grasa en el hígado, es la manifestación hepática del síndrome metabólico . El daño hepático causado por NAFLD reduce la capacidad de almacenamiento hepático de retinol y reduce la capacidad de movilizar las reservas hepáticas para mantener la concentración circulante normal. [75] La vitamina A parece estar involucrada en la patogénesis de la anemia mediante diversos mecanismos biológicos, como la mejora del crecimiento y la diferenciación de las células progenitoras de eritrocitos, la potenciación de la inmunidad a las infecciones y la movilización de las reservas de hierro de los tejidos.
Todas las especies de vertebrados y cordados requieren vitamina A, [27] ya sea como carotenoides en la dieta o como retinol preformado procedente del consumo de otros animales. Se han informado deficiencias en perros, gatos, aves, reptiles y anfibios criados en laboratorio y de compañía, [76] [77] y también en pollos y pavos criados comercialmente. [78] Las especies herbívoras como los caballos, el ganado vacuno y las ovejas pueden obtener suficiente β-caroteno de los pastos verdes para estar saludables, pero el contenido de los pastos secos debido a la sequía y el heno almacenado durante mucho tiempo puede ser demasiado bajo, lo que lleva a una deficiencia de vitamina A. . [76] Las especies omnívoras y carnívoras , especialmente aquellas que se encuentran en la parte superior de la cadena alimentaria, pueden acumular grandes cantidades de ésteres de retinilo en el hígado o excretar ésteres de retinilo en la orina como una forma de lidiar con el excedente. [16] Antes de la era del retinol sintético, el aceite de hígado de bacalao , rico en vitaminas A y D, era un suplemento dietético de consumo común. [79] [80] Los invertebrados no pueden sintetizar carotenoides o retinol y, por lo tanto, deben acumular estos nutrientes esenciales a partir del consumo de algas, plantas o animales. [81] [82] [83]
En 2021, la vitamina A ocupó el puesto 298 entre los medicamentos más recetados en los Estados Unidos, con más de 500.000 recetas. [84] [85]
El reconocimiento de su prevalencia y consecuencias ha llevado a gobiernos y organizaciones no gubernamentales a promover la fortificación de alimentos con vitamina A [60] y a crear programas que administren grandes dosis orales de vitamina A en bolos a niños pequeños cada cuatro a seis meses. [71] En 2008, la Organización Mundial de la Salud estimó que la suplementación con vitamina A durante una década en 40 países evitó 1,25 millones de muertes debido a la deficiencia de vitamina A. [86] Una revisión Cochrane informó que la suplementación con vitamina A se asocia con una reducción clínicamente significativa de la morbilidad y la mortalidad en niños de seis meses a cinco años de edad. La mortalidad por todas las causas se redujo en un 14% y las incidencias [ ortografía? ] de diarrea en un 12%. [23] Sin embargo, una revisión Cochrane realizada por el mismo grupo concluyó que no había pruebas suficientes para recomendar la suplementación general con vitamina A para bebés de uno a seis meses de edad, ya que no reducía la mortalidad ni la morbilidad infantil. [49]
Se ha demostrado que el ácido retinoico (AR) consumido por vía oral, como todo-trans -tretinoína o 13- cis -isotretinoína, mejora la salud de la piel del rostro al activar genes y diferenciar los queratinocitos (células inmaduras de la piel) en células epidérmicas maduras. La AR reduce el tamaño y la secreción de las glándulas sebáceas y, al hacerlo, reduce la cantidad de bacterias tanto en los conductos como en la superficie de la piel. Reduce la inflamación mediante la inhibición de las respuestas quimiotácticas de monocitos y neutrófilos. En Estados Unidos, la isotretinoína se lanzó al mercado en 1982 como un tratamiento revolucionario para el acné vulgar grave y refractario . Se ha demostrado que una dosis de 0,5 a 1,0 mg/kg de peso corporal/día es suficiente para producir una reducción de la excreción de sebo del 90% en uno o dos meses, pero la duración recomendada del tratamiento es de 4 a 6 meses. [31] La isotretinoína es un teratógeno conocido, con un riesgo estimado de 20 a 35 % de defectos físicos congénitos en los bebés que están expuestos a la isotretinoína en el útero , incluidos numerosos defectos congénitos como defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares y neurológicas o trastornos tímicos. Se ha establecido que los deterioros neurocognitivos en ausencia de defectos físicos oscilan entre el 30% y el 60%. Por estas razones, se iniciaron programas de educación para médicos y pacientes, recomendando que, en las mujeres en edad fértil, la anticoncepción se iniciara un mes antes de comenzar con la isotretinoína oral (o tópica) y se continuara durante un mes después de finalizar el tratamiento. [31]
Además del uso aprobado para el tratamiento del acné vulgar, los investigadores han investigado aplicaciones no autorizadas para afecciones dermatológicas, como la rosácea, la psoriasis y otras afecciones. [87] Se informó que la rosácea respondía favorablemente a dosis más bajas que las utilizadas para el acné. Se demostró que la isotretinoína en combinación con luz ultravioleta es efectiva para tratar la psoriasis . La isotretinoína en combinación con interferón alfa inyectado mostró cierto potencial para tratar las verrugas genitales . La isotretinoína en combinación con fluorouracilo tópico o interferón alfa inyectado mostró cierto potencial para tratar lesiones cutáneas precancerosas y cáncer de piel. [87]
Los ácidos retinoicos tretinoína ( ácido todo-trans -retinoico) y isotretinoína (ácido 13- cis -retinoico) son medicamentos tópicos recetados que se usan para tratar el acné quístico de moderado a grave y el acné que no responde a otros tratamientos. [88] [89] [90] [91] Por lo general, se aplican como una crema para la piel en el rostro después de la limpieza para eliminar el maquillaje y los aceites de la piel. La tretinoína y la isotretinoína actúan uniéndose a dos familias de receptores nucleares dentro de los queratinocitos: los receptores del ácido retinoico (RAR) y los receptores de retinoides X (RXR). [92] Estos eventos contribuyen a la normalización de la queratinización folicular y a la disminución de la cohesividad de los queratinocitos, lo que resulta en una reducción de la oclusión folicular y la formación de microcomedones. [93] El complejo receptor de retinoides compite por las proteínas coactivadoras de AP-1, un factor de transcripción clave implicado en la inflamación. [92] Los productos con ácido retinoico también reducen la secreción de sebo , una fuente de nutrientes para las bacterias, de los poros faciales. [94]
Estos medicamentos están designados en la categoría C de embarazo en los EE. UU. (los estudios de reproducción animal han demostrado un efecto adverso en el feto) y no deben ser utilizados por mujeres embarazadas o mujeres que estén anticipando quedar embarazadas. [32] Muchos países establecieron una política de prevención del embarazo basada en la educación de médicos y pacientes. [95]
El trifaroteno es un retinoide recetado para el tratamiento tópico del acné vulgar. [14] Funciona como agonista del receptor del ácido retinoico (RAR)-γ . [96]
Los productos tópicos de venta libre que tienen propiedades saludables para reducir el acné facial, combatir las manchas oscuras de la piel y reducir las arrugas y líneas asociadas con el envejecimiento a menudo contienen palmitato de retinilo . La hipótesis es que esto se absorbe y se desesterifica para liberar retinol, luego se convierte en retinaldehído y se metaboliza aún más en ácido todo-trans -retinoico, por lo que tendrá los mismos efectos que los productos recetados con menos efectos secundarios. [97] Existe cierta evidencia ex vivo con piel humana de que el retinol esterificado se absorbe y luego se convierte en retinol. [98] Además del retinol esterificado, algunos de estos productos contienen retinoato de hidroxipinacolona, identificado como ácido 9- cis -retinoico esterificado. [99]
La síntesis de carotenoides tiene lugar en plantas, ciertos hongos y bacterias. Estructuralmente los carotenos son tetraterpenos , lo que significa que se sintetizan bioquímicamente a partir de cuatro unidades de terpenos de 10 carbonos , que a su vez se formaron a partir de ocho unidades de isopreno de 5 carbonos . Los pasos intermedios son la creación de una molécula de fitoeno de 40 carbonos , la conversión en licopeno mediante desaturación y luego la creación de anillos de ionona en ambos extremos de la molécula. El β-caroteno tiene un anillo de β-ionona en ambos extremos, lo que significa que la molécula se puede dividir simétricamente para producir dos moléculas de retinol. El α-caroteno tiene un anillo de β-ionona en un extremo y un anillo de Ɛ-ionona en el otro, por lo que tiene la mitad de la capacidad de conversión de retinol. [12]
En la mayoría de las especies animales, el retinol se sintetiza a partir de la descomposición de la provitamina vegetal, el β-caroteno. Primero, la enzima betacaroteno 15,15'-dioxigenasa (BCO-1) escinde el β-caroteno en el doble enlace central, creando un epóxido. Luego, este epóxido es atacado por agua creando dos grupos hidroxilo en el centro de la estructura. La escisión se produce cuando estos alcoholes se oxidan a aldehídos usando NAD + . El retinal resultante se reduce rápidamente a retinol mediante la enzima retinol deshidrogenasa . [6] Las especies omnívoras como perros, lobos, coyotes y zorros en general son bajos productores de BCO-1. La enzima falta en los félidos (gatos), lo que significa que las necesidades de vitamina A se satisfacen a partir del contenido de éster de retinilo de los animales de presa. [16]
El β-caroteno se puede extraer del hongo Blakeslea trispora , del alga marina Dunaliella salina o de la levadura genéticamente modificada Saccharomyces cerevisiae , partiendo de la xilosa como sustrato. [100] La síntesis química utiliza un método desarrollado por BASF [101] [102] o una reacción de Grignard utilizada por Hoffman-La Roche . [103]
El mercado mundial del retinol sintético se destina principalmente a la alimentación animal, dejando aproximadamente el 13% para una combinación de alimentos, medicamentos recetados y suplementos dietéticos. [104] Los métodos industriales para la producción de retinol se basan en la síntesis química. La primera síntesis industrializada de retinol la realizó la empresa Hoffmann-La Roche en 1947. En las décadas siguientes, otras ocho empresas desarrollaron sus propios procesos. La β-ionona, sintetizada a partir de acetona, es el punto de partida esencial para todas las síntesis industriales. Cada proceso implica alargar la cadena de carbonos insaturados. [104] El retinol puro es extremadamente sensible a la oxidación y se prepara y transporta a bajas temperaturas y atmósferas libres de oxígeno. Cuando se prepara como suplemento dietético o aditivo alimentario, el retinol se estabiliza como los derivados éster acetato de retinilo o palmitato de retinilo . Antes de 1999, tres empresas, Roche, BASF y Rhone-Poulenc controlaban el 96% de las ventas mundiales de vitamina A. En 2001, la Comisión Europea impuso multas totales de 855,22 millones de euros a estas y otras cinco empresas por su participación en ocho cárteles distintos de reparto de mercados y fijación de precios que se remontaban a 1989. [105] Roche vendió su división de vitaminas a DSM en 2003. DSM y BASF tienen la mayor parte de la producción industrial. [104] Una alternativa de biosíntesis utiliza especies de levadura genéticamente modificadas Saccharomyces cerevisiae para sintetizar retinal y retinol, utilizando xilosa como sustrato de partida. Esto se logró haciendo que la levadura sintetizara primero β-caroteno y luego escindiendo la enzima β-caroteno 15,15'-dioxigenasa para producir retina. [106]
La investigación con animales (en ratones), que es preclínica, también encontró que el ácido retinoide, el metabolito bioactivo de la vitamina A, tiene un efecto en las áreas del cerebro responsables de la memoria y el aprendizaje. [107]
Los metanálisis de ensayos de intervención y observacionales para varios tipos de cáncer arrojan resultados mixtos. La suplementación con β-caroteno no pareció disminuir el riesgo de cáncer en general, ni de cánceres específicos, incluidos: páncreas, colorrectal, próstata, mama, melanoma o cáncer de piel en general. [108] La suplementación con altas dosis de β-caroteno resultó inesperadamente en una mayor incidencia de cáncer de pulmón y de mortalidad total en personas que fumaban cigarrillos. [12]
Para el retinol dietético, no se observaron efectos sobre la ingesta dietética elevada y la supervivencia al cáncer de mama , [109] riesgo de cáncer de hígado , [110] riesgo de cáncer de vejiga [111] o riesgo de cáncer colorrectal , [112] [113] aunque el último La revisión informó un menor riesgo de un mayor consumo de betacaroteno. [113] Por el contrario, se informó una asociación inversa entre la ingesta de retinol y el riesgo relativo de cáncer de esófago , [114] cáncer gástrico , [115] cáncer de ovario , [116] cáncer de páncreas , [117] cáncer de pulmón , [118] melanoma , [119] y cáncer de cuello uterino . [120] Para el cáncer de pulmón, también se observó una asociación inversa para la ingesta de betacaroteno, aparte de los resultados de retinol. [118] Cuando se comparó la ingesta dietética alta con la ingesta dietética baja, las disminuciones en el riesgo relativo estuvieron en el rango del 15 al 20%. Para el cáncer gástrico, un metanálisis de ensayos de prevención informó una disminución del 29% en el riesgo relativo de la suplementación con retinol a 1500 μg/día. [121]
El trastorno del espectro alcohólico fetal (FASD), anteriormente conocido como síndrome de alcoholismo fetal, se presenta como malformaciones craneofaciales, trastornos neuroconductuales y discapacidades mentales, todos atribuidos a la exposición de embriones humanos al alcohol durante el desarrollo fetal. [122] [123] El riesgo de FASD depende de la cantidad consumida, la frecuencia del consumo y los momentos del embarazo en los que se consume alcohol. [124] El etanol es un teratógeno conocido , es decir, causa defectos de nacimiento. El etanol es metabolizado por las enzimas alcohol deshidrogenasas en acetaldehído . [125] [126] La posterior oxidación del acetaldehído en acetato se realiza mediante enzimas aldehído deshidrogenasa . Dado que el ácido retinoico (AR) regula numerosos procesos embrionarios y de diferenciación, uno de los mecanismos propuestos para los efectos teratogénicos del etanol es la competencia por las enzimas necesarias para la biosíntesis de AR a partir de vitamina A. La investigación en animales demuestra que en el embrión, el La competencia tiene lugar entre acetaldehído y retinaldehído por la actividad de la aldehído deshidrogenasa. En este modelo, el acetaldehído inhibe la producción de ácido retinoico por la retinaldehído deshidrogenasa. Los defectos del desarrollo inducidos por el etanol pueden mejorarse aumentando los niveles de retinol, retinaldehído o retinaldehído deshidrogenasa. Así, la investigación en animales apoya la reducción de la actividad del ácido retinoico como desencadenante etiológico en la inducción del FASD. [122] [123] [30] [127]
La malaria y la deficiencia de vitamina A son comunes entre los niños pequeños del África subsahariana. Se ha demostrado repetidamente que la administración de suplementos de vitamina A a niños en regiones donde la deficiencia de vitamina A es común reduce las tasas de mortalidad general, especialmente por sarampión y diarrea. [128] Para la malaria, los resultados de los ensayos clínicos son mixtos, ya sea que muestran que el tratamiento con vitamina A no redujo la incidencia de la probable fiebre palúdica o que no afectó la incidencia, pero sí redujo la densidad de parásitos confirmada mediante diapositivas y redujo el número de episodios de fiebre. . [128] Se planteó la cuestión de si la malaria causa deficiencia de vitamina A, o si la deficiencia de vitamina A contribuye a la gravedad de la malaria, o ambas. Los investigadores propusieron varios mecanismos por los cuales la malaria (y otras infecciones) podrían contribuir a la deficiencia de vitamina A, incluida una reducción inducida por la fiebre en la síntesis de la proteína de unión a la retina (RBP), responsable del transporte del retinol desde el hígado al plasma y los tejidos, pero informaron no haber encontrado ningún mecanismo. evidencia de una depresión transitoria o restauración de la PBR plasmática o del retinol después de que se eliminó una infección por malaria. [128]
En 1912, Frederick Gowland Hopkins demostró que los factores accesorios desconocidos que se encuentran en la leche, además de los carbohidratos , las proteínas y las grasas, eran necesarios para el crecimiento de las ratas. Hopkins recibió un Premio Nobel por este descubrimiento en 1929. [7] [129] En 1913, una de estas sustancias fue descubierta de forma independiente por Elmer McCollum y Marguerite Davis en la Universidad de Wisconsin-Madison , y Lafayette Mendel y Thomas Burr Osborne en Yale. Universidad . McCollum y Davis finalmente recibieron crédito porque presentaron su artículo tres semanas antes que Mendel y Osborne. Ambos artículos aparecieron en el mismo número del Journal of Biological Chemistry en 1913. [130] Los "factores accesorios" fueron denominados "liposolubles" en 1918, y más tarde "vitamina A" en 1920. En 1919, Harry Steenbock (Universidad de Wisconsin-Madison) propuso una relación entre los pigmentos vegetales amarillos (betacaroteno) y la vitamina A. En 1931, el químico suizo Paul Karrer describió la estructura química de la vitamina A. [129] El ácido retinoico y el retinol se sintetizaron por primera vez en 1946 y 1947 por dos químicos holandeses, David Adriaan van Dorp y Jozef Ferdinand Arens. [131] [132]
Durante la Segunda Guerra Mundial , los bombarderos alemanes atacaban de noche para evadir las defensas británicas. Para mantener en secreto la invención en 1939 de un nuevo sistema de radar de intercepción a bordo de Alemania, el Ministerio de Información británico dijo a los periódicos una afirmación no probada de que el éxito defensivo nocturno de los pilotos de la Royal Air Force se debía a una alta ingesta dietética de zanahorias. Rico en betacaroteno, convenciendo con éxito a muchas personas. [133]
En 1967, George Wald compartió el Premio Nobel de Fisiología y Medicina por su trabajo sobre los procesos químicos visuales en el ojo. [134] Wald había demostrado en 1935 que las células fotorreceptoras del ojo contienen rodopsina, un cromóforo compuesto por la proteína opsina y 11- cis -retinal . Cuando es impactado por la luz, el 11- cis -retinal sufre una fotoisomerización a todo-trans -retinal y, a través de una cascada de transducción de señales, envía una señal nerviosa al cerebro. El todo-trans -retinal se reduce a todo-trans -retinol y viaja de regreso al epitelio pigmentario de la retina para ser reciclado a 11- cis -retinal y reconjugado a opsina. [7] [135] El trabajo de Wald fue la culminación de casi 60 años de investigación. En 1877, Franz Christian Boll identificó un pigmento sensible a la luz en los segmentos externos de los bastones de la retina que se desvanecía o blanqueaba cuando se exponía a la luz, pero se recuperaba después de que cesaba la exposición a la luz. Sugirió que esta sustancia, mediante un proceso fotoquímico, transmitía la impresión de luz al cerebro. [7] La investigación fue retomada por Wilhelm Kühne , quien nombró al pigmento rodopsina, también conocido como "púrpura visual". Kühne confirmó que la rodopsina es extremadamente sensible a la luz y, por lo tanto, permite la visión en condiciones de poca luz, y que fue esta descomposición química la que estimuló los impulsos nerviosos hacia el cerebro. [7] La investigación se estancó hasta que la identificación de la "vitamina A liposoluble" como una sustancia dietética que se encuentra en la grasa de la leche pero no en la manteca de cerdo, revertiría la ceguera nocturna y la xeroftalmia. En 1925, Fridericia y Holm demostraron que las ratas con deficiencia de vitamina A no podían regenerar la rodopsina después de ser trasladadas de una habitación iluminada a una oscura. [136]
