La historia de la malaria se extiende desde su origen prehistórico como enfermedad zoonótica en los primates de África hasta el siglo XXI. La malaria , una enfermedad infecciosa humana muy extendida y potencialmente letal, en su apogeo infestó todos los continentes excepto la Antártida . [1] Su prevención y tratamiento han sido el objetivo de la ciencia y la medicina durante cientos de años. Desde el descubrimiento de los parásitos Plasmodium que la causan, la atención de la investigación se ha centrado en su biología, así como en la de los mosquitos que transmiten los parásitos.
Se encuentran referencias a sus fiebres periódicas y únicas a lo largo de la historia registrada, comenzando en el primer milenio a. C. en Grecia y China. [2] [3]
Durante miles de años, se han utilizado remedios herbales tradicionales para tratar la malaria. [4] El primer tratamiento eficaz contra la malaria provino de la corteza del árbol de la quina , que contiene quinina . Después de que se identificara el vínculo con los mosquitos y sus parásitos a principios del siglo XX, se iniciaron medidas de control de mosquitos como el uso generalizado del insecticida DDT , el drenaje de pantanos, cubrir o engrasar la superficie de fuentes de agua abiertas, la pulverización residual en interiores y el uso de mosquiteros tratados con insecticidas. Se prescribió quinina profiláctica en áreas endémicas de malaria y se utilizaron nuevos medicamentos terapéuticos, incluida la cloroquina y las artemisininas , para resistir el flagelo. Hoy en día, la artemisinina está presente en todos los remedios aplicados en el tratamiento de la malaria. Después de introducir la artemisinina como cura administrada junto con otros remedios, la mortalidad por malaria en África disminuyó a la mitad, aunque luego se recuperó parcialmente. [5]
Los investigadores de la malaria han ganado múltiples premios Nobel por sus logros, aunque la enfermedad continúa afectando a unos 200 millones de pacientes cada año y matando a más de 600.000.
La malaria fue el peligro para la salud más importante al que se enfrentaron las tropas estadounidenses en el Pacífico Sur durante la Segunda Guerra Mundial , donde alrededor de 500.000 hombres fueron infectados. [6]
A finales del siglo XX, la malaria seguía siendo endémica en más de 100 países de las zonas tropicales y subtropicales, incluidas grandes áreas de América Central y del Sur, La Española ( Haití y República Dominicana ), África, Oriente Medio, el subcontinente indio, el sudeste asiático y Oceanía. La resistencia del Plasmodium a los fármacos antipalúdicos, así como la resistencia de los mosquitos a los insecticidas y el descubrimiento de especies zoonóticas del parásito han complicado las medidas de control.
Una estimación, publicada en un artículo de la revista Nature en 2002 , afirma que la malaria puede haber matado entre 50.000 y 60.000 millones de personas a lo largo de la historia, o aproximadamente la mitad de todos los seres humanos que han vivido alguna vez. [7] Sin embargo, hablando en el podcast de la BBC More or Less , el profesor emérito de Estadística Médica de la Escuela de Medicina Tropical de Liverpool, Brian Faragher, expresó sus dudas sobre esta estimación, señalando que el artículo de Nature en cuestión no hacía referencia a la afirmación. [8] [9] Faragher dio una estimación provisional de que alrededor del 4-5% de las muertes fueron causadas por la malaria, inferior al 50% afirmado. [8] More or Less no pudo encontrar ninguna fuente para la cifra original aparte de las obras que hacían la afirmación sin referencia. [9]
La primera evidencia de parásitos de malaria se encontró en mosquitos preservados en ámbar del período Paleógeno que tienen aproximadamente 30 millones de años. [10] Los protozoos de la malaria se diversifican en linajes hospedadores de primates, roedores, aves y reptiles. [11] [12] El ADN de Plasmodium falciparum muestra el mismo patrón de diversidad que sus hospedadores humanos, con mayor diversidad en África que en el resto del mundo, lo que demuestra que los humanos modernos habían tenido la enfermedad antes de salir de África. [13] Los humanos pueden haber contraído originalmente P. falciparum de los gorilas . [14] P. vivax , otra especie de Plasmodium palúdica entre las seis que infectan a los humanos, probablemente también se originó en gorilas y chimpancés africanos . [15] Otra especie palúdica que recientemente se descubrió que es transmisible a los humanos, P. knowlesi , se originó en monos macacos asiáticos . [16] Si bien P. malariae es altamente específico del huésped humano, hay cierta evidencia de que persiste una infección asintomática de bajo nivel entre los chimpancés salvajes. [17]
Hace unos 10.000 años, la malaria comenzó a tener un gran impacto en la supervivencia humana, coincidiendo con el inicio de la agricultura en la Revolución Neolítica . Las consecuencias incluyeron la selección natural para la anemia falciforme , las talasemias , la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa , la ovalocitosis del sudeste asiático , la eliptocitosis y la pérdida del antígeno de Gerbich ( glicoforina C ) y del antígeno de Duffy en los eritrocitos , porque estos trastornos sanguíneos confieren una ventaja selectiva contra la infección por malaria ( selección equilibradora ). [18] Los tres tipos principales de resistencia genética hereditaria (anemia falciforme, talasemias y deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa) estaban presentes en el mundo mediterráneo en la época del Imperio Romano , hace unos 2000 años. [19]
Los métodos moleculares han confirmado la alta prevalencia de la malaria por P. falciparum en el antiguo Egipto . [20] El historiador griego antiguo Heródoto escribió que a los constructores de las pirámides egipcias ( c. 2700-1700 a. C.) se les dio grandes cantidades de ajo , [21] probablemente para protegerlos contra la malaria. El faraón Seneferu , el fundador de la cuarta dinastía de Egipto , que reinó desde alrededor de 2613-2589 a. C., usó mosquiteros como protección contra los mosquitos. Cleopatra VII , la última faraona del antiguo Egipto , dormía de manera similar bajo un mosquitero. [22] Sin embargo, se desconoce si los mosquiteros se usaban con el propósito de prevenir la malaria o con el propósito más mundano de evitar la incomodidad de las picaduras de mosquitos. La presencia de malaria en Egipto desde aproximadamente el año 800 a. C. en adelante se ha confirmado utilizando métodos basados en ADN . [23]
La malaria se hizo ampliamente reconocida en la antigua Grecia en el siglo IV a. C. y está implicada en el declive de muchas poblaciones de ciudades-estado . El término μίασμα (del griego miasma : "mancha" o "contaminación") fue acuñado por Hipócrates de Cos , quien lo utilizó para describir los humos peligrosos del suelo que son transportados por los vientos y pueden causar enfermedades graves. Hipócrates (460-370 a. C.), el "padre de la medicina", relacionó la presencia de fiebres intermitentes con las condiciones climáticas y ambientales y clasificó la fiebre según la periodicidad: griego: tritaios pyretos / L.: febris tertiana (fiebre cada tres días), y griego: tetartaios pyretos / L.: febris quartana (fiebre cada cuatro días). [24] [25]
El Huangdi Neijing chino (El canon interno del Emperador Amarillo) que data de ~300 a. C. - 200 d. C. aparentemente se refiere a fiebres paroxísticas repetidas asociadas con bazos agrandados y una tendencia a la aparición de epidemias. [26] Alrededor de 168 a. C., el remedio herbal Qing-hao (青蒿) ( Artemisia annua ) comenzó a usarse en China para tratar las hemorroides femeninas ( Wushi'er bingfang traducido como "Recetas para 52 tipos de enfermedades" desenterrado del Mawangdui ). [27] Qing-hao fue recomendado por primera vez para episodios de fiebre intermitente aguda por Ge Hong como un medicamento efectivo en el manuscrito chino del siglo IV Zhou hou bei ji fang , generalmente traducido como "Recetas de emergencia guardadas en la manga". [28] Su recomendación era remojar plantas frescas de la hierba artemisia en agua fría, escurrirlas e ingerir el jugo amargo exprimido en su estado crudo. [29] [30]
La "fiebre romana" se refiere a una cepa particularmente mortal de malaria que afectó a la Campaña romana y a la ciudad de Roma a lo largo de varias épocas de la historia. Una epidemia de fiebre romana durante el siglo V d. C. puede haber contribuido a la caída del imperio romano . [31] [ verificación fallida ] [32] [ verificación fallida ] Se ha sugerido que los numerosos remedios para reducir el bazo en De Materia Medica de Pedanius Dioscórides fueron una respuesta a la malaria crónica en el imperio romano. [33] Algunos de los llamados " entierros vampíricos " en la Antigüedad tardía pueden haber sido realizados en respuesta a las epidemias de malaria. Por ejemplo, algunos niños que murieron de malaria fueron enterrados en la necrópolis de Lugnano en Teverina utilizando rituales destinados a evitar que regresaran de entre los muertos . Los académicos modernos plantean la hipótesis de que las comunidades temían que los muertos regresaran y propagaran la enfermedad. [34]
En 835, la celebración de Hallowmas (Día de Todos los Santos) se trasladó de mayo a noviembre a instancias del Papa Gregorio IV , por "razones prácticas de que Roma en verano no podía acomodar al gran número de peregrinos que acudían allí", y quizás por consideraciones de salud pública con respecto a la fiebre romana, que se cobró varias vidas de peregrinos durante los sofocantes veranos de la región. [35]
Durante la Edad Media , los tratamientos para la malaria (y otras enfermedades) incluían sangrías, inducción del vómito, amputaciones de miembros y trepanaciones . Los médicos y cirujanos de la época utilizaban medicinas a base de hierbas como la belladona para aliviar el dolor de los pacientes afectados. [36] [37]
El nombre malaria se deriva de mal aria ('mal aire' en italiano medieval ). Esta idea provino de los antiguos romanos, quienes pensaban que esta enfermedad provenía de humos pestilentes en los pantanos. La palabra malaria tiene sus raíces en la teoría del miasma , como lo describe el historiador y canciller de Florencia Leonardo Bruni en su Historiarum Florentini populi libri XII , que fue el primer ejemplo importante de escritura histórica del Renacimiento: [38]
Avuto i Fiorentini questo fortissimo castello e fornitolo di buone guardie, consigliavano fra loro medesimi fosse da fare. Erano alcuni a' quali pareva sommamente utile e necesario a ridurre lo esercito, e massimamente essendo affaticato per la infermità e per la mala aria e per longo e difficile campeggiare nel tempo dell'autunno e in luoghi infermi, e vedendo ancora ch'egli era diminuito assai per la licenza conceduta a molti pel capitano di potersi partire: perocchè, nel tempo che eglino erano stati longamente a quello assedio, molti, o per disagio del campo o per paura d'infermità, avevano domandato e ottenuto licenza da lui (Acciajuoli 1476).
Después de que los florentinos conquistaron esta fortaleza, después de poner buenos guardianes en ella, discutieron entre ellos cómo proceder. A algunos de ellos les pareció más útil y necesario reducir el ejército, más aún porque estaba extremadamente estresado por las enfermedades y el mal aire , y debido a los campamentos largos y difíciles en lugares insalubres durante el otoño. Ellos (los florentinos) consideraron además que el ejército se redujo en número debido a los permisos concedidos a muchos soldados por sus oficiales. De hecho, durante el asedio, muchos soldados habían pedido y obtenido permisos debido a las dificultades del campamento y al miedo a la enfermedad [traducido del italiano medieval, dialecto toscano].
Las llanuras costeras del sur de Italia perdieron prominencia internacional cuando la malaria se expandió en el siglo XVI. Aproximadamente al mismo tiempo, en las marismas costeras de Inglaterra, la mortalidad por "fiebre de las marismas" o "fiebre terciana" ( ague : del latín medieval acuta ( febris ), fiebre aguda) era comparable a la que se registra en el África subsahariana actual. [39] William Shakespeare nació al comienzo del período especialmente frío que los climatólogos llaman la " Pequeña Edad de Hielo ", pero era lo suficientemente consciente de los estragos de la enfermedad como para mencionarla en ocho de sus obras. [40] La malaria era común junto al río Támesis en esa época e incluso hasta mediados de la era victoriana. [41]
Los relatos médicos y los informes de autopsias antiguas afirman que las fiebres palúdicas tercianas causaron la muerte de cuatro miembros de la prominente familia Medici de Florencia [Nota 1] . Estas afirmaciones se han confirmado con metodologías más modernas. [42]
La malaria no se mencionaba en los "libros médicos" de los mayas o los aztecas . A pesar de esto, se han detectado anticuerpos contra la malaria en algunas momias sudamericanas, lo que indica que algunas cepas de malaria en las Américas podrían tener un origen precolombino. [43] Los colonos europeos y los esclavos de África occidental podrían haber traído otras cepas de malaria a las Américas en el siglo XVI. [44] [45] [46]
En el libro 1493: Uncovering the New World Columbus Created , el autor Charles Mann cita fuentes que especulan que la razón por la que los esclavos africanos fueron traídos a las Américas británicas fue debido a su resistencia a la malaria. Las colonias necesitaban mano de obra agrícola mal pagada y un gran número de británicos pobres estaban dispuestos a emigrar. Al norte de la línea Mason-Dixon , donde los mosquitos transmisores de malaria no corrían bien, los sirvientes británicos contratados resultaron más rentables, ya que trabajarían por su libertad. Sin embargo, a medida que la malaria se extendió a lugares como las zonas de marea de Virginia y Carolina del Sur, los propietarios de grandes plantaciones comenzaron a depender de la esclavitud de los africanos occidentales más resistentes a la malaria, mientras que los pequeños terratenientes blancos se arriesgaban a la ruina cada vez que enfermaban. La enfermedad también ayudó a debilitar a la población nativa americana y los hizo más susceptibles a otras enfermedades.
La malaria causó enormes pérdidas a las fuerzas británicas en el sur durante la Guerra Revolucionaria, así como a las fuerzas de la Unión durante la Guerra Civil.
Los misioneros españoles descubrieron que los amerindios cerca de Loxa ( Ecuador ) trataban la fiebre con polvo de corteza peruana (que más tarde se estableció que provenía de varios árboles del género Cinchona ). [47] Los indios quechuas de Ecuador lo usaban para reducir los efectos temblorosos causados por escalofríos severos. [48] El hermano jesuita Agostino Salumbrino (1561-1642), que vivía en Lima y era boticario de formación, observó a los quechuas usando la corteza del árbol de la quina para ese propósito. Si bien su efecto en el tratamiento de la malaria (y, por lo tanto, los escalofríos inducidos por la malaria) no estaba relacionado con su efecto en el control de los escalofríos por frío, sin embargo era eficaz para la malaria. El uso de la corteza del "árbol de la fiebre" fue introducido en la medicina europea por los misioneros jesuitas ( corteza de los jesuitas ). [49] Al jesuita Bernabé de Cobo (1582-1657), que exploró México y Perú, se le atribuye haber llevado la corteza de la quina a Europa. En 1632, trajo la corteza de Lima a España, y luego a Roma y otras partes de Italia . Francesco Torti escribió en 1712 que sólo la "fiebre intermitente" era susceptible a la corteza del árbol de la fiebre. [50] Este trabajo estableció finalmente la naturaleza específica de la corteza de quina y provocó su uso generalizado en medicina. [51]
Pasarían casi 200 años antes de que se aislaran los principios activos, la quinina y otros alcaloides , de la corteza de quina. La quinina , un alcaloide tóxico de la planta, es, además de sus propiedades antipalúdicas, moderadamente eficaz contra los calambres nocturnos en las piernas . [52]
En 1717, el epidemiólogo Giovanni Maria Lancisi publicó la pigmentación oscura de un bazo y un cerebro post mortem en su libro de texto sobre la malaria De noxiis paludum effluviis eorumque remediis . [53] Este fue uno de los primeros informes del agrandamiento característico del bazo y el color oscuro del bazo y el cerebro, que son las indicaciones post mortem más constantes de la infección crónica por malaria. Relacionó la prevalencia de la malaria en áreas pantanosas con la presencia de moscas y recomendó el drenaje de los pantanos para prevenirla. [54]
En el siglo XIX se desarrollaron los primeros medicamentos para tratar la malaria y se identificaron por primera vez los parásitos como su fuente.
En 1820, el químico francés Pierre Joseph Pelletier y el farmacéutico francés Joseph Bienaimé Caventou separaron los alcaloides cinconina y quinina de la corteza en polvo del árbol de la fiebre, lo que permitió la creación de dosis estandarizadas de los ingredientes activos. [55] Antes de 1820, la corteza simplemente se secaba, se molía hasta obtener un polvo fino y se mezclaba en un líquido (comúnmente vino) para beber. [56]
Manuel Incra Mamani pasó cuatro años recolectando semillas de quina en los Andes de Bolivia , muy apreciadas por su quinina pero cuya exportación estaba prohibida. [57] Se las proporcionó a un comerciante inglés, Charles Ledger , quien envió las semillas a su hermano en Inglaterra para que las vendiera. [58] Las vendieron al gobierno holandés, que cultivó 20.000 árboles de Cinchona ledgeriana en Java (Indonesia). A finales del siglo XIX, los holandeses habían establecido un monopolio mundial sobre su suministro. [59]
En 1834, en la Guayana Británica , un médico alemán, Carl Warburg , inventó un medicamento antipirético : la tintura de Warburg . Este remedio secreto y patentado contenía quinina y otras hierbas . Se realizaron ensayos en Europa en las décadas de 1840 y 1850. Fue adoptado oficialmente por el Imperio austríaco en 1847. Muchos profesionales médicos eminentes lo consideraban un antipalúdico más eficaz que la quinina. También era más económico. El gobierno británico suministró la tintura de Warburg a las tropas en la India y otras colonias. [60]
En 1876, el químico alemán Heinrich Caro sintetizó el azul de metileno . [61] Paul Ehrlich describió en 1880 el uso de colorantes "neutros" (mezclas de colorantes ácidos y básicos ) para la diferenciación de células en frotis de sangre periférica. En 1891, Ernst Malachowski [62] y Dmitri Leonidovich Romanowsky [63] desarrollaron de forma independiente técnicas que utilizaban una mezcla de eosina Y y azul de metileno modificado (azul de metileno) que producía un tono sorprendente que no se podía atribuir a ninguno de los componentes de tinción: un tono violeta. [64] Malachowski utilizó soluciones de azul de metileno tratadas con álcali y Romanowsky utilizó soluciones de azul de metileno que estaban moldeadas o envejecidas. Este nuevo método diferenció las células sanguíneas y demostró los núcleos de los parásitos de la malaria. La técnica de tinción de Malachowski fue uno de los avances técnicos más significativos en la historia de la malaria. [65]
En 1891, Paul Guttmann y Ehrlich observaron que el azul de metileno tenía una alta afinidad por algunos tejidos y que este colorante tenía una ligera propiedad antipalúdica. [66] El azul de metileno y sus congéneres pueden actuar impidiendo la biocristalización del hemo . [67]
En 1848, el anatomista alemán Johann Heinrich Meckel [69] registró gránulos de pigmento de color marrón oscuro en la sangre y el bazo de un paciente que había muerto en un hospital psiquiátrico. Se pensaba que Meckel había estado mirando parásitos de la malaria sin darse cuenta; no mencionó la malaria en su informe. Su hipótesis era que el pigmento era melanina . [70] La relación causal del pigmento con el parásito se estableció en 1880, cuando el médico francés Charles Louis Alphonse Laveran , que trabajaba en el hospital militar de Constantina, Argelia , observó parásitos pigmentados dentro de los glóbulos rojos de personas con malaria. Fue testigo de los eventos de exflagelación y se convenció de que los flagelos en movimiento eran microorganismos parásitos . Observó que la quinina eliminaba los parásitos de la sangre. Laveran llamó a este organismo microscópico Oscillaria malariae y propuso que la malaria era causada por este protozoo . [71] Este descubrimiento siguió siendo controvertido hasta el desarrollo de la lente de inmersión en aceite en 1884 y de métodos de tinción superiores en 1890-1891.
En 1885, Ettore Marchiafava , Angelo Celli y Camillo Golgi estudiaron los ciclos de reproducción en la sangre humana (ciclos de Golgi). Golgi observó que todos los parásitos presentes en la sangre se dividían casi simultáneamente a intervalos regulares y que la división coincidía con los ataques de fiebre. En 1886 Golgi describió las diferencias morfológicas que todavía se utilizan para distinguir dos especies de parásitos de la malaria Plasmodium vivax y Plasmodium malariae . Poco después de esto, Sakharov en 1889 y Marchiafava & Celli en 1890 identificaron independientemente a Plasmodium falciparum como una especie distinta de P. vivax y P. malariae . En 1890, Grassi y Feletti revisaron la información disponible y nombraron tanto a P. malariae como a P. vivax (aunque dentro del género Haemamoeba ). [72] Para 1890, el germen de Laveran fue generalmente aceptado, pero la mayoría de sus ideas iniciales habían sido descartadas a favor del trabajo taxonómico y la patología clínica de la escuela italiana. Marchiafava y Celli llamaron al nuevo microorganismo Plasmodium . [73] H. vivax pronto fue rebautizado como Plasmodium vivax . En 1892, Marchiafava y Bignami demostraron que las múltiples formas vistas por Laveran eran de una sola especie. Esta especie finalmente fue nombrada P. falciparum . Laveran recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1907 "en reconocimiento a su trabajo sobre el papel desempeñado por los protozoos en causar enfermedades". [74]
El médico holandés Pieter Pel fue el primero en proponer una fase tisular del parásito de la malaria en 1886, anticipando su descubrimiento con más de 50 años de antelación. Esta sugerencia fue reiterada en 1893 cuando Golgi sugirió que los parásitos podrían tener una fase tisular no descubierta (esta vez en las células endoteliales). [75] La teoría de la fase latente de Golgi fue apoyada por Pel en 1896. [76]
El establecimiento del método científico, a partir de mediados del siglo XIX, exigió hipótesis comprobables y fenómenos verificables de causalidad y transmisión. Los informes anecdóticos [Nota 2] y el descubrimiento en 1881 de que los mosquitos eran el vector de la fiebre amarilla [80] condujeron finalmente a la investigación de los mosquitos en relación con la malaria.
En 1896 se produjo en Massachusetts un primer intento de prevención de la malaria. Un brote en Uxbridge impulsó al Dr. Leonard White , funcionario de salud , a redactar un informe para la Junta Estatal de Salud, que dio lugar a un estudio de los vínculos entre mosquitos y malaria y a los primeros intentos de prevención de la malaria. El patólogo estatal de Massachusetts, Theobald Smith, pidió al hijo de White que recogiera muestras de mosquitos para realizar más análisis y que los ciudadanos instalaran mosquiteros en las ventanas y desahogaran los depósitos de agua. [81]
En 1897, el británico Sir Ronald Ross , cirujano del ejército que trabajaba en Secunderabad ( India) , demostró que la malaria se transmite por mosquitos , un acontecimiento que ahora se conmemora con el Día Mundial del Mosquito . [82] Fue capaz de encontrar parásitos pigmentados de la malaria en un mosquito que alimentó artificialmente a un paciente con malaria que tenía medialunas en la sangre. Continuó su investigación sobre la malaria demostrando que ciertas especies de mosquitos ( Culex fatigans ) transmiten la malaria a los gorriones y aisló parásitos de la malaria de las glándulas salivales de mosquitos que se habían alimentado de aves infectadas. [83] Informó de esto a la Asociación Médica Británica en Edimburgo en 1898.
Giovanni Battista Grassi , profesor de Anatomía Comparada en la Universidad de Roma, demostró que la malaria humana sólo podía ser transmitida por mosquitos Anopheles (del griego anofelís : inútil). [84] Grassi, junto con sus colaboradores Amico Bignami , Giuseppe Bastianelli y Ettore Marchiafava, anunció en la sesión de la Accademia dei Lincei el 4 de diciembre de 1898 que un hombre sano en una zona sin malaria había contraído malaria terciana después de ser picado por un espécimen de Anopheles claviger infectado experimentalmente .
En 1898-1899, Bastianelli, Bignami y Grassi fueron los primeros en observar el ciclo completo de transmisión de P. falciparum , P. vivax y P. malaria de mosquito a humano y viceversa en A. claviger . [85]
Surgió una disputa entre las escuelas británica e italiana de malariología sobre la prioridad, pero Ross recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1902 por "su trabajo sobre la malaria, con el que demostró cómo entra en el organismo y, de ese modo, sentó las bases para una investigación exitosa sobre esta enfermedad y los métodos para combatirla". [86]
William Henry Perkin , alumno de August Wilhelm von Hofmann en el Royal College of Chemistry de Londres, intentó sin éxito en la década de 1850 sintetizar quinina en un proceso comercial. La idea era tomar dos equivalentes de N-aliltoluidina ( C
10yo
13N ) y tres átomos de oxígeno para producir quinina ( C
20yo
24norte
2Oh
2) y agua. En cambio, el malva de Perkin se produjo al intentar la síntesis total de quinina a través de la oxidación de N-aliltoluidina. [87] Antes del descubrimiento de Perkin, todos los tintes y pigmentos se derivaban de raíces, hojas, insectos o, en el caso del púrpura de Tiro , moluscos .
La quinina no se sintetizó con éxito hasta 1918. La síntesis sigue siendo compleja, cara y de bajo rendimiento, con el problema adicional de la separación de los estereoisómeros . Aunque la quinina no es uno de los principales fármacos utilizados en el tratamiento, la producción moderna todavía depende de la extracción del árbol de la quina.
Las recaídas fueron observadas por primera vez en 1897 por William S. Thayer, quien relató las experiencias de un médico que recayó 21 meses después de abandonar una zona endémica. [88] Propuso la existencia de una fase tisular. Las recaídas fueron confirmadas por Patrick Manson, quien permitió que mosquitos Anopheles infectados se alimentaran de su hijo mayor. [89] El joven Manson luego describió una recaída nueve meses después de su aparente curación con quinina. [90]
Además, en 1900 Amico Bignami y Giuseppe Bastianelli descubrieron que no podían infectar a un individuo con sangre que contuviera solo gametocitos . [91] La posibilidad de la existencia de una infección crónica en etapa sanguínea fue propuesta por Ronald Ross y David Thompson en 1910. [92]
La existencia de parásitos de la malaria aviar que se reproducen asexualmente en las células de los órganos internos fue demostrada por primera vez por Henrique de Beaurepaire Aragão en 1908. [93]
Tres posibles mecanismos de recaída fueron propuestos por Marchoux en 1926 ( i) partenogénesis de macrogametocitos : ( ii) persistencia de esquizontes en pequeñas cantidades en la sangre donde la inmunidad inhibe la multiplicación, pero luego desaparece y/o ( iii) reactivación de un cuerpo enquistado en la sangre. [94] James en 1931 propuso que los esporozoitos son transportados a los órganos internos, donde ingresan a las células reticuloendoteliales y experimentan un ciclo de desarrollo, basado en la falta de actividad de la quinina en ellas. [95] Huff y Bloom en 1935 demostraron etapas de la malaria aviar que transpiran fuera de las células sanguíneas (exoeritrocítica). [96] En 1945 Fairley et al. informaron que la inoculación de sangre de un paciente con P. vivax puede no inducir malaria, aunque el donante puede posteriormente presentar la condición. Los esporozoitos desaparecieron del torrente sanguíneo en una hora y reaparecieron ocho días después. Esto sugiere la presencia de formas que persisten en los tejidos. [97] Utilizando mosquitos en lugar de sangre, en 1946 Shute describió un fenómeno similar y propuso la existencia de un "cuerpo x" o forma en reposo. [98] Al año siguiente Sapero propuso un vínculo entre la recaída y una etapa tisular aún no descubierta. [99] Garnham en 1947 describió la esquizogonia exoeritrocítica en Hepatocystis (Plasmodium) kochi . [100] Al año siguiente, los biólogos británicos Henry Edward Shortt y Cyril Garnham describieron las etapas hepáticas de P. cynomolgi en monos. [101] En el mismo año, un voluntario humano consintió en recibir una dosis masiva de esporozoitos infectados de P. vivax y someterse a una biopsia de hígado tres meses después, lo que permitió a Shortt et al. demostrar la etapa tisular. [102] La forma tisular de Plasmodium ovale se describió en 1954 y la de P. malariae en 1960 en chimpancés infectados experimentalmente.
La forma hepática latente o inactiva del parásito ( hipnozoíto ), aparentemente responsable de las recaídas características de las infecciones por P. vivax y P. ovale , [103] [104] se observó por primera vez en la década de 1980. [71] [105] El término hipnozoíto fue acuñado por Miles B. Markus mientras era estudiante. En 1976, especuló: "Si los esporozoítos de Isospora pueden comportarse de esta manera, entonces los de Sporozoa relacionados, como los parásitos de la malaria, pueden tener la capacidad de sobrevivir en los tejidos de una manera similar". [106] En 1982, Krotoski et al informaron sobre la identificación de hipnozoítos de P. vivax en células hepáticas de chimpancés infectados. [105]
Desde 1980 en adelante y hasta hace poco (incluso en 2022), se ha pensado que las recurrencias de la malaria por P. vivax estaban mediadas principalmente por hipnozoítos. Sin embargo, entre 2018 y 2021, se informó que una gran cantidad de parásitos no circulantes y no hipnozoítos se encuentran discretamente en los tejidos de personas infectadas por P. vivax , con solo una pequeña proporción de la biomasa total del parásito presente en el torrente sanguíneo periférico. Este hallazgo respalda un punto de vista intelectualmente perspicaz que cambia el paradigma y que ha prevalecido desde 2011 (aunque la mayoría de los malariólogos no lo creían entre 2011 y 2018 o más tarde), de que un porcentaje desconocido de las recurrencias de P. vivax son recrudescencias (que tienen un origen de merozoítos no circulantes o secuestrados) y no recaídas (que tienen una fuente de hipnozoítos). Los descubrimientos recientes no dieron lugar a esta nueva teoría, que ya existía. [107] Simplemente confirmaron su validez. [108]
A principios del siglo XX, antes de los antibióticos , los pacientes con sífilis terciaria eran infectados intencionalmente con malaria para inducirles fiebre; esto se llamaba malarioterapia. En 1917, Julius Wagner-Jauregg , un psiquiatra vienés , comenzó a tratar a los neurosifilíticos con malaria inducida por Plasmodium vivax . [109] Tres o cuatro episodios de fiebre eran suficientes para matar la bacteria de la sífilis sensible a la temperatura ( Spirochaeta pallida también conocida como Treponema pallidum ). Las infecciones por P. vivax se terminaban entonces con quinina. Al controlar con precisión la fiebre con quinina, se podían minimizar los efectos tanto de la sífilis como de la malaria. Si bien alrededor del 15% de los pacientes morían de malaria, esto era preferible a la muerte casi segura por sífilis. [110] La malaria terapéutica abrió un amplio campo de investigación quimioterapéutica y se practicó hasta 1950. [111] Wagner-Jauregg recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1927 por su descubrimiento del valor terapéutico de la inoculación de malaria en el tratamiento de la demencia paralítica . [112]
Henry Heimlich abogó por la malarioterapia como tratamiento para el SIDA , [113] y se han realizado algunos estudios de malarioterapia para la infección por VIH en China. [114] Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos no recomiendan el uso de malarioterapia para el VIH. [114]
En 1881, el Dr. Carlos Finlay , un médico nacido en Cuba y de ascendencia escocesa, teorizó que la fiebre amarilla era transmitida por un mosquito específico, posteriormente designado Aedes aegypti . [115] La teoría siguió siendo controvertida durante veinte años hasta que fue confirmada en 1901 por Walter Reed . [116] Esta fue la primera prueba científica de que una enfermedad se transmitía exclusivamente por un insecto vector, y demostró que el control de tales enfermedades implicaba necesariamente el control o la erradicación de su insecto vector.
La fiebre amarilla y la malaria entre los trabajadores habían retrasado seriamente la construcción del Canal de Panamá . El control de mosquitos instituido por William C. Gorgas redujo drásticamente este problema. [117]
Johann "Hans" Andersag [118] y sus colegas sintetizaron y probaron unos 12.000 compuestos, produciendo finalmente resoquina como sustituto de la quinina en la década de 1930. [119] [120] Está químicamente relacionado con la quinina a través de la posesión de un núcleo de quinolina y la cadena lateral dialquilaminoalquilamino. La resoquina (7-cloro-4- 4- (dietilamino) - 1 - metilbutil amino quinolina) y un compuesto similar, la sontoquina (3-metil resoquina), se sintetizaron en 1934. [121] En marzo de 1946, el fármaco se denominó oficialmente cloroquina . [122] La cloroquina es un inhibidor de la producción de hemozoína a través de la biocristalización . La quinina y la cloroquina afectan a los parásitos de la malaria solo en las etapas de la vida cuando los parásitos están formando pigmento de hematina (hemozoína) como subproducto de la degradación de la hemoglobina . Las formas de P. falciparum resistentes a la cloroquina aparecieron recién 19 años después. [123] Las primeras cepas resistentes se detectaron alrededor de la frontera entre Camboya y Tailandia y en Colombia en la década de 1950. [124] En 1989, se informó de la resistencia a la cloroquina en P. vivax en Papua Nueva Guinea. Estas cepas resistentes se propagaron rápidamente, produciendo un gran aumento de la mortalidad, en particular en África durante la década de 1990. [125]
En los años 1960 y 1970, equipos de investigación chinos compuestos por cientos de científicos llevaron a cabo una selección sistemática de las hierbas medicinales tradicionales chinas . [126] El qinghaosu, posteriormente llamado artemisinina , se extrajo en frío en un medio neutro (pH 7,0) de las hojas secas de Artemisia annua . [28] [127]
La artemisinina fue aislada por el farmacólogo Tu Youyou ( Premio Nobel de Fisiología o Medicina , 2015). Tu dirigió un equipo encargado por el gobierno chino de encontrar un tratamiento para la malaria resistente a la cloroquina. Su trabajo se conoció como Proyecto 523 , llamado así por la fecha en que se anunció: el 23 de mayo de 1967. El equipo investigó más de 2000 preparaciones de hierbas chinas y en 1971 había elaborado 380 extractos de 200 hierbas. Un extracto de qinghao ( Artemisia annua ) fue eficaz, pero los resultados fueron variables. Tu revisó la literatura, incluido Zhou hou bei ji fang (Un manual de recetas para emergencias) escrito en 340 a. C. por el médico chino Ge Hong. Este libro contenía la única referencia útil a la hierba: "Un puñado de qinghao sumergido en dos litros de agua, escurre el jugo y bébelo todo". Posteriormente, el equipo de Tu aisló un extracto neutro y no tóxico que resultó 100% eficaz contra la parasitemia en animales. Los primeros ensayos con éxito de la artemisinina se realizaron en 1979. [128]
La artemisinina es una lactona sesquiterpénica que contiene un grupo peróxido , que se cree que es esencial para su actividad antipalúdica. Sus derivados, el artesunato y el artemeter , se han utilizado en clínicas desde 1987 para el tratamiento de la malaria resistente a los fármacos y sensible a los fármacos, especialmente la malaria cerebral. Estos fármacos se caracterizan por una acción rápida, una alta eficacia y una buena tolerancia. Matan las formas asexuales de P. berghei y P. cynomolgi y tienen actividad bloqueadora de la transmisión. [129] En 1985, Zhou Yiqing y su equipo combinaron artemeter y lumefantrina en una sola tableta, que se registró como medicamento en China en 1992. Más tarde, se conoció como "Coartem" . [130] Los tratamientos combinados con artemisinina (ACT) se utilizan ahora ampliamente para tratar la malaria falciparum no complicada , pero el acceso a los ACT todavía es limitado en la mayoría de los países donde la malaria es endémica, y solo una minoría de los pacientes que necesitan tratamientos combinados basados en artemisinina los reciben. [131]
En 2008, White predijo que las prácticas agrícolas mejoradas, la selección de híbridos de alto rendimiento, la producción microbiana y el desarrollo de peróxidos sintéticos reducirían los precios. [132] [133]
Los esfuerzos para controlar la propagación de la malaria sufrieron un revés importante en 1930: el entomólogo Raymond Corbett Shannon descubrió mosquitos Anopheles gambiae portadores de enfermedades importados que vivían en Brasil (el análisis de ADN reveló más tarde que la especie real era A. arabiensis ). [134] Esta especie de mosquito es un vector particularmente eficiente para la malaria y es originaria de África. [135] En 1938, la introducción de este vector causó la mayor epidemia de malaria jamás vista en el Nuevo Mundo . Sin embargo, la erradicación completa de A. gambiae del noreste de Brasil y, por lo tanto, del Nuevo Mundo se logró en 1940 mediante la aplicación sistemática del compuesto que contiene arsénico verde de París a los lugares de reproducción y de la pulverización de piretro a los lugares de descanso de los adultos. [136]
Al químico austríaco Othmar Zeidler se le atribuye la primera síntesis de DDT ( dicloro difenil tricloroetano ) en 1874. [137] Las propiedades insecticidas del DDT fueron identificadas en 1939 por el químico Paul Hermann Müller de Geigy Pharmaceutical . Por su descubrimiento del DDT como veneno de contacto contra varios artrópodos , fue galardonado con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1948. [138] En el otoño de 1942, Estados Unidos, Gran Bretaña y Alemania adquirieron muestras del producto químico. Las pruebas de laboratorio demostraron que era muy eficaz contra muchos insectos.
Estudios de la Fundación Rockefeller demostraron en México que el DDT permanecía efectivo durante seis a ocho semanas si se rociaba en las paredes interiores y los techos de las casas y otros edificios. [139] La primera prueba de campo en la que se aplicó DDT residual a las superficies interiores de todas las viviendas y dependencias se llevó a cabo en el centro de Italia en la primavera de 1944. El objetivo era determinar el efecto residual de la pulverización sobre la densidad de anofelinos en ausencia de otras medidas de control. La pulverización comenzó en Castel Volturno y, después de unos meses, en el delta del Tíber . Se confirmó la eficacia sin precedentes del producto químico: el nuevo insecticida fue capaz de erradicar la malaria erradicando los mosquitos. [140] Al final de la Segunda Guerra Mundial, se llevó a cabo en Italia un programa masivo de control de la malaria basado en la pulverización de DDT. En Cerdeña –la segunda isla más grande del Mediterráneo–, entre 1946 y 1951, la Fundación Rockefeller llevó a cabo un experimento a gran escala para comprobar la viabilidad de la estrategia de “erradicación de especies” en un vector endémico de la malaria. [141] La malaria se eliminó de forma eficaz en los Estados Unidos mediante el uso del DDT en el Programa Nacional de Erradicación de la Malaria (1947-1952). El concepto de erradicación prevaleció en 1955 en la Octava Asamblea Mundial de la Salud : el DDT se adoptó como herramienta principal en la lucha contra la malaria.
En 1953, la Organización Mundial de la Salud (OMS) puso en marcha un programa antipalúdico en algunas partes de Liberia como proyecto piloto para determinar la viabilidad de la erradicación de la malaria en el África tropical. Sin embargo, estos proyectos tropezaron con dificultades que presagiaron el retroceso generalizado de los esfuerzos de erradicación de la malaria en toda el África tropical a mediados de los años 1960. [142]
El DDT fue prohibido para usos agrícolas en los EE. UU. en 1972 (el DDT nunca ha sido prohibido para usos no agrícolas como el control de la malaria [143] ) después del debate abierto en 1962 por Silent Spring , escrito por la bióloga estadounidense Rachel Carson , que lanzó el movimiento ambientalista en Occidente. El libro catalogó los impactos ambientales de la pulverización indiscriminada de DDT y sugirió que el DDT y otros pesticidas causan cáncer y que su uso agrícola era una amenaza para la vida silvestre . La Agencia de los Estados Unidos para el Desarrollo Internacional apoya la pulverización de DDT en interiores como un componente vital de los programas de control de la malaria y ha iniciado programas de pulverización de DDT y otros insecticidas en países tropicales. [144]
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Existen otros insecticidas para el control de mosquitos, así como medidas físicas, como el drenaje de los criaderos de humedales y la provisión de mejores servicios sanitarios . El piretro (de la planta con flores Chrysanthemum [o Tanacetum ] cinerariaefolium ) es una fuente económicamente importante de insecticidas naturales. Las piretrinas atacan los sistemas nerviosos de todos los insectos. Unos minutos después de la aplicación, el insecto no puede moverse ni volar, mientras que los mosquitos hembra no pueden picar. [145] El uso de piretro en preparaciones insecticidas data de alrededor de 400 a . C. Las piretrinas son biodegradables y se descomponen fácilmente con la exposición a la luz. La mayor parte del suministro mundial de piretrina y Chrysanthemum cinerariaefolium proviene de Kenia . La flor se introdujo por primera vez en Kenia y las tierras altas de África Oriental a fines de la década de 1920. Las flores de la planta se cosechan poco después de la floración; O bien se secan y se convierten en polvo, o bien se extraen los aceites de las flores con disolventes .
Hasta la década de 1950, la detección de medicamentos antipalúdicos se realizaba en la malaria aviar. Las especies de malaria aviar difieren de las que infectan a los humanos. El descubrimiento en 1948 de Plasmodium berghei en roedores salvajes en el Congo [146] y más tarde otras especies de roedores que podían infectar a ratas de laboratorio transformaron el desarrollo de medicamentos. La corta fase hepática y el ciclo de vida de estos parásitos los hicieron útiles como modelos animales, un estado que todavía conservan. [71] El Plasmodium cynomolgi en monos rhesus ( Macaca mulatta ) se utilizó en la década de 1960 para probar medicamentos activos contra P. vivax .
El crecimiento de las etapas hepáticas en sistemas libres de animales se logró en la década de 1980 cuando las etapas preeritrocíticas de P. berghei se cultivaron en wI38, una línea celular de pulmón embrionario humano (células cultivadas de un espécimen). [147] Esto fue seguido por su crecimiento en la línea de hepatoma humano HepG2. [148] Tanto P. falciparum como P. vivax se han cultivado en células hepáticas humanas; se logró el desarrollo parcial de P. ovale en células hepáticas humanas; y P. malariae se cultivó en células hepáticas de chimpancé y mono . [149]
El primer cultivo continuo de malaria exitoso fue establecido en 1976 por William Trager y James B. Jensen, lo que facilitó la investigación sobre la biología molecular del parásito y el desarrollo de nuevos fármacos. Al utilizar volúmenes cada vez mayores de medio de cultivo, P. falciparum se cultivó hasta alcanzar niveles de parasitemia más elevados (superiores al 10%). [150]
El uso de pruebas rápidas de diagnóstico de la malaria basadas en antígenos surgió en la década de 1980. [151] En el siglo XXI, la microscopía de Giemsa y las pruebas rápidas de diagnóstico se convirtieron en las dos técnicas de diagnóstico preferidas . Las pruebas rápidas de diagnóstico de la malaria no requieren equipo especial y ofrecen el potencial de extender el diagnóstico preciso de la malaria a áreas que carecen de servicios de microscopía. [152]
El Plasmodium knowlesi se conoce desde la década de 1930 en monos macacos asiáticos y se ha demostrado experimentalmente que puede infectar a seres humanos. En 1965, se informó de una infección humana natural en un soldado estadounidense que regresaba de la selva de Pahang, en la península de Malasia . [153]
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