La mefloquina , que se vende bajo la marca Lariam, entre otras, es un medicamento que se utiliza para prevenir o tratar la malaria . [4] Cuando se utiliza para la prevención, normalmente se inicia antes de la exposición potencial y se continúa durante varias semanas después de la exposición potencial. [4] Se puede utilizar para tratar la malaria leve o moderada, pero no se recomienda para la malaria grave. [4] Se toma por vía oral . [4]
Los efectos secundarios comunes incluyen vómitos, diarrea, dolores de cabeza, trastornos del sueño y sarpullido. [4] Los efectos secundarios graves incluyen problemas de salud mental potencialmente a largo plazo, como depresión , alucinaciones y ansiedad , y efectos secundarios neurológicos como falta de equilibrio , convulsiones y zumbidos en los oídos . [4] Por lo tanto, no se recomienda en personas con antecedentes de problemas de salud mental o epilepsia . [4] Parece ser seguro durante el embarazo y la lactancia . [1]
La mefloquina fue desarrollada por el Ejército de los Estados Unidos en la década de 1970 y comenzó a usarse a mediados de la década de 1980. [5] [6] [7] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [8] [9] Está disponible como medicamento genérico . [4]
La mefloquina se utiliza para prevenir y tratar ciertas formas de malaria. [10]
La mefloquina es útil para la prevención de la malaria en todas las áreas, excepto en aquellas donde los parásitos pueden tener resistencia a múltiples medicamentos, [11] y es uno de los varios medicamentos antipalúdicos recomendados por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos para este propósito. También es recomendada por la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos para la profilaxis de la malaria como agente de primera o segunda línea, dependiendo de los patrones de resistencia de la malaria encontrados en la región geográfica visitada. [12] [13] Por lo general, se toma durante una a dos semanas antes de ingresar a un área con malaria. [10] La doxiciclina y la atovacuona/proguanil brindan protección en uno o dos días y pueden ser mejor toleradas. [14] [15] Si una persona enferma de malaria a pesar de la profilaxis con mefloquina, el uso de halofantrina y quinina para el tratamiento puede ser ineficaz. [16] : 4
La mefloquina se utiliza como tratamiento para la malaria por Plasmodium falciparum resistente o sensible a la cloroquina , y se considera una alternativa razonable para la malaria por Plasmodium vivax resistente a la cloroquina sin complicaciones . [10] [16] Es uno de los varios medicamentos recomendados por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos. [17] No se recomienda para infecciones graves de malaria, en particular infecciones por P. falciparum , que deben tratarse con antipalúdicos intravenosos . [10] [16] La mefloquina no elimina los parásitos en la fase hepática de la enfermedad, y las personas con malaria por P. vivax deben ser tratadas con un segundo medicamento que sea eficaz para la fase hepática, como la primaquina . [16] : 4
La resistencia a la mefloquina es común en la frontera occidental de Camboya y otras partes del sudeste asiático. [18] El mecanismo de resistencia es el aumento del número de copias de Pfmdr1 . [19]
Los efectos secundarios comunes incluyen vómitos, diarrea, dolores de cabeza y sarpullido. [4] Los efectos secundarios graves que requieren hospitalización son raros, [11] pero incluyen problemas de salud mental como depresión , alucinaciones , ansiedad y efectos secundarios neurológicos como falta de equilibrio , convulsiones y zumbidos en los oídos . [4] Por lo tanto, no se recomienda la mefloquina en personas con antecedentes de trastornos psiquiátricos o epilepsia . [4]
En 2013, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) agregó una advertencia en recuadro a la etiqueta de prescripción de mefloquina con respecto a los posibles efectos secundarios neuropsiquiátricos que pueden persistir incluso después de suspender la administración del medicamento. [20] [21] En 2013, la FDA declaró que "los efectos secundarios neurológicos pueden ocurrir en cualquier momento durante el uso del medicamento y pueden durar meses o años después de suspender el medicamento o pueden ser permanentes". [22] Los efectos neurológicos incluyen mareos , pérdida del equilibrio, convulsiones y tinnitus . Los efectos psiquiátricos incluyen pesadillas , alucinaciones visuales , alucinaciones auditivas , ansiedad , depresión , comportamiento inusual e ideaciones suicidas .
Los eventos del sistema nervioso central que requieren hospitalización ocurren en aproximadamente una de cada 10.000 personas que toman mefloquina para la prevención de la malaria, con eventos más leves (por ejemplo, mareos, dolor de cabeza, insomnio y sueños vívidos) en hasta el 25%. [23] Cuando se aplica alguna medida de gravedad subjetiva a la calificación de los eventos adversos, alrededor del 11-17% de los viajeros quedan incapacitados en algún grado. [14]
La mefloquina puede causar anomalías en el ritmo cardíaco que son visibles en los electrocardiogramas . La combinación de mefloquina con otros fármacos que causan efectos similares, como la quinina o la quinidina , puede aumentar estos efectos. La combinación de mefloquina con halofantrina puede causar aumentos significativos en los intervalos QTc . [16] : 10
La mefloquina está contraindicada en pacientes con antecedentes de convulsiones o antecedentes recientes de trastornos psiquiátricos. [10]
Los datos disponibles sugieren que la mefloquina es segura y eficaz para su uso en mujeres embarazadas durante todos los trimestres del embarazo, [24] y se utiliza ampliamente para esta indicación. [25] En mujeres embarazadas, la mefloquina parece plantear un riesgo mínimo para el feto, [25] [26] y no está asociada con un mayor riesgo de defectos de nacimiento o abortos espontáneos. [27] Sin embargo, en comparación con otros regímenes de quimioprofilaxis contra la malaria, la mefloquina puede producir más efectos secundarios en viajeras no embarazadas.
La mefloquina también es segura y eficaz para su uso durante la lactancia, [24] aunque aparece en la leche materna en bajas concentraciones. [11] [16] : 9 La Organización Mundial de la Salud (OMS) da aprobación para el uso de mefloquina en el segundo y tercer trimestre del embarazo y su uso en el primer trimestre no obliga a la interrupción del embarazo. [11]
La mefloquina se metaboliza principalmente a través del hígado. Su eliminación en personas con insuficiencia hepática puede ser prolongada, lo que da lugar a mayores concentraciones plasmáticas y a un mayor riesgo de reacciones adversas. La semivida plasmática de eliminación media de la mefloquina es de entre dos y cuatro semanas. La depuración total se produce a través del hígado y el principal medio de excreción es la bilis y las heces, a diferencia de que solo entre el 4% y el 9% se excreta a través de la orina. Durante el uso a largo plazo, la semivida plasmática permanece inalterada. [28] [29]
Se deben realizar pruebas de función hepática durante la administración a largo plazo de mefloquina. [30] Se debe evitar el consumo de alcohol durante el tratamiento con mefloquina. [31]
En concreto se utiliza como clorhidrato de mefloquina.
La mefloquina es una molécula quiral con dos centros de carbono asimétricos , lo que significa que tiene cuatro estereoisómeros diferentes . El fármaco se fabrica y vende actualmente como un racemato de los enantiómeros ( R , S ) y ( S , R ) por Hoffmann-La Roche , una empresa farmacéutica suiza . Esencialmente, son dos fármacos en uno. Las concentraciones plasmáticas del enantiómero (–) son significativamente más altas que las del enantiómero (+), y la farmacocinética entre los dos enantiómeros es significativamente diferente. El enantiómero (+) tiene una vida media más corta que el enantiómero (–). [14]
La mefloquina se formuló en el Instituto de Investigación del Ejército Walter Reed (WRAIR) en la década de 1970, poco después del final de la guerra de Vietnam. La mefloquina ocupó el puesto 142.490 de un total de 250.000 compuestos antipalúdicos examinados durante el estudio. [5]
La mefloquina fue la primera iniciativa público-privada (PPV) entre el Departamento de Defensa de los EE. UU. y una empresa farmacéutica. WRAIR transfirió todos los datos de sus ensayos clínicos de fase I y fase II a Hoffman-LaRoche y Smith Kline . La aprobación de la FDA como tratamiento para la malaria fue rápida. Lo más notable es que se omitieron los ensayos de seguridad y tolerabilidad de fase III. [5]
El fármaco fue aprobado por primera vez en Suiza en 1984 por Hoffmann-LaRoche, [32] quien lo comercializó con el nombre de Lariam . [33]
Sin embargo, la mefloquina no fue aprobada por la FDA para uso profiláctico hasta 1989. Esta aprobación se basó principalmente en el cumplimiento, mientras que se pasaron por alto la seguridad y la tolerabilidad. [5] Debido a la vida media muy larga del fármaco, los Centros para el Control de Enfermedades recomendaron originalmente una dosis de mefloquina de 250 mg cada dos semanas; sin embargo, esto causó una tasa de malaria inaceptablemente alta en los voluntarios del Cuerpo de Paz que participaron en el estudio de aprobación, por lo que el régimen del fármaco se cambió a una vez por semana. [14]
En 1991, Hoffman comercializaba el fármaco a nivel mundial. [33]
En 1992, cuando entró en servicio la UNITAF , a los soldados canadienses se les recetaba el fármaco en masa . [34]
En 1994, los profesionales médicos estaban notando "efectos secundarios psiquiátricos graves observados durante la profilaxis y el tratamiento con mefloquina", y recomendando que "la ausencia de contraindicaciones y efectos secundarios menores durante un ciclo inicial de mefloquina debería confirmarse antes de prescribir otro ciclo". [35] Otros médicos del Hospital Universitario de Zurich notaron en un caso de "un turista japonés de 47 años, previamente sano" que tenía efectos secundarios neuropsiquiátricos graves por el medicamento que [36]
Los efectos secundarios neuropsiquiátricos de la mefloquina, un fármaco antipalúdico, están bien documentados. Entre ellos se incluyen ansiedad, depresión, alucinaciones, psicosis aguda y convulsiones. La incidencia de estos efectos secundarios es de 1 en 13.000 con el uso profiláctico y de 1 en 250 con el uso terapéutico.
El primer ensayo controlado aleatorizado en una población mixta se realizó en 2001. Se comparó la profilaxis con mefloquina con la profilaxis con atovacuona-proguanil . Aproximadamente el 67% de los participantes en el grupo de mefloquina informaron un evento adverso mayor o igual a uno, frente al 71% en el grupo de atovacuona-proguanil. En el grupo de mefloquina, el 5% de los usuarios informaron eventos graves que requirieron atención médica, frente al 1,2% en el grupo de atovacuona-proguanil. [5] [37]
En agosto de 2009, Roche dejó de comercializar Lariam en los Estados Unidos. [38]
El soldado retirado Johnny Mercer , que más tarde fue nombrado Ministro de Asuntos de Veteranos por Boris Johnson , dijo en 2015 que había recibido "una carta una o dos veces por semana" sobre los efectos nocivos del medicamento. [39] En julio de 2016, Roche retiró esta marca del mercado en Irlanda. [38]
En 2006, el ejército australiano consideró la mefloquina como una alternativa "de tercera línea", y durante los cinco años a partir de 2011, solo se les había prescrito el medicamento a 25 soldados, y solo en casos de intolerancia a otras alternativas. [38] Entre 2001 y 2012, 16.000 soldados canadienses enviados a Afganistán recibieron el medicamento como medida preventiva. [38] En 2013, el ejército de los EE. UU. prohibió el uso de mefloquina a sus fuerzas especiales, como los Boinas Verdes . [38] En otoño de 2016, el ejército del Reino Unido siguió el ejemplo de sus pares australianos después de que una investigación parlamentaria sobre el asunto revelara que puede causar efectos secundarios permanentes y daño cerebral. [38]
A principios de diciembre de 2016, el Ministerio de Defensa alemán eliminó la mefloquina de la lista de medicamentos que proporcionaría a sus soldados. [38]
En otoño de 2016, el general de brigada Hugh Colin MacKay, cirujano general canadiense , declaró ante un comité parlamentario que la afirmación de que el fármaco tiene efectos secundarios nocivos indelebles se sustentaba en pruebas científicas erróneas. Una experta de Health Canada llamada Barbara Raymond declaró ante el mismo comité que las pruebas que había leído no respaldaban la conclusión de que los efectos secundarios eran indelebles. [38] Los soldados canadienses que tomaron mefloquina cuando fueron desplegados en el extranjero afirmaron que les quedaron problemas de salud mental persistentes. [40]
En 2020, el Ministerio de Defensa del Reino Unido admitió haber incumplido sus obligaciones en relación con el uso de mefloquina [41] al reconocer numerosos casos de falta de evaluación de los riesgos y de advertencia sobre los posibles efectos secundarios del fármaco.
En junio de 2010, apareció el primer informe de un caso de leucoencefalopatía multifocal progresiva que se trató con éxito con mefloquina. La mefloquina también puede actuar contra el virus JC . La administración de mefloquina pareció eliminar el virus del cuerpo del paciente y evitar un mayor deterioro neurológico. [42]
La mefloquina altera la transmisión sináptica colinérgica a través de acciones postsinápticas [43] y presinápticas. [44] La acción postsináptica para inhibir la acetilcolinesterasa cambia la transmisión a través de las sinapsis en el cerebro. [45]
