Proteína de mamíferos hallada en el Homo sapiens
La proteína reguladora homeostática del hierro humana, también conocida como proteína HFE ( High FE 2+), es una proteína transmembrana que en los seres humanos está codificada por el gen HFE . El gen HFE se encuentra en el brazo corto del cromosoma 6 en la posición 6p22.2 [5]
Función
La proteína codificada por este gen es una proteína de membrana integral que es similar a las proteínas de tipo MHC de clase I y se asocia con la beta-2 microglobulina (beta2M). Se cree que esta proteína funciona para regular la captación de hierro circulante regulando la interacción del receptor de transferrina con la transferrina . [6]
El gen HFE contiene 7 exones que abarcan 12 kb. [7] La transcripción completa representa 6 exones. [8]
La proteína HFE está compuesta por 343 aminoácidos . Hay varios componentes, en secuencia: un péptido señal (parte inicial de la proteína), una región de unión al receptor de transferrina extracelular (α1 y α2), una porción que se asemeja a las moléculas de inmunoglobulina (α3), una región transmembrana que ancla la proteína en la membrana celular y una cola citoplasmática corta. [7]
La expresión de HFE está sujeta a un empalme alternativo . La transcripción de longitud completa de HFE predominante tiene aproximadamente 4,2 kb. [9] Las variantes de empalme alternativo de HFE pueden servir como mecanismos reguladores del hierro en células o tejidos específicos. [9]
La HFE es prominente en las células absortivas del intestino delgado, [10] [11] las células epiteliales gástricas , los macrófagos tisulares y los monocitos y granulocitos sanguíneos , [11] [12] y el sinciciotrofoblasto, un tejido de transporte de hierro en la placenta. [13]
Importancia clínica
El trastorno de almacenamiento de hierro, hemocromatosis hereditaria (HHC), es un trastorno genético autosómico recesivo que generalmente es resultado de defectos en este gen.
La variante genética causante de la enfermedad que se asocia más comúnmente con la hemocromatosis es la p. C282Y. [14] Aproximadamente 1/200 de las personas de origen del norte de Europa tienen dos copias de esta variante; ellos, particularmente los varones, tienen un alto riesgo de desarrollar hemocromatosis. [15] Esta variante también puede ser uno de los factores que modifican el fenotipo de la enfermedad de Wilson , haciendo que los síntomas de la enfermedad aparezcan antes. [16]
Las frecuencias alélicas de HFE C282Y en poblaciones blancas de Europa occidental étnicamente diversas son del 5 al 14 % [17] [18] y en blancos no hispanos de América del Norte son del 6 al 7 %. [19] C282Y existe como polimorfismo solo en poblaciones blancas de Europa occidental y derivadas, aunque C282Y puede haber surgido de forma independiente en no blancos fuera de Europa. [20]
La HFE H63D es cosmopolita, pero se presenta con mayor frecuencia en individuos de ascendencia europea. [21] [22] Las frecuencias alélicas de H63D en poblaciones étnicamente diversas de Europa occidental son del 10 al 29 %. [23] y en los blancos no hispanos de América del Norte son del 14 al 15 %. [24]
Se han descubierto al menos 42 mutaciones que afectan a los intrones y exones del gen HFE , la mayoría de ellas en personas con hemocromatosis o en sus familiares. [25] La mayoría de estas mutaciones son raras. Muchas de las mutaciones causan o probablemente causan fenotipos de hemocromatosis, a menudo en heterocigosidad compuesta con el gen HFE C282Y. Otras mutaciones son sinónimas o no se ha demostrado su efecto sobre los fenotipos de hierro, si lo hay. [25]
Interacciones
La proteína HFE interactúa con el receptor de transferrina TFRC . [26] [27]
Su modo de acción principal es la regulación de la hormona de almacenamiento de hierro hepcidina . [28]
Hferatones knock out
Es posible eliminar parte o la totalidad de un gen de interés en ratones (u otros animales experimentales) como un medio para estudiar la función del gen y su proteína. Dichos ratones se denominan " knockouts " con respecto al gen eliminado. Hfe es el equivalente en ratón del gen de hemocromatosis humana HFE . La proteína codificada por HFE es Hfe . Los ratones homocigotos (dos copias anormales del gen) para un knock out dirigido de los seis exones transcritos de Hfe se designan Hfe −/−. [29] Los rasgos relacionados con el hierro de los ratones Hfe −/−, incluida la mayor absorción de hierro y la carga hepática de hierro, se heredan en un patrón autosómico recesivo. Por lo tanto, el modelo de ratón Hfe −/− simula anomalías genéticas y fisiológicas importantes de la hemocromatosis HFE . [29] Se crearon otros ratones knockout para eliminar el segundo y tercer exón HFE (correspondientes a los dominios α1 y α2 de Hfe). Los ratones homocigotos para esta deleción también presentaron una mayor absorción de hierro duodenal , niveles elevados de hierro plasmático y saturación de transferrina, y sobrecarga de hierro, principalmente en los hepatocitos . [30] También se han creado ratones que son homocigotos para una mutación sin sentido en Hfe (C282Y). Estos ratones corresponden a humanos con hemocromatosis que son homocigotos para HFE C282Y. Estos ratones desarrollan una carga de hierro que es menos severa que la de los ratones Hfe −/−. [31]
EFEMutaciones y sobrecarga de hierro en otros animales
El rinoceronte negro ( Diceros bicornis ) puede desarrollar una sobrecarga de hierro. Para determinar si el gen HFE de los rinocerontes negros ha sufrido una mutación como mecanismo adaptativo para mejorar la absorción de hierro de dietas pobres en hierro, Beutler et al. secuenciaron toda la región codificante de HFE de cuatro especies de rinoceronte (dos especies ramoneadoras y dos especies de pastoreo). Aunque el HFE estaba bien conservado en todas las especies, se encontraron numerosas diferencias de nucleótidos entre el rinoceronte y el ser humano o el ratón, algunas de las cuales cambiaron los aminoácidos deducidos. Solo un alelo, p.S88T en el rinoceronte negro, fue un candidato que podría afectar negativamente la función de HFE. p.S88T se presenta en una región altamente conservada involucrada en la interacción de HFE y TfR1. [32]
Véase también
Notas
Referencias
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Enlaces externos
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- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q30201 (proteína de hemocromatosis hereditaria) en el PDBe-KB .