Síntesis total de quinina

Esquema de numeración de átomos de carbono de quinina, centros a la izquierda y asimétricos a la derecha.

La síntesis total de la quinina , un fármaco antipalúdico de origen natural , se desarrolló a lo largo de un período de 150 años. El desarrollo de la quinina sintética se considera un hito en la química orgánica, aunque nunca se ha producido industrialmente como sustituto de la quinina natural. El tema también ha suscitado cierta controversia: Gilbert Stork publicó la primera síntesis total estereoselectiva de quinina en 2001, mientras que puso en duda la afirmación anterior de Robert Burns Woodward y William Doering en 1944, afirmando que los pasos finales necesarios para convertir su último intermediario sintético, la quinotoxina, en quinina no habrían funcionado si Woodward y Doering hubieran intentado realizar el experimento. Un editorial de 2001 publicado en Chemical & Engineering News se puso del lado de Stork, pero la controversia finalmente se resolvió de una vez por todas cuando Robert Williams y sus colaboradores repitieron con éxito la conversión de quinotoxina en quinina propuesta por Woodward en 2007. ^[1]

Estructura química

El componente aromático de la molécula de quinina es una quinolina con un sustituyente metoxi . El componente amina tiene un esqueleto de quinuclidina y el puente de metileno entre los dos componentes tiene un grupo hidroxilo . El sustituyente en la posición 3 es un grupo vinilo . La molécula es ópticamente activa con cinco centros estereogénicos (el N1 y el C4 constituyen una única unidad asimétrica), lo que hace que la síntesis sea potencialmente difícil porque es uno de los 16 estereoisómeros .

Cronología de la síntesis total de quinina

• 1817 : Primer aislamiento de quinina del árbol de quina por Pierre Joseph Pelletier y Joseph Caventou.
• 1853 : Louis Pasteur obtiene quinotoxina (o quinicina en la literatura más antigua) mediante isomerización de quinina catalizada por ácido . ^[2]

• 1856 : Sir William Henry Perkin intenta sintetizar la quinina mediante la oxidación de la N -alil toluidina basándose en la idea errónea de que dos equivalentes de este compuesto con fórmula química C ₁₀ H ₁₃ N más tres equivalentes de oxígeno dan un equivalente de C ₂₀ H ₂₄ N ₂ O ₂ (fórmula química de la quinina) y un equivalente de agua. ^[3] Sus oxidaciones con otras toluidinas lo encaminan a descubrir la mauveína . La importancia comercial de la mauveína eventualmente condujo al nacimiento de la industria química.

• 1907 : Paul Rabe establece la conectividad atómica correcta. ^[4]
• 1918 : Paul Rabe y Karl Kindler sintetizan quinina a partir de quinotoxina, ^[5] invirtiendo la química de Pasteur. La falta de detalles experimentales en esta publicación se convertiría en un problema importante en la controversia Stork-Woodward casi un siglo después.

El primer paso de esta secuencia es la adición de hipobromito de sodio a la quinotoxina para formar un intermediario N -bromo posiblemente con estructura 2. El segundo paso es la oxidación orgánica con etóxido de sodio en etanol . Debido a las condiciones básicas, el producto inicial quininona se interconvierte con quinidinona a través de un intermediario enólico común y se observa mutarrotación . En el tercer paso, el grupo cetona se reduce con polvo de aluminio y etóxido de sodio en etanol y se puede identificar la quinina. La quinotoxina es la primera molécula de relevo en la reivindicación de Woodward/Doering.

• 1939 : Rabe y Kindler vuelven a investigar una muestra sobrante de sus experimentos de 1918 e identifican y aíslan la quinina (nuevamente) junto con los diastereómeros quinidina , epi-quinina y epi-quinidina . ^[6]
• 1940 : Robert Burns Woodward se incorpora como consultor a Polaroid Corporation a petición de Edwin H. Land . La quinina es de interés para Polaroid por sus propiedades polarizadoras de la luz .
• 1943 : Prelog y Proštenik interconvierten una piperidina alílica llamada homomeroquineno y quinotoxina. ^[7] El homomeroquineno (la segunda molécula de relevo en la reivindicación de Woodward/Doering) se obtiene en varios pasos a partir de la biomolécula cinconina (relacionada con la quinidina pero sin el grupo metoxi ):

El paso clave en el ensamblaje de la quinotoxina es una condensación de Claisen :

• 1944 : Robert Burns Woodward y WE Doering informan sobre la síntesis de quinina, ^[8] a partir de la 7-hidroxi isoquinolina . Aunque el título de su publicación de una página es The total synthesis of quinine ( La síntesis total de quinina), curiosamente no se describe la síntesis de quinina sino la del precursor homomeroquineno (racémico) y luego, con la base ya proporcionada por Prelog un año antes, la quinotoxina (enantiopura después de la resolución quiral ).

Woodward y Doering sostienen que Rabe ya había demostrado en 1918 que este compuesto acabaría dando quinina, pero no repitieron el trabajo de Rabe. En este proyecto, el profesor asistente Woodward, de 27 años, es el teórico y el posdoctorado Doering (de 26 años) el trabajador de banco. Según William, Bob era capaz de hervir agua, pero un huevo sería un desafío. ^{[ cita requerida ]} Como muchos recursos naturales de quinina estaban atados a las Indias Orientales Holandesas en poder del enemigo , la quinina sintética era una alternativa prometedora para combatir la malaria en el campo de batalla y ambos hombres se convirtieron instantáneamente en héroes de guerra que aparecen en los titulares del New York Times , Newsweek y Life .

• 1944 : Gilbert Stork, que entonces tenía 22 años, le escribe a Woodward preguntándole si repitió el trabajo de Rabe.
• 1945 : Woodward y Doering publican su segundo artículo extenso sobre la quinina. ^[9] Uno de los dos revisores rechaza el manuscrito (demasiado material histórico, demasiados detalles experimentales y un estilo literario pobre con la inclusión de palabras como adumbrated y apposite ) pero, no obstante, se publica sin cambios.
• 1974 : Kondo y Mori sintetizan gamma- lactonas vinílicas racémicas , un material de partida clave en la síntesis de quinina de Stork en 2001. ^[10]

Los materiales de partida son trans-2-buteno-1,4-diol y ortoacetato de etilo y el paso clave es un reordenamiento de Claisen.

• 1988 : Ishibashi y Taniguchi resuelven dicha lactona en compuestos enantiopuros mediante resolución quiral : ^[11]

En este proceso, la lactona racémica reacciona en aminolisis con ( S ) -metilbencilamina asistida por trietilaluminio para formar un par diastereomérico de amidas que se pueden separar mediante cromatografía en columna . El enantiómero S se convierte nuevamente en la S -lactona en dos pasos mediante hidrólisis con hidróxido de potasio y etilenglicol seguida de un cierre azeotrópico del anillo.

• 2001 : Gilbert Stork publica su síntesis estereoselectiva de quinina. ^[12] Cuestiona la validez de la afirmación de Woodward/Doering: "no está clara la base de su caracterización de la afirmación de Rabe como "establecida". M. Jacobs, escribiendo en The Chemical & Engineering News , es igualmente crítico. ^[13]

• 2007 : El investigador Jeffrey I. Seeman, en una revisión de 30 páginas ^[14], concluye que la síntesis total de quinina de Woodward-Doering-Rabe-Kindler es un logro válido. Señala que Paul Rabe era un químico de alcaloides con mucha experiencia , que tuvo amplia oportunidad de comparar su producto de reacción de quinina con muestras auténticas y que la química descrita en 1918 fue repetida por Rabe, aunque no con la propia quinotoxina, sino con derivados estrechamente relacionados.
• 2008 : Smith y Williams revisan y confirman la ruta de la d -quinotoxina a la quinina de Rabe. ^[15]

• 2018 : Nuno Maulide y su equipo informan sobre la síntesis total de quinina a través de la activación de C–H , incluidos análogos con actividad antipalúdica mejorada ^[16]

Síntesis total de quinina de cigüeña

La síntesis de quinina de Stork parte de la ( S )-4-vinilbutirolactona 1 quiral . El compuesto se obtiene por resolución quiral y, de hecho, en los pasos siguientes todos los centros estereogénicos se colocan en su lugar por inducción quiral : la secuencia no contiene pasos asimétricos .

La lactona se abre en anillo con dietilamina para formar la amida 2 y su grupo hidroxilo se protege como un éter de terc - butildimetilsililo (TBS) en 3. Los átomos C5 y C6 se agregan como yodoetanol protegido con terc -butildifenilsililo (TBDPS) en una sustitución nucleofílica de C4 ácido con diisopropilamida de litio (LDA) a −78 °C para formar 4 con estereoquímica correcta. La eliminación del grupo protector sililo con ácido p -toluenosulfónico para formar el alcohol 4b y el cierre del anillo por destilación azeotrópica devuelve el compuesto a la lactona 5 ( la alquilación directa de 1 tuvo problemas no revelados).

La lactona se reduce luego al lactol 5b con hidruro de diisobutilaluminio y su aldehído liberado reacciona en una reacción de Wittig con metoximetilentrifenilfosfina (que libera el átomo de C8) para formar el éter enólico 6. El grupo hidroxilo se reemplaza en una reacción de Mitsunobu por un grupo azida con difenilfosforil azida en 7 y la hidrólisis ácida produce el azido aldehído 8 .

El grupo metilo en 6-metoxi-4-metilquinolina 9 es suficientemente ácido para la adición nucleofílica de su anión (por reacción con LDA ) al grupo aldehído en 8 para formar 10 como una mezcla de epímeros . Esto no tiene consecuencias para el estereocontrol porque en el siguiente paso el alcohol se oxida en una oxidación de Swern a cetona 11 . Una reacción de Staudinger con trifenilfosfina cierra el anillo entre la cetona y la azida a la tetrahidropiridina 12 . El grupo imina en este compuesto se reduce a la amina 13 con borohidruro de sodio con la estereoespecificidad correcta . El grupo protector sililo se elimina con fluoruro de hidrógeno al alcohol 14 y luego se activa como un grupo saliente mesilo por reacción con cloruro de mesilo en piridina que permite el cierre del tercer anillo a 15 . En el paso final, el grupo hidroxilo C9 se introdujo mediante oxidación con hidruro de sodio , dimetilsulfóxido y oxígeno con una relación de quinina a epiquinina de 14:1.

Síntesis total de quinina formal de Woodward-Doering

La síntesis de Woodward-Doering de 1944 parte de la 7-hidroxiisoquinolina 3 para el esqueleto de quinuclidina , lo que resulta un tanto contraintuitivo porque se pasa de un sistema aromático heterocíclico estable a un anillo bicíclico completamente saturado. Este compuesto (ya conocido desde 1895) se prepara en dos pasos.

El primer paso de reacción es la reacción de condensación del 3-hidroxibenzaldehído 1 con (formalmente) el diacetal del aminoacetaldehído para formar la imina 2 y el segundo paso de reacción es la ciclización en ácido sulfúrico concentrado . Luego, la isoquinolina 3 se alquila en otra condensación con formaldehído y piperidina y el producto se aísla como la sal sódica de 4 .

La hidrogenación a 220 °C durante 10 horas en metanol con metóxido de sodio libera el grupo piperidina y deja el grupo metilo en 5 con todos los átomos de carbono y nitrógeno ya contabilizados. Se lleva a cabo una segunda hidrogenación con catalizador de Adams en ácido acético a tetrahidroisoquinolina 6 . La hidrogenación adicional no tiene lugar hasta que el grupo amino se acila con anhídrido acético en metanol , pero para entonces 7 se hidrogena nuevamente con níquel Raney en etanol a 150 °C bajo alta presión a decahidroisoquinolina 8 . Luego, la mezcla de isómeros cis y trans se oxida con ácido crómico en ácido acético a la cetona 9 . Solo el isómero cis cristaliza y se usa en el siguiente paso de reacción, una apertura de anillo con el nitrito de alquilo nitrito de etilo con etóxido de sodio en etanol a 10 con un grupo éster carboxílico recién formado y un grupo oxima . El grupo oxima se hidrogena a la amina 11 con platino en ácido acético y la alquilación con yodometano da la sal de amonio cuaternario 12 y posteriormente la betaína 13 después de la reacción con óxido de plata .

El grupo vinilo de la quinina se construye luego por eliminación de Hofmann con hidróxido de sodio en agua a 140 °C. Este proceso va acompañado de hidrólisis tanto del éster como del grupo amida, pero no es la amina libre la que se aísla sino la urea 14 por reacción con cianato de potasio . En el siguiente paso, el grupo ácido carboxílico se esterifica con etanol y el grupo urea se reemplaza con un grupo benzoilo . El paso final es una condensación de Claisen de 15 con quininato de etilo 16 , que después del tratamiento ácido produce la quinotoxina racémica 17. El enantiómero deseado se obtiene por resolución quiral con el éster dibenzoílico quiral del ácido tartárico . La conversión de este compuesto a quinina se basa en la química de Rabe-Kindler discutida en el artículo.

Enlaces externos

• Síntesis total de quinina en SynArchive.com
• Historia de la quinina en Harvard.edu Enlace

Referencias

1. Smith, Aaron C.; Williams, Robert M. (15 de febrero de 2008). "Rabe descansa en paz: confirmación de la conversión de d-quinotoxina en quinina por Rabe-Kindler: afirmación experimental de la síntesis total formal de quinina por Woodward-Doering". Angewandte Chemie International Edition . 47 (9): 1736–1740. doi :10.1002/anie.200705421. ISSN  1433-7851. PMC  3085927 . PMID  18236503.
2. Pasteur, L. Compt. desgarrar. 1853 , 37, 110.
3. Perkin, WHJ, Sociedad Química, 1896 , 69, 596
4. Rabe, P.; Ackerman, E.; Schneider, W. Ber. 1907 , 40, 3655
5. Rabe, P.; Kindler, K. Chem. Ber. 1918 , 51, 466
6. P. Rabe, K. Kindler, Ber. Alemán. Química. Ges. B 1939 , 72, 263–264.
7. Proštenik, M.; Prelog, V. HelV. Chim. Acta 1943 , 26, 1965.
8. La síntesis total de quinina RB Woodward y WE Doering J. Am. Chem. Soc. ; 1944 ; 66(5) pp 849 - 849; doi :10.1021/ja01233a516
9. La síntesis total de quinina RB Woodward y WE Doering J. Am. Chem. Soc.; 1945 ; 67(5) págs. 860-874; doi :10.1021/ja01221a051
10. SÍNTESIS DE γ-LACTONAS POR CONDENSACIÓN DE 2-ALQUENO-1,4-DIOLES CON ÉSTERES ORTOCARBOXÍLICOS Kiyosi Kondo y Fumio Mori Chemistry Letters Vol.3 ( 1974 ), No.7 pp.741-742 doi :10.1246/cl.1974.741
11. Síntesis y configuración absoluta del lignano acetálico (+) -phrymarolin Fumito Ishibashi y Eiji Taniguchi Boletín de la Sociedad Química de Japón Vol.61 ( 1988 ), No.12 pp.4361-4366 doi :10.1246/bcsj.61.4361
12. La primera síntesis total estereoselectiva de quinina Gilbert Stork, Deqiang Niu, A. Fujimoto, Emil R. Koft, James M. Balkovec, James R. Tata y Gregory R. Dake J. Am. Chem. Soc. ; 2001 ; 123(14) pp 3239 - 3242; (Artículo) doi :10.1021/ja004325r.
13. M. Jacobs, Chemical & Engineering News 2001 , 79 (7 de mayo), 5.
14. Reseña: La síntesis total de quinina de Woodward-Doering/Rabe-Kindler: aclarando las cosas Jeffrey I. Seeman Angew. Chem. Int. Ed. 2007 , 46, 1378–1413 doi :10.1002/anie.200601551 PMID  17294412
15. Comunicación Rabe Descanse en paz: Confirmación de la conversión de d -quinotoxina en quinina según Rabe-Kindler : Afirmación experimental de la síntesis total formal de quinina según Woodward-Doering Aaron C. Smith, Robert M. Williams Angewandte Chemie International Edition 2008 , 47, 1736–1740 doi :10.1002/anie.200705421
16. La activación de C–H permite una síntesis total concisa de quinina y análogos con una actividad antipalúdica mejorada DH O'Donovan et al Angewandte Chemie International Edition 2018 doi :10.1002/anie.201804551