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Anemia de Diamond-Blackfan

La anemia de Diamond-Blackfan ( DBA ) es una aplasia eritroide congénita que suele presentarse en la infancia . [3] La DBA causa recuentos bajos de glóbulos rojos ( anemia ), sin afectar sustancialmente a los demás componentes de la sangre (las plaquetas y los glóbulos blancos ), que suelen ser normales. Esto contrasta con el síndrome de Shwachman-Bodian-Diamond , en el que el defecto de la médula ósea produce principalmente neutropenia , y la anemia de Fanconi , en la que se ven afectadas todas las líneas celulares, lo que produce pancitopenia . Existe el riesgo de desarrollar leucemia mieloide aguda (LMA) y otros tipos de cáncer. [4]

En la DBA también pueden presentarse diversas otras anomalías congénitas, como anomalías en las manos.

Signos y síntomas

La anemia de Diamond-Blackfan se caracteriza por anemia normocítica o macrocítica (recuento bajo de glóbulos rojos ) con disminución de las células progenitoras eritroides en la médula ósea . Esto suele desarrollarse durante el período neonatal . Alrededor del 47% de los individuos afectados también tienen una variedad de anomalías congénitas , incluidas malformaciones craneofaciales , anomalías del pulgar o de las extremidades superiores, defectos cardíacos, malformaciones urogenitales y paladar hendido . [5] A veces se observa bajo peso al nacer y retraso generalizado del crecimiento. Los pacientes con DBA tienen un riesgo moderado de desarrollar leucemia y otras neoplasias malignas. [6]

Genética

La mayoría de los pedigríes sugieren un modo de herencia autosómico dominante [1] con penetrancia incompleta . [7] Aproximadamente entre el 10 y el 25 % de los casos de DBA se presentan con antecedentes familiares de la enfermedad.

Aproximadamente el 70 % de los casos de DBA se pueden atribuir a mutaciones genéticas que afectan a los genes de las proteínas ribosómicas . [8] La enfermedad se caracteriza por la heterogeneidad genética , que afecta a diferentes loci de genes ribosómicos: [9] Se han demostrado excepciones a este paradigma, como las mutaciones raras del factor de transcripción GATA1 . [10] [11] RPS19 , RPL5 , RPS26 y RPL11 son los genes mutados con mayor frecuencia en pacientes con DBA. [8] Dado que la función del ribosoma es esencial para la vida, los pacientes con DBA portan alelos con pérdida de función que afectan solo a una copia. Las descripciones iniciales de los pacientes con DBA se concentraron principalmente en mutaciones sin sentido y sin sentido dentro de las secuencias codificantes de proteínas ribosómicas. Sin embargo, hallazgos recientes sugieren que las variaciones extendidas del sitio de empalme no se han reconocido lo suficiente y son bastante comunes. [8] Estudios recientes han comenzado a caracterizar las firmas moleculares asociadas con mutaciones específicas que conducen a un empalme aberrante que afecta a las proteínas ribosómicas como RPL11. [12]

En 1997, se identificó a un paciente que portaba una rara translocación cromosómica equilibrada que afectaba al cromosoma 19 y al cromosoma X. Esto sugirió que el gen afectado podría encontrarse en una de las dos regiones que fueron alteradas por esta anomalía citogenética . El análisis de ligamiento en las familias afectadas también implicó a esta región en la enfermedad y condujo a la clonación del primer gen DBA. Alrededor del 20-25% de los casos de DBA son causados ​​por mutaciones en el gen de la proteína ribosomal S19 ( RPS19 ) en el cromosoma 19 en la posición citogenética 19q13.2. Se encontró que algunos familiares no diagnosticados previamente de pacientes con DBA eran portadores de mutaciones y también tenían niveles elevados de adenosina deaminasa en sus glóbulos rojos, pero no tenían otros signos evidentes de enfermedad. [ cita requerida ]

Un estudio posterior de familias sin evidencia de mutaciones RPS19 determinó que 18 de 38 familias mostraron evidencia de participación de un gen desconocido en el cromosoma 8 en 8p23.3-8p22. [22] El defecto genético preciso en estas familias aún no ha sido delineado.

Las malformaciones se observan con mayor frecuencia con las mutaciones DBA6 RPL5 y DBA7 RPL11 . [7]

Las anomalías genéticas que sustentan la combinación de DBA con los fenotipos del síndrome de Treacher Collins (TCS)/ disostosis mandibulofacial (MFD) son heterogéneas, e incluyen RPS26 (el gen DBA10 conocido), TSR2 que codifica un socio de unión directa de RPS26 y RPS28 . [21]

Base molecular

El fenotipo de los pacientes con DBA sugiere un defecto de las células madre hematológicas que afecta específicamente a la población de progenitores eritroides. Se podría predecir que la pérdida de la función ribosómica afectaría la traducción y la biosíntesis de proteínas de manera amplia y afectaría a muchos tejidos. Sin embargo, la DBA se caracteriza por una herencia dominante y surge de la pérdida parcial de la función ribosómica, por lo que es posible que los progenitores eritroides sean más sensibles a esta disminución de la función, mientras que la mayoría de los demás tejidos se ven menos afectados. [ cita requerida ]

Diagnóstico

Por lo general, el diagnóstico de DBA se realiza mediante un hemograma y una biopsia de médula ósea .

El diagnóstico de DBA se realiza sobre la base de anemia, recuentos bajos de reticulocitos (glóbulos rojos inmaduros) y disminución de los precursores eritroides en la médula ósea. Las características que respaldan el diagnóstico de DBA incluyen la presencia de anomalías congénitas, macrocitosis , hemoglobina fetal elevada y niveles elevados de adenosina deaminasa en los glóbulos rojos. [23]

La mayoría de los pacientes son diagnosticados en los primeros dos años de vida. Sin embargo, algunos individuos levemente afectados solo reciben atención después de que se identifica a un miembro de la familia más gravemente afectado. [ cita requerida ] Alrededor del 20-25% de los pacientes con DBA pueden ser identificados con una prueba genética para detectar mutaciones en el gen RPS19 .

Tratamiento

Los corticosteroides se pueden utilizar para tratar la anemia en la DBA. En un estudio amplio de 225 pacientes, el 82% respondió inicialmente a esta terapia, aunque se observaron muchos efectos secundarios. [24] Algunos pacientes siguieron respondiendo a los esteroides, mientras que la eficacia disminuyó en otros. Las transfusiones de sangre también se pueden utilizar para tratar la anemia grave en la DBA. Pueden ocurrir períodos de remisión , durante los cuales no se requieren transfusiones ni tratamientos con esteroides. El trasplante de médula ósea (TMO) puede curar los aspectos hematológicos de la DBA. Esta opción puede considerarse cuando los pacientes se vuelven dependientes de las transfusiones porque las transfusiones frecuentes pueden provocar una sobrecarga de hierro y daño orgánico. Sin embargo, los eventos adversos de los TMO pueden superar a los de la sobrecarga de hierro. [25] Un estudio de un solo sujeto de 2007 [26] mostró la eficacia potencial de la suplementación con leucina e isoleucina.

Historia

Observada por primera vez por Hugh W. Josephs en 1936, [1] [27] sin embargo, la condición debe su nombre a los pediatras Louis K. Diamond y Kenneth Blackfan , quienes describieron la anemia hipoplásica congénita en 1938. [28] La respuesta a los corticosteroides se informó en 1951. [1] En 1961, Diamond y colegas presentaron datos longitudinales sobre 30 pacientes y notaron una asociación con anomalías esqueléticas. [29] En 1997, se determinó que una región en el cromosoma 19 portaba un gen mutado en algunos DBA. [30] [31] En 1999, se encontró que las mutaciones en el gen de la proteína ribosomal S19 ( RPS19 ) estaban asociadas con la enfermedad en 42 de 172 pacientes con DBA. [32] En 2001, un segundo gen DBA se localizó en una región del cromosoma 8, y se infirió una mayor heterogeneidad genética. [33] Posteriormente se identificaron genes adicionales. [9]

Véase también

Referencias

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