Plasmodium vivax es un parásito protozoario y un patógeno humano . Este parásito es la causa más frecuente y ampliamente distribuida de malaria recurrente . [2] Aunque es menos virulento que Plasmodium falciparum , el más mortífero de los cinco parásitos de la malaria humana, las infecciones por malaria por P. vivax pueden provocar enfermedades graves y la muerte, a menudo debido a la esplenomegalia (un bazo agrandado patológicamente ). [3] [4] P. vivax es transportado por la hembra del mosquito Anopheles ; los machos no muerden. [5]
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Plasmodium vivax se encuentra principalmente en Asia, América Latina y algunas partes de África. [7] [8] Se cree que P. vivax se originó en Asia, pero estudios recientes han demostrado que los chimpancés y gorilas salvajes en toda África central están endémicamente infectados con parásitos que están estrechamente relacionados con el P. vivax humano. Estos hallazgos indican que el P. vivax humano es de origen africano. [9] Plasmodium vivax representa el 65% de los casos de malaria en Asia y América del Sur . [10] A diferencia de Plasmodium falciparum , Plasmodium vivax es capaz de experimentar un desarrollo esporogónico [11] en el mosquito a temperaturas más bajas. [12] Se ha estimado que 2.500 millones de personas corren el riesgo de contraer una infección por este organismo. [13]
Aunque las Américas aportan el 22% del área global en riesgo, las áreas altamente endémicas generalmente están escasamente pobladas y la región aporta solo el 6% de la población total en riesgo. En África, la falta generalizada del antígeno Duffy en la población ha garantizado que la transmisión estable se limite a Madagascar y partes del Cuerno de África . Contribuye con el 3,5% de la población mundial en riesgo. Asia Central es responsable del 82% de la población mundial en riesgo y las áreas altamente endémicas coinciden con poblaciones densas, particularmente en India y Myanmar . El sudeste asiático tiene áreas de alta endemicidad en Indonesia y Papua Nueva Guinea y, en general, representa el 9% de la población mundial en riesgo. [14]
P. vivax es transportado por al menos 71 especies de mosquitos. Muchos vectores vivax prosperan en climas templados , tan al norte como Finlandia. Algunos prefieren picar al aire libre o durante el día, lo que dificulta la eficacia de los insecticidas de interior y los mosquiteros . Varias especies de vectores clave aún deben cultivarse en el laboratorio para estudiarlas más de cerca, y la resistencia a los insecticidas no está cuantificada. [10]
La patogénesis resulta de la ruptura de los glóbulos rojos infectados, lo que provoca fiebre. Los glóbulos rojos infectados también pueden adherirse entre sí y a las paredes de los capilares. Los vasos se obstruyen y privan de oxígeno a los tejidos. La infección también puede hacer que el bazo se agrande. [15] [¿ fuente autoeditada? ]
A diferencia de P. falciparum , P. vivax puede poblar el torrente sanguíneo , incluso antes de que un paciente muestre síntomas, con parásitos en etapa sexual, la forma que ingieren los mosquitos antes de picar a la siguiente víctima. En consecuencia, el tratamiento rápido de pacientes sintomáticos no necesariamente ayuda a detener un brote, como ocurre con la malaria falciparum, en la que se presentan fiebres a medida que se desarrollan las etapas sexuales. Incluso cuando aparecen los síntomas, debido a que la enfermedad no suele ser fatal de inmediato, el parásito continúa multiplicándose. [10]
Plasmodium vivax puede causar una forma más inusual de malaria con síntomas atípicos . Se ha conocido que debutó con hipo , [16] pérdida del gusto , falta de fiebre , dolor al tragar , tos y molestias urinarias . [17]
El parásito puede permanecer inactivo en el hígado durante días o años, sin causar síntomas y siendo indetectable en los análisis de sangre. Forman hipnozoitos , una pequeña etapa que se encuentra dentro de una célula hepática individual . Este nombre deriva de "organismos durmientes". [18] Los hipnozoitos permiten que el parásito sobreviva en zonas más templadas, donde los mosquitos pican sólo una parte del año. [10]
Una sola picadura infecciosa puede provocar seis o más recaídas al año, dejando a los pacientes más vulnerables a otras enfermedades. Otras enfermedades infecciosas, incluida la malaria falciparum, parecen desencadenar recaídas. [10]
Las complicaciones graves de la malaria son los parásitos en etapa latente del hígado y fallas orgánicas como la insuficiencia renal aguda . Otras complicaciones de la malaria también pueden ser deterioro de la conciencia, anomalías neurológicas, hipoglucemia y presión arterial baja causadas por colapso cardiovascular, ictericia clínica u otras disfunciones de órganos vitales y defectos de coagulación. La complicación más grave es, en última instancia, la muerte. [19]
La principal forma de prevenir la malaria es mediante el control de vectores. Existen principalmente tres formas principales de controlar el vector: (1) mosquiteros tratados con insecticida, (2) fumigación residual en interiores y (3) medicamentos antipalúdicos. Los mosquiteros insecticidas de larga duración (LIN) son el método de control preferido porque son los más rentables. Actualmente, la OMS está elaborando estrategias para garantizar que la red se mantenga adecuadamente para proteger a las personas en riesgo. La segunda opción es la fumigación residual en interiores y ha demostrado ser eficaz si se pulveriza al menos el 80% de las viviendas. Sin embargo, este método sólo es eficaz durante 3 a 6 meses. Desafortunadamente, un inconveniente de estos dos métodos es que ha aumentado la resistencia de los mosquitos a estos insecticidas. Los esfuerzos nacionales de control de la malaria están experimentando cambios rápidos para garantizar que la gente reciba el método más eficaz de control de vectores. Por último, los medicamentos antipalúdicos también se pueden utilizar para evitar que la infección se convierta en una enfermedad clínica. Sin embargo, también ha habido un aumento de la resistencia a los medicamentos antipalúdicos. [20]
En 2015, la Organización Mundial de la Salud (OMS) elaboró un plan para abordar la malaria vivax, [21] como parte de su Estrategia Técnica Mundial contra la Malaria.
P. vivax y P. ovale que han estado en EDTA durante más de 30 minutos antes de realizar la extensión de sangre tendrán un aspecto muy similar al P. malariae , [ fuente necesaria ], lo cual es una razón importante para advertir inmediatamente al laboratorio cuando Se extrae la muestra de sangre para que puedan procesarla tan pronto como llegue. Los frotis de sangre se hacen preferiblemente dentro de los 30 minutos posteriores a la extracción de sangre y ciertamente deben realizarse dentro de una hora después de la extracción de sangre. El diagnóstico se puede realizar con la prueba rápida de anticuerpos en tira. [ cita necesaria ]
La cloroquina sigue siendo el tratamiento de elección para la malaria vivax, [22] excepto en la región de Irian Jaya ( Nueva Guinea Occidental ) de Indonesia y en la región geográficamente contigua de Papúa Nueva Guinea , donde la resistencia a la cloroquina es común (hasta un 20% de resistencia). La resistencia a la cloroquina es un problema creciente en otras partes del mundo, como Corea [23] y la India.
Cuando la resistencia a la cloroquina es común o cuando la cloroquina está contraindicada, el artesunato es el fármaco de elección, excepto en los EE. UU., donde no está aprobado su uso. [24] Cuando se ha adoptado una terapia combinada basada en artemisinina como tratamiento de primera línea para la malaria por P. falciparum , también se puede utilizar para la malaria por P. vivax en combinación con primaquina para una cura radical. [22] Una excepción es el artesunato más sulfadoxina-pirimetamina (AS+SP), que no es eficaz contra P. vivax en muchos lugares. [22] La mefloquina es una buena alternativa y en algunos países está más disponible. [25] La atovacuona-proguanil es una alternativa eficaz en pacientes que no pueden tolerar la cloroquina. [26] La quinina se puede utilizar para tratar la malaria vivax, pero se asocia con resultados inferiores.
Entre 32 y 100% de los pacientes recaerán después de un tratamiento exitoso de la infección por P. vivax si no se administra una cura radical (inactivación de las etapas hepáticas). [27] [28] [29]
La erradicación de las etapas hepáticas se logra administrando primaquina, pero los pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa corren riesgo de hemólisis . [30] Por lo tanto, las pruebas de G6PD son muy importantes, tanto en zonas endémicas como en viajeros. [31] Se requiere al menos un ciclo de primaquina de 14 días para el tratamiento radical de la malaria por P. vivax . [22]
La idea de que la primaquina mata los parásitos en el hígado es la suposición tradicional. Sin embargo, se ha sugerido que la primaquina podría, en un grado actualmente desconocido, inactivar también los merozoitos extrahepáticos no circulantes (se espera que pronto se aclare este aspecto). [32]
En 2013 se completó un ensayo de fase IIb que estudió un fármaco alternativo de dosis única llamado tafenoquina . [33] Es una 8-aminoquinolina, de la misma familia que la primaquina, [34] desarrollada por investigadores del Instituto de Investigación del Ejército Walter Reed en la década de 1970 y probada en ensayos de seguridad. Sin embargo, languideció hasta que el impulso para la eliminación de la malaria despertó un nuevo interés en las alternativas a la primaquina. [10]
Entre los pacientes que recibieron una dosis de 600 mg, el 91% no recayó después de 6 meses. Entre los pacientes que recibieron primaquina, el 24% recayó en 6 meses. "Los datos son absolutamente espectaculares", Wells [ ¿quién? ] dice. Idealmente, dice, los investigadores podrán combinar los datos de seguridad de los ensayos anteriores del Ejército con el nuevo estudio en una presentación a la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. para su aprobación. Al igual que la primaquina, la tafenoquina provoca hemólisis en personas con deficiencia de G6PD. [10]
En 2013, los investigadores produjeron "microhígados" humanos cultivados que respaldaban las etapas hepáticas de P. falciparum y P. vivax y es posible que también hayan creado hipnozoítos. [10]
El tratamiento masivo de poblaciones con primaquina puede matar los hipnozoítos, eximiendo a aquellos con deficiencia de G6PD. Sin embargo, el régimen estándar requiere una pastilla diaria durante 14 días en una población asintomática. [ cita necesaria ]
P. vivax es el único parásito autóctono de la malaria en la península de Corea. En los años posteriores a la Guerra de Corea (1950-1953), las campañas de erradicación de la malaria lograron reducir el número de nuevos casos de la enfermedad en Corea del Norte y Corea del Sur . En 1979, la Organización Mundial de la Salud declaró que la península de Corea estaba libre de malaria vivax, pero la enfermedad resurgió inesperadamente a fines de la década de 1990 y aún persiste en la actualidad. Varios factores contribuyeron al resurgimiento de la enfermedad, incluido el menor énfasis en el control de la malaria después de 1979, las inundaciones y la hambruna en Corea del Norte, el surgimiento de la resistencia a los medicamentos y posiblemente el calentamiento global . La mayoría de los casos se identifican a lo largo de la Zona Desmilitarizada de Corea . Como tal, la malaria vivax ofrece a las dos Coreas la oportunidad de trabajar juntas en un importante problema de salud que afecta a ambos países. [35] [36]
Dado que los fármacos que se dirigen a las distintas etapas de la vida del parásito a veces pueden tener efectos secundarios indeseables, es deseable idear moléculas de fármacos que se dirijan a proteínas/enzimas específicas que sean esenciales para la supervivencia del parásito o que puedan comprometer la aptitud del organismo. Las enzimas en la vía de recuperación de purinas habían sido los objetivos favoritos para este fin. Sin embargo, dado el alto grado de conservación del metabolismo de las purinas entre el parásito y su huésped, podría haber una posible reactividad cruzada que dificultaría el diseño de fármacos selectivos contra el parásito. Para superar esto, los esfuerzos recientes se han centrado en deducir la función de proteínas hipotéticas huérfanas cuyas funciones se desconocían. Aunque muchas de las proteínas hipotéticas tienen un papel en el metabolismo secundario, atacarlas será beneficioso desde dos perspectivas: es decir, la especificidad y la reducción de la virulencia del patógeno sin reactividad cruzada indeseable o mínima. [ cita necesaria ]
Como todos los parásitos de la malaria , P. vivax tiene un ciclo de vida complejo. Infecta a un insecto huésped definitivo , donde se produce la reproducción sexual, y a un huésped vertebrado intermedio , donde se produce la amplificación asexual. En P. vivax , los huéspedes definitivos son los mosquitos Anopheles (también conocidos como vector ), mientras que los humanos son los huéspedes asexuales intermedios. Durante su ciclo de vida, P. vivax asume varias formas físicas diferentes (ver más abajo).
Formas asexuales:
Formas sexuales:
La infección humana por P. vivax ocurre cuando un mosquito infectado se alimenta de un humano. Durante la alimentación, el mosquito inyecta saliva junto con esporozoitos a través de la piel. Una proporción de estos esporozoítos llega al hígado. Allí ingresan a las células hepáticas, de las que se alimentan, y se reproducen asexualmente, como se describe en la siguiente sección. Este proceso da lugar a miles de merozoitos (células hijas plasmodiales) en el cuerpo. [37]
El período de incubación de la infección humana suele oscilar entre diez y diecisiete días y, en ocasiones, hasta un año. Las etapas hepáticas persistentes permiten la recaída hasta cinco años después de la eliminación de las etapas de glóbulos rojos y la curación clínica.
El esporozoito de P. vivax ingresa a un hepatocito y comienza su etapa de esquizogonia exoeritrocítica. Esto se caracteriza por múltiples rondas de división nuclear sin segmentación celular. Después de varias divisiones nucleares, la célula del parásito se segmenta y se forman los merozoítos .
Hay situaciones en las que algunos de los esporozoítos no comienzan a crecer y dividirse inmediatamente después de ingresar al hepatocito, sino que permanecen en una etapa de hipnozoíto latente durante semanas o meses. Se cree que la duración de la latencia varía de un hipnozoito a otro y se desconocen los factores que eventualmente desencadenarán el crecimiento; esto podría explicar cómo una sola infección puede ser responsable de una serie de oleadas de parasitemia o "recaídas". [38] Se ha asumido que las diferentes cepas de P. vivax tienen su propio patrón y momento de recaída característicos.
Sin embargo, es probable que esta parasitemia recurrente se atribuya en exceso a la activación de los hipnozoitos. [39] Dos fuentes probables que contribuyen a la parasitemia periférica recurrente por P. vivax , no hipnozoitos y recientemente reconocidas, son las formas eritrocíticas en la médula ósea y el bazo. [40] Entre 2018 y 2021, se informó que una gran cantidad de parásitos no circulantes y no hipnozoítos se presentan discretamente en los tejidos de personas infectadas con P. vivax , y solo una pequeña proporción de la biomasa total del parásito está presente en el torrente sanguíneo periférico. . Este hallazgo respalda un punto de vista intelectualmente revelador y que cambia de paradigma, que había prevalecido desde 2011 (aunque la mayoría de los malariólogos no lo creyeron entre 2011 y 2018 y, por lo tanto, lo ignoraron), de que un porcentaje desconocido de recurrencias de P. vivax son recrudescencias (que tienen un o origen de merozoitos secuestrados), y no recaídas (que tienen una fuente de hipnozoitos). Los recientes descubrimientos sobre la distribución de la biomasa de parásitos corporales no dieron lugar a esta nueva teoría; era preexistente, como se explicó anteriormente. [41] Los recientes hallazgos en médula ósea y bazo, etc., simplemente confirman la probable validez de la teoría.
P. vivax penetra preferentemente en los glóbulos rojos jóvenes (reticulocitos), a diferencia del Plasmodium falciparum que puede invadir los eritrocitos. Para conseguirlo, los merozoitos cuentan con dos proteínas en su polo apical (PvRBP-1 y PvRBP-2). El parásito utiliza los antígenos del grupo sanguíneo Duffy (Fy6) para penetrar en los glóbulos rojos. Este antígeno no se encuentra en la mayoría de los humanos en África occidental [fenotipo Fy (ab-)]. Como resultado, P. vivax ocurre con menos frecuencia en África occidental. [43]
El glóbulo rojo parasitado es hasta dos veces más grande que un glóbulo rojo normal y se observan puntos de Schüffner (también conocidos como punteado de Schüffner o gránulos de Schüffner) en la superficie de la célula infectada. Los puntos de Schüffner tienen una apariencia manchada, variando en color desde rosa claro, rojo y rojo-amarillo, como el color de las manchas de Romanovsky. El parásito que contiene suele tener una forma tremendamente irregular (descrito como "ameboide"). Los esquizontes de P. vivax tienen hasta veinte merozoitos en su interior. Es raro ver células con más de un parásito en su interior. Los merozoitos sólo se adhieren a células sanguíneas inmaduras (reticulocitos) y, por lo tanto, es inusual ver más del 3% de todos los eritrocitos circulantes parasitados.
En algunos casos de un brote en Brasil se detectaron formas eritrocíticas inusuales. [44]
El ciclo de vida de los parásitos en los mosquitos incluye todas las etapas de la reproducción sexual:
Cuando una hembra de mosquito Anopheles pica a una persona infectada, los gametocitos y otras etapas del parásito se transfieren al estómago del mosquito. Los gametocitos finalmente se convierten en gametos, un proceso conocido como gametogonía.
Los microgametocitos se vuelven muy activos y sus núcleos sufren fisión (es decir, amitosis) para dar cada uno de 6 a 8 núcleos hijos, que se disponen en la periferia. El citoplasma desarrolla proyecciones largas y delgadas en forma de flagelos, luego un núcleo ingresa en cada una de estas extensiones. Estas extensiones citoplasmáticas luego se desprenden como gametos masculinos maduros (microgametos). Este proceso de formación de microgametos parecidos a flagelos o gametos masculinos se conoce como exflagelación. Los macrogametocitos muestran muy pocos cambios. Desarrollan un cono de recepción en un lado y maduran como macrogametocitos (gametos femeninos). [ cita necesaria ]
Los gametos masculinos se mueven activamente en el estómago de los mosquitos en busca de gametos femeninos. Luego, los gametos masculinos ingresan a los femeninos a través del cono de recepción. La fusión completa de 2 gametos da como resultado la formación del cigoto. Aquí se produce la fusión de 2 gametos diferentes, lo que se conoce como anisogamia.
El cigoto permanece inactivo durante algún tiempo, pero pronto se alarga, se vuelve vermiforme (parecido a un gusano) y móvil. Ahora se le conoce como ookinete. Los extremos puntiagudos del ookinete penetran la pared del estómago y quedan debajo de su capa epitelial externa. Aquí el cigoto se vuelve esférico y desarrolla una pared quística a su alrededor. La pared del quiste se deriva en parte de los tejidos del estómago y en parte es producida por el propio cigoto. En esta etapa, el cigoto se conoce como ooquiste. El ooquiste absorbe alimento y aumenta de tamaño. Los ooquistes sobresalen de la superficie del estómago, dándole una apariencia de ampollas. En un mosquito muy infectado se pueden observar hasta 1.000 ooquistes. [ cita necesaria ]
El núcleo del ooquiste se divide repetidamente para formar una gran cantidad de núcleos hijos. Al mismo tiempo, el citoplasma desarrolla grandes vacuolas y forma numerosas masas citoplasmáticas. Estas masas citoplasmáticas luego se alargan y un núcleo hijo migra hacia cada masa. Los cuerpos falciformes resultantes se conocen como esporozoítos. Esta fase de multiplicación asexual se conoce como esporogonia y se completa en aproximadamente 10 a 21 días. Luego, el ooquiste estalla y los esporozoitos se liberan en la cavidad corporal del mosquito. Los esporozoitos eventualmente llegan a las glándulas salivales del mosquito a través de su hemolinfa . El mosquito ahora se vuelve infeccioso. Las glándulas salivales de un solo mosquito infectado pueden contener hasta 200.000 esporozoítos. [ cita necesaria ] Cuando el mosquito pica a una persona sana, miles de esporozoitos se infectan en la sangre junto con la saliva y el ciclo comienza de nuevo.
P. vivax se puede dividir en dos clados: uno que parece tener orígenes en el Viejo Mundo y un segundo que se originó en el Nuevo Mundo. [45] La distinción se puede hacer sobre la base de la estructura de las formas A y S del ARNr . Parece que se ha producido una reordenación de estos genes en las cepas del Nuevo Mundo. Parece que se produjo una conversión genética en una cepa del Viejo Mundo y esta cepa dio origen a las cepas del Nuevo Mundo. El momento de este evento aún no se ha establecido.
Actualmente ambos tipos de P. vivax circulan en América. El parásito del mono, Plasmodium simium , está relacionado con las cepas del Viejo Mundo más que con las del Nuevo Mundo.
Se ha propuesto un nombre específico ( Plasmodium collinsi ) para las cepas del Nuevo Mundo, pero esta sugerencia no ha sido aceptada hasta la fecha.
Se ha sugerido que P. vivax ha adquirido horizontalmente material genético de humanos. [46]
No se sabe que Plasmodium vivax tenga una tinción de Gram particular (negativa versus positiva) y puede aparecer como cualquiera de las dos.
Hay pruebas de que P. vivax está infectado por virus. [47]
P. vivax se utilizó entre 1917 y los años 1940 para la malariaterapia , es decir, para crear fiebres muy altas para combatir determinadas enfermedades como la sífilis terciaria. En 1917, el inventor de esta técnica, Julius Wagner-Jauregg , recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por sus descubrimientos. Sin embargo, la técnica era peligrosa y mataba a alrededor del 15% de los pacientes, por lo que ya no se utiliza. [48]
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