La sobrecarga de hierro (también conocida como hemocromatosis o hemocromatosis ) es la acumulación anormal y aumentada de hierro total en el cuerpo, lo que conduce a daño orgánico. [1] El mecanismo principal del daño orgánico es el estrés oxidativo , ya que los niveles elevados de hierro intracelular aumentan la formación de radicales libres a través de la reacción de Fenton . La sobrecarga de hierro a menudo es primaria (es decir, hemocromatosis hereditaria ), pero también puede ser secundaria a transfusiones de sangre repetidas (es decir, sobrecarga de hierro transfusional ). [2] La deposición de hierro ocurre más comúnmente en el hígado, el páncreas, la piel, el corazón y las articulaciones. Las personas con sobrecarga de hierro presentan clásicamente la tríada de cirrosis hepática , diabetes mellitus secundaria y piel bronceada. [3] Sin embargo, debido a la detección más temprana en la actualidad, los síntomas a menudo se limitan a malestar crónico general , artralgia y hepatomegalia . [3]
Los órganos más comúnmente afectados por la hemocromatosis incluyen el hígado , el corazón y las glándulas endocrinas . [4]
La hemocromatosis puede presentarse con los siguientes síndromes clínicos:
La hemocromatosis que conduce a una diabetes secundaria (a través de la deposición de hierro en las células beta secretoras de insulina del páncreas), cuando se combina con un bronceado u oscurecimiento de la piel, a veces se conoce como "diabetes bronceada". [10]
El término hemocromatosis se utilizó inicialmente para referirse a lo que ahora se denomina más específicamente hemocromatosis tipo 1 (o hemocromatosis hereditaria relacionada con HFE ). Actualmente, la hemocromatosis (sin mayor especificación) se define principalmente como una sobrecarga de hierro con una causa hereditaria o primaria, [11] [12] o que se origina a partir de un trastorno metabólico. [13] Sin embargo, el término también se utiliza actualmente de forma más amplia para referirse a cualquier forma de sobrecarga de hierro, por lo que requiere la especificación de la causa, por ejemplo, hemocromatosis hereditaria .
La hemocromatosis hereditaria es un trastorno autosómico recesivo con una prevalencia estimada en la población de 1 en 200 entre pacientes con ascendencia europea, con una incidencia menor en otros grupos étnicos. [14] Las mutaciones del gen HFE (regulador de hierro hemostático) ubicado en el cromosoma 6 (responsable de la producción de la proteína reguladora de hierro hepcidina ) son responsables de la mayoría de los casos de hemocromatosis hereditaria; el 95% de los casos de hemocromatosis hereditaria involucran una mutación de este gen HFE. [1] [7] La hemocromatosis hereditaria no HFE involucra mutaciones en genes que codifican para las proteínas reguladoras de hierro hemojuvelina , receptor de transferrina-2 y ferroportina . [7]
La hemocromatosis hereditaria se caracteriza por una tasa acelerada de absorción intestinal de hierro y un depósito progresivo de hierro en diversos tejidos. Esto suele comenzar a manifestarse entre la tercera y la quinta década de la vida, pero puede presentarse en niños. La presentación más común es la cirrosis hepática en combinación con hipopituitarismo , miocardiopatía , diabetes , artritis o hiperpigmentación . Debido a las graves secuelas de este trastorno si no se trata, y reconociendo que el tratamiento es relativamente simple, es importante el diagnóstico temprano antes de que aparezcan los síntomas o signos. [15] [16]
En general, el término hemosiderosis se utiliza para indicar el efecto patológico de la acumulación de hierro en un órgano determinado, que se produce principalmente en forma del complejo de almacenamiento de hierro hemosiderina . [17] [18] A veces, se utiliza en su lugar el término más simple siderosis .
Otras definiciones que distinguen la hemocromatosis o la hemosiderosis que se utilizan ocasionalmente incluyen:
Las causas de la hemocromatosis se dividen en dos subcategorías: casos primarios (hereditarios o determinados genéticamente) y casos secundarios menos frecuentes (adquiridos durante la vida). [25] Las personas de ascendencia del norte de Europa, incluidos los de origen celta (irlandés, escocés, galés, de Cornualles, bretón, etc.), inglés y escandinavo [26] tienen una incidencia particularmente alta, con aproximadamente el 10% siendo portadores de la variante genética principal, la mutación C282Y en el gen HFE , y el 1% teniendo la condición. [27]
La gran mayoría dependen de mutaciones del gen HFE descubiertas en 1996, pero desde entonces se han descubierto otras que a veces se agrupan como "hemocromatosis hereditaria no clásica", [28] "hemocromatosis hereditaria no relacionada con HFE", [29] o "hemocromatosis no relacionada con HFE". [30]
La mayoría de los tipos de hemocromatosis hereditaria tienen herencia autosómica recesiva , mientras que el tipo 4 tiene herencia autosómica dominante . [31]
Se cree que los defectos en el metabolismo del hierro, específicamente los que involucran a la proteína reguladora del hierro hepcidina, desempeñan un papel integral en la patogénesis de la hemocromatosis hereditaria. [7]
Normalmente, la hepcidina actúa para reducir los niveles de hierro en el cuerpo al inhibir la absorción intestinal de hierro e inhibir la movilización de hierro desde los depósitos en la médula ósea y el hígado . [7] El hierro se absorbe en los intestinos (principalmente en el duodeno ) y se transporta a través de los enterocitos intestinales o se moviliza fuera del almacenamiento en los hepatocitos del hígado o desde los macrófagos en la médula ósea por el transportador transmembrana de ferroportina . [7] En respuesta a los niveles elevados de hierro plasmático, la hepcidina inhibe el transportador de ferroportina, lo que conduce a una menor movilización de hierro desde los depósitos y una menor absorción intestinal de hierro, funcionando así como una proteína reguladora negativa del hierro. [7]
En la hemocromatosis hereditaria, las mutaciones en las proteínas implicadas en la producción de hepcidina, incluyendo HFE (regulador hemostático del hierro) , hemojuvelina y receptor 2 de transferrina, conducen a una pérdida o disminución en la producción de hepcidina, lo que posteriormente conduce a la pérdida de la señal inhibidora que regula la absorción y movilización de hierro y, por lo tanto, conduce a una sobrecarga de hierro. [7] En casos muy raros, las mutaciones en la ferroportina dan lugar a una resistencia de la ferroportina a los efectos reguladores negativos de la hepcidina y a una absorción y movilización intestinal continua de hierro a pesar de la señalización inhibidora de la hepcidina. [7] Aproximadamente el 95% de los casos de hemocromatosis hereditaria se deben a mutaciones en el gen HFE. [7]
La sobrecarga de hierro resultante hace que el hierro se deposite en varios sitios en todo el cuerpo, especialmente el hígado y las articulaciones, lo que junto con el estrés oxidativo conduce a daño orgánico o daño articular y los hallazgos patológicos observados en la hemocromatosis. [7]
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Hay varios métodos disponibles para diagnosticar y controlar la sobrecarga de hierro.
Los análisis de sangre suelen ser la prueba inicial si hay una sospecha clínica de sobrecarga de hierro. La prueba de ferritina sérica es un método de bajo costo, fácilmente disponible y mínimamente invasivo para evaluar las reservas corporales de hierro. Sin embargo, los niveles de ferritina pueden estar elevados debido a una variedad de otras causas, incluyendo obesidad, infección, inflamación (como proteína de fase aguda ), consumo crónico de alcohol, enfermedad hepática, enfermedad renal y cáncer. [7] [32] [33] En hombres y mujeres posmenopáusicas , el rango normal de ferritina sérica está entre 12 y 300 ng/mL (670 pmol/L). [34] [35] [36] En mujeres premenopáusicas, el rango normal de ferritina sérica está entre 12 y 150 [34] o 200 [35] ng/mL (330 o 440 pmol/L). [36] En aquellos con hemocromatosis, el nivel de ferritina sérica se correlaciona con el grado de sobrecarga de hierro. [7] Los niveles de ferritina generalmente se controlan en serie en aquellos con hemocromatosis para evaluar la respuesta al tratamiento. [7]
Las elevaciones de los niveles séricos de la saturación de la proteína transportadora de hierro, la transferrina , así como el aumento del volumen corpuscular medio de los glóbulos rojos y de la concentración de hemoglobina corpuscular media suelen preceder a las elevaciones de ferritina en la hemocromatosis. [7] Una saturación de transferrina superior al 45 % combinada con un nivel elevado de ferritina es muy sensible para diagnosticar la hemocromatosis HFE. [7] La capacidad total de unión al hierro puede ser baja en la hemocromatosis, pero también puede ser normal. [37]
No se recomienda la detección general de la hemocromatosis, sin embargo, los familiares de primer grado de los afectados deben ser examinados. [7] [38] [39] [40]
Una vez que se ha establecido la sobrecarga de hierro, está indicada la prueba genética de mutación del gen HFE para las causas hereditarias de la sobrecarga de hierro. [39] [15] La presencia de mutaciones del gen HFE además de la sobrecarga de hierro confirma el diagnóstico clínico de hemocromatosis hereditaria. [39] Los alelos evaluados por el análisis del gen HFE son evidentes en ~80% de los pacientes con hemocromatosis; un informe negativo para el gen HFE no descarta la hemocromatosis. [ cita requerida ]
La biopsia hepática es la extracción de una pequeña muestra para su estudio y permite determinar la causa de la inflamación o la cirrosis. En personas con pruebas del gen HFE negativas , niveles elevados de hierro sin ninguna otra razón obvia y antecedentes familiares de enfermedad hepática, está indicada una evaluación adicional de la concentración de hierro en el hígado. En este caso, el diagnóstico de hemocromatosis se basa en el análisis bioquímico y el examen histológico de una biopsia hepática. La evaluación del índice de hierro hepático (HII) se considera el "patrón oro" para el diagnóstico de hemocromatosis. [ cita requerida ]
La resonancia magnética se utiliza como método no invasivo para estimar los niveles de deposición de hierro en el hígado y el corazón, lo que puede ayudar a determinar una respuesta al tratamiento o el pronóstico. [7] La elastografía hepática tiene una utilidad limitada para detectar la fibrosis hepática en la hemocromatosis. [7]
La flebotomía , sangría o venesección es el pilar del tratamiento en la sobrecarga de hierro, que consiste en extracciones de sangre programadas regularmente para eliminar los glóbulos rojos (y el hierro) del cuerpo. [7] Tras el diagnóstico inicial de sobrecarga de hierro, las flebotomías pueden realizarse semanalmente o dos veces por semana, hasta que los niveles de hierro se normalicen. Una vez que la ferritina sérica y la saturación de transferrina están dentro del rango normal, pueden ser necesarias flebotomías de mantenimiento en algunos casos (dependiendo de la tasa de reabsorción de hierro), programadas con frecuencias variables para mantener las reservas de hierro dentro del rango normal. [39] Una sesión de flebotomía normalmente extrae entre 450 y 500 ml de sangre. [42] La flebotomía de rutina puede revertir la fibrosis hepática y aliviar algunos síntomas de la hemocromatosis, pero la artritis crónica generalmente no responde al tratamiento. [7] En aquellos con hemocromatosis; la sangre extraída durante la flebotomía es segura para ser donada . [43] [39]
La flebotomía se asocia con una mejor supervivencia si se inicia antes de la aparición de cirrosis o diabetes. [39]
La dieta humana contiene hierro en dos formas: hierro hemo y hierro no hemo . El hierro hemo se encuentra generalmente en la carne roja, mientras que el hierro no hemo se encuentra en fuentes de origen vegetal. El hierro hemo es la forma de hierro que se absorbe más fácilmente. En aquellos con hemocromatosis sometidos a flebotomía para el tratamiento; no se requiere restricción de hierro en la dieta. [39] [40] [7] Sin embargo, aquellos que restringen el hierro en la dieta generalmente requieren menos sangre que necesita ser flebotomizada (alrededor de 0,5 a 1,5 litros de sangre menos por año). [44] Se debe evitar la suplementación con vitamina C y hierro ya que la vitamina C acelera la absorción intestinal de hierro y la movilización de las reservas de hierro del cuerpo. [39] [40] Se deben evitar los mariscos crudos debido al mayor riesgo de infecciones por patógenos amantes del hierro como Vibrio vulnificus . [7] [45] Se debe evitar el consumo de alcohol debido al riesgo de daño hepático agravado con sobrecarga de hierro. [7]
Se utilizan medicamentos para aquellos que no pueden tolerar las extracciones de sangre de rutina; hay agentes quelantes disponibles para su uso. [46] El fármaco deferoxamina se une al hierro en el torrente sanguíneo y mejora su eliminación en la orina y las heces. El tratamiento típico para la sobrecarga crónica de hierro requiere una inyección subcutánea durante un período de 8 a 12 horas diarias. [ cita requerida ] Dos fármacos quelantes de hierro más nuevos que están autorizados para su uso en pacientes que reciben transfusiones de sangre regulares para tratar la talasemia (y, por lo tanto, que desarrollan una sobrecarga de hierro como resultado) son el deferasirox y la deferiprona . [47] [48]
Un enfoque mínimamente invasivo para el tratamiento de la hemocromatosis hereditaria es la terapia de mantenimiento con quelantes poliméricos . [49] [50] [51] Estos polímeros o partículas tienen una disponibilidad biológica sistémica insignificante o nula y están diseñados para formar complejos estables con Fe 2+ y Fe 3+ en el tracto gastrointestinal y, por lo tanto, limitar su captación y acumulación a largo plazo. Aunque este método tiene una eficacia limitada, a diferencia de los quelantes de moléculas pequeñas , el enfoque prácticamente no tiene efectos secundarios en estudios subcrónicos. [51] Curiosamente, la quelación simultánea de Fe 2+ y Fe 3+ aumenta la eficacia del tratamiento. [51]
En general, siempre que no haya habido daño hepático, los pacientes deben esperar una expectativa de vida normal si se tratan adecuadamente mediante venoclisis. Si la ferritina sérica es mayor de 1000 μg/L en el momento del diagnóstico existe riesgo de daño hepático y cirrosis que eventualmente puede acortar su vida. [52] La presencia de cirrosis aumenta el riesgo de carcinoma hepatocelular . [53] Otros factores de riesgo de daño hepático en hemocromatosis incluyen el consumo de alcohol, diabetes, niveles de hierro hepático mayores de 2000 μmol/gramo y niveles elevados de aspartato transaminasa . [7]
El riesgo de muerte y fibrosis hepática es elevado en los hombres con hemocromatosis tipo HFE, pero no en las mujeres; se cree que esto se debe a un efecto protector de la menstruación y el embarazo observado en las mujeres, así como a posibles diferencias relacionadas con las hormonas en la absorción de hierro. [7]
La HHC es más común en ciertas poblaciones europeas (como las de ascendencia irlandesa o escandinava) y se presenta en el 0,6 % de alguna población no especificada. [38] Los hombres tienen una tasa 24 veces mayor de enfermedad por sobrecarga de hierro en comparación con las mujeres. [38]
Se cree que la dieta y el medio ambiente han tenido una gran influencia en la mutación de genes relacionados con la sobrecarga de hierro. A partir de la era Mesolítica , las comunidades de personas vivían en un entorno que era bastante soleado, cálido y tenía los climas secos de Oriente Medio. La mayoría de los humanos que vivían en esa época eran recolectores y sus dietas consistían principalmente en plantas silvestres, pescado y caza. Los arqueólogos que estudian la placa dental han encontrado evidencia de tubérculos , nueces, plátanos , hierbas y otros alimentos ricos en hierro. A lo largo de muchas generaciones, el cuerpo humano se adaptó bien a un alto nivel de contenido de hierro en la dieta. [54]
En la era neolítica , se cree que se produjeron cambios significativos tanto en el medio ambiente como en la dieta. Algunas comunidades de recolectores migraron al norte, lo que provocó cambios en el estilo de vida y el medio ambiente, con una disminución de las temperaturas y un cambio en el paisaje al que los recolectores luego necesitaron adaptarse. A medida que las personas comenzaron a desarrollar y mejorar sus herramientas, aprendieron nuevas formas de producir alimentos, y la agricultura también se desarrolló lentamente . Estos cambios habrían provocado un estrés grave en el cuerpo y una disminución en el consumo de alimentos ricos en hierro. Esta transición es un factor clave en la mutación de genes, especialmente aquellos que regulaban la absorción de hierro en la dieta. El hierro, que constituye el 70% de la composición de los glóbulos rojos , es un micronutriente crítico para la termorregulación efectiva en el cuerpo. [55] La deficiencia de hierro conducirá a una caída de la temperatura central. En los ambientes fríos y húmedos del norte de Europa, el hierro suplementario de los alimentos era necesario para mantener las temperaturas reguladas, sin embargo, sin una ingesta suficiente de hierro, el cuerpo humano habría comenzado a almacenar hierro a tasas más altas de lo normal. En teoría, las presiones causadas por la migración hacia el norte habrían seleccionado una mutación genética que promovió una mayor absorción y almacenamiento de hierro. [56]
Los estudios y encuestas realizados para determinar las frecuencias de la hemocromatosis ayudan a explicar cómo la mutación migró alrededor del mundo. En teoría, la enfermedad evolucionó inicialmente a partir de viajeros que migraron desde el norte. Las encuestas muestran un patrón de distribución particular con grandes grupos y frecuencias de mutaciones genéticas a lo largo de la costa de Europa occidental. [57] Esto condujo al desarrollo de la " hipótesis vikinga ". [58] Las ubicaciones de los grupos y los patrones mapeados de esta mutación se correlacionan estrechamente con las ubicaciones de los asentamientos vikingos en Europa establecidos entre el 700 d. C. y el 1100 d. C. Los vikingos vinieron originalmente de Noruega, Suecia y Dinamarca. Los barcos vikingos se abrieron paso a lo largo de la costa de Europa en busca de comercio, riquezas y tierras. Los estudios genéticos sugieren que los patrones de frecuencia extremadamente altos en algunos países europeos son el resultado de las migraciones de vikingos y más tarde de normandos , lo que indica un vínculo genético entre la hemocromatosis hereditaria y la ascendencia vikinga. [59]
En 1865, Armand Trousseau (un internista francés) fue uno de los primeros en describir muchos de los síntomas de un paciente diabético con cirrosis hepática y piel bronceada. El término hemocromatosis fue utilizado por primera vez por el patólogo alemán Friedrich Daniel von Recklinghausen en 1889 cuando describió una acumulación de hierro en los tejidos corporales. [60]
Aunque durante la mayor parte del siglo XX se sabía que la mayoría de los casos de hemocromatosis eran hereditarios, se supuso incorrectamente que dependían de un solo gen. [61]
En 1935, JH Sheldon, un médico británico, describió por primera vez el vínculo con el metabolismo del hierro y demostró además su naturaleza hereditaria. [60]
En 1996, Felder y sus colegas identificaron el gen de la hemocromatosis, el gen HFE . Felder descubrió que el gen HFE tiene dos mutaciones principales, que causan las sustituciones de aminoácidos C282Y y H63D, que eran la principal causa de la hemocromatosis hereditaria. [60] [62] El año siguiente, los CDC y el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano patrocinaron un examen de la hemocromatosis tras el descubrimiento del gen HFE , que ayudó a conducir a los exámenes y estimaciones de población que todavía se utilizan en la actualidad. [63]
