La historia de la malaria se extiende desde su origen prehistórico como enfermedad zoonótica en los primates de África hasta el siglo XXI. La malaria , una enfermedad infecciosa humana muy extendida y potencialmente letal, en su apogeo infestó todos los continentes excepto la Antártida . [1] Su prevención y tratamiento han sido el objetivo de la ciencia y la medicina durante cientos de años. Desde el descubrimiento de los parásitos Plasmodium que lo causan, la atención de la investigación se ha centrado en su biología y en la de los mosquitos que los transmiten.
Se encuentran referencias a sus fiebres periódicas únicas a lo largo de la historia registrada, comenzando en el primer milenio a. C. en Grecia y China. [2] [3]
Durante miles de años, se han utilizado remedios herbales tradicionales para tratar la malaria. [4] El primer tratamiento eficaz para la malaria provino de la corteza del árbol de quina , que contiene quinina . Después de que se identificó el vínculo con los mosquitos y sus parásitos a principios del siglo XX, se adoptaron medidas de control de mosquitos, como el uso generalizado del insecticida DDT , el drenaje de pantanos, cubrir o engrasar la superficie de fuentes de agua abiertas, la fumigación de interiores con acción residual y el uso de productos tratados con insecticida. Se iniciaron las redes. Se prescribió quinina profiláctica en zonas endémicas de malaria y se utilizaron nuevos fármacos terapéuticos, incluidas la cloroquina y la artemisinina , para resistir el flagelo. Hoy en día, la artemisinina está presente en todos los remedios utilizados en el tratamiento de la malaria. Después de introducir la artemisinina como cura administrada junto con otros remedios, la mortalidad por malaria en África disminuyó a la mitad, aunque luego se recuperó parcialmente. [5]
Los investigadores de la malaria han ganado múltiples premios Nobel por sus logros, aunque la enfermedad continúa afectando a unos 200 millones de pacientes cada año y matando a más de 600.000.
La malaria fue el peligro para la salud más importante al que se enfrentaron las tropas estadounidenses en el Pacífico Sur durante la Segunda Guerra Mundial , donde unos 500.000 hombres resultaron infectados. [6]
A finales del siglo XX, la malaria seguía siendo endémica en más de 100 países de las zonas tropicales y subtropicales, incluidas amplias zonas de América Central y del Sur, La Española ( Haití y República Dominicana ), África, Oriente Medio y el subcontinente indio. , Sudeste Asiático y Oceanía. La resistencia del Plasmodium a los medicamentos contra la malaria, así como la resistencia de los mosquitos a los insecticidas y el descubrimiento de especies zoonóticas del parásito han complicado las medidas de control.
Una estimación, publicada en un artículo de Nature de 2002 , afirma que la malaria puede haber matado a entre 50 y 60 mil millones de personas a lo largo de la historia, o aproximadamente la mitad de todos los seres humanos que han vivido. [7] Sin embargo, hablando en el podcast de la BBC More or Less , el profesor emérito de Estadística Médica de la Escuela de Medicina Tropical de Liverpool, Brian Faragher, expresó dudas sobre esta estimación y señaló que el artículo de Nature en cuestión no hacía referencia a la afirmación. [8] [9] Faragher dio una estimación tentativa de que alrededor del 4-5% de las muertes son causadas por la malaria, cifra inferior al 50% afirmado. [8] More or Less no pudo encontrar ninguna fuente para la figura original aparte de las obras que hicieron la afirmación sin referencia. [9]
La primera evidencia de parásitos de la malaria se encontró en mosquitos conservados en ámbar del período Paleógeno , que tienen aproximadamente 30 millones de años. [10] Los protozoos de la malaria se diversifican en linajes de huéspedes de primates, roedores, aves y reptiles. [11] [12] El ADN de Plasmodium falciparum muestra el mismo patrón de diversidad que sus huéspedes humanos, con mayor diversidad en África que en el resto del mundo, lo que demuestra que los humanos modernos habían padecido la enfermedad antes de abandonar África. [13] Es posible que los humanos hayan contraído originalmente P. falciparum de los gorilas . [14] P. vivax , otra especie de Plasmodium palúdica entre las seis que infectan a los humanos, probablemente también se originó en gorilas y chimpancés africanos . [15] Otra especie de malaria recientemente descubierta como transmisible a los humanos, P. knowlesi , se originó en los monos macacos asiáticos . [16] Si bien P. malariae es un huésped altamente específico de los humanos, existe cierta evidencia de que persiste una infección asintomática de bajo nivel entre los chimpancés salvajes. [17]
Hace unos 10.000 años, la malaria empezó a tener un impacto importante en la supervivencia humana, coincidiendo con el inicio de la agricultura en la revolución neolítica . Las consecuencias incluyeron selección natural para la anemia de células falciformes , talasemias , deficiencia de glucosa - 6 - fosfato deshidrogenasa , ovalocitosis del sudeste asiático , eliptocitosis y pérdida del antígeno de Gerbich ( glicoforina C ) y del antígeno de Duffy en los eritrocitos , porque tales trastornos sanguíneos confieren un efecto selectivo ventaja contra la infección por malaria ( selección equilibrada ). [18] Los tres tipos principales de resistencia genética hereditaria (drepanocitosis, talasemias y deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa) estaban presentes en el mundo mediterráneo en la época del Imperio Romano , hace unos 2000 años. [19]
Los métodos moleculares han confirmado la alta prevalencia de malaria por P. falciparum en el antiguo Egipto . [20] El historiador griego antiguo Heródoto escribió que los constructores de las pirámides egipcias ( c. 2700 –1700 a. C.) recibieron grandes cantidades de ajo , [21] probablemente para protegerlos contra la malaria. El faraón Sneferu , fundador de la Cuarta dinastía de Egipto , que reinó aproximadamente entre 2613 y 2589 a. C., utilizó mosquiteros como protección contra los mosquitos. Cleopatra VII , la última faraona del Antiguo Egipto , también dormía bajo un mosquitero. [22] Sin embargo, se desconoce si los mosquiteros se utilizaron con el fin de prevenir la malaria o con un propósito más mundano de evitar las molestias de las picaduras de mosquitos. La presencia de malaria en Egipto desde aproximadamente el año 800 a. C. en adelante se ha confirmado mediante métodos basados en el ADN . [23]
La malaria fue ampliamente reconocida en la antigua Grecia en el siglo IV a. C. y está implicada en el declive de la población de muchas ciudades-estado . El término μίασμα (del griego miasma : "mancha" o "contaminación") fue acuñado por Hipócrates de Kos, quien lo usó para describir los humos peligrosos del suelo que son transportados por los vientos y pueden causar enfermedades graves. Hipócrates (460-370 a.C.), el "padre de la medicina", relacionó la presencia de fiebres intermitentes con las condiciones climáticas y ambientales y clasificó la fiebre según su periodicidad: Gk.: tritaios pyretos / L.: febris tertiana (fiebre cada tres días ), y griego: tetartaios pyretos / L.: febris quartana (fiebre cada cuatro días). [24] [25]
El Huangdi Neijing chino (El Canon Interior del Emperador Amarillo) que data de ~300 a.C. – 200 d.C. aparentemente se refiere a fiebres paroxísticas repetidas asociadas con agrandamiento del bazo y una tendencia a la aparición de epidemias. [26] Alrededor del 168 a. C., el remedio herbal Qing-hao (青蒿) ( Artemisia annua ) comenzó a usarse en China para tratar las hemorroides femeninas ( Wushi'er bingfang traducido como "Recetas para 52 tipos de enfermedades" desenterradas en Mawangdui ). . [27] Qing-hao fue recomendado por primera vez para episodios de fiebre aguda intermitente por Ge Hong como un medicamento eficaz en el manuscrito chino del siglo IV Zhou hou bei ji fang , generalmente traducido como "Recetas de emergencia guardadas en la manga". [28] Su recomendación fue remojar plantas frescas de la hierba artemisia en agua fría, escurrirlas e ingerir el jugo amargo exprimido en su estado crudo. [29] [30]
La "fiebre romana" se refiere a una cepa de malaria particularmente mortal que afectó a la Campaña Romana y a la ciudad de Roma a lo largo de varias épocas de la historia. Una epidemia de fiebre romana durante el siglo V d.C. pudo haber contribuido a la caída del imperio romano . [31] [ verificación fallida ] [32] [ verificación fallida ] Se ha sugerido que los numerosos remedios para reducir el bazo en De Materia Medica de Pedanius Dioscórides fueron una respuesta a la malaria crónica en el imperio romano. [33] Algunos de los llamados " entierros de vampiros " en la antigüedad tardía pueden haber sido realizados en respuesta a epidemias de malaria. Por ejemplo, algunos niños que murieron de malaria fueron enterrados en la necrópolis de Lugnano en Teverina utilizando rituales destinados a impedirles regresar de entre los muertos . Los estudiosos modernos plantean la hipótesis de que las comunidades temían que los muertos regresaran y propagaran enfermedades. [34]
En 835, la celebración de Hallowmas (Día de Todos los Santos) se trasladó de mayo a noviembre a instancias del Papa Gregorio IV , con el "motivo práctico de que Roma en verano no podía acoger al gran número de peregrinos que acudían a ella", y quizás por consideraciones de salud pública relacionadas con la fiebre romana, que se cobró varias vidas de peregrinos durante los bochornosos veranos de la región. [35]
Durante la Edad Media , los tratamientos para la malaria (y otras enfermedades) incluían sangrías, inducción del vómito, amputaciones de extremidades y trepanación . Los médicos y cirujanos de la época utilizaban medicinas a base de hierbas como la belladona para aliviar el dolor en los pacientes afectados. [36] [37]
El nombre malaria se deriva de mal aria ('mal aire' en italiano medieval ). Esta idea surgió de los antiguos romanos, quienes pensaban que esta enfermedad provenía de los vapores pestilentes de los pantanos. La palabra malaria tiene sus raíces en la teoría de los miasmas , como la describe el historiador y canciller de Florencia Leonardo Bruni en su Historiarum Florentini populi libri XII , que fue el primer gran ejemplo de escritura histórica del Renacimiento: [38]
Avuto i Fiorentini questo fortissimo castello e fornitolo di buone guardie, consigliavano fra loro medesimi fosse da fare. Erano alcuni a' quali pareva sommamente utile e necesario a ridurre lo esercito, e massimamente essendo affaticato per la infermità e per la mala aria e per longo e difficile campeggiare nel tempo dell'autunno e in luoghi infermi, e vedendo ancora ch'egli era diminuito assai per la licenza conceduta a molti pel capitano di potersi partire: perocchè, nel tempo che eglino erano stati lungamente a quello assedio, molti, o per disagio del campo o per paura d'infermità, avevano domandato e ottenuto licenza da lui (Acciajuoli 1476).
Después de que los florentinos conquistaron esta fortaleza, después de ponerle buenos guardianes, discutieron entre ellos cómo proceder. A algunos de ellos les pareció muy útil y necesario reducir el ejército, tanto más cuanto que éste estaba extremadamente estresado por las enfermedades y el mal aire , así como por los prolongados y difíciles campamentos en lugares insalubres durante el otoño. Ellos (los florentinos) consideraban además que el ejército se había reducido en número debido a los permisos de licencia concedidos a muchos soldados por sus oficiales. De hecho, durante el asedio, muchos soldados habían pedido y obtenido permisos de permiso debido a las dificultades del campo y al miedo a enfermarse [traducido del italiano medieval, dialecto toscano].
Las llanuras costeras del sur de Italia perdieron prominencia internacional cuando la malaria se expandió en el siglo XVI. Aproximadamente al mismo tiempo, en las marismas costeras de Inglaterra, la mortalidad por "fiebre de los pantanos" o "fiebre terciana" ( ague : vía francesa del latín medieval acuta ( febris ), fiebre aguda) era comparable a la actual en el África subsahariana. . [39] William Shakespeare nació al comienzo del período especialmente frío que los climatólogos llaman la " Pequeña Edad del Hielo ", pero era lo suficientemente consciente de los estragos de la enfermedad como para mencionarla en ocho de sus obras. [40] La malaria era algo común junto al río Támesis entonces e incluso hasta mediados de la era victoriana. [41]
Los relatos médicos y los informes de autopsias antiguos afirman que las fiebres palúdicas tercianas causaron la muerte de cuatro miembros de la prominente familia Medici de Florencia [Nota 1] . Estas afirmaciones han sido confirmadas con metodologías más modernas. [42]
La malaria no fue mencionada en los "libros de medicina" de los mayas o aztecas . A pesar de esto, se han detectado anticuerpos contra la malaria en algunas momias sudamericanas, lo que indica que algunas cepas de malaria en las Américas podrían tener un origen precolombino. [43] Los colonos europeos y los esclavos de África occidental podrían haber traído otras cepas de malaria a las Américas en el siglo XVI. [44] [45] [46]
En el libro 1493: Descubriendo el nuevo mundo creado por Colón , el autor Charles Mann cita fuentes que especulan que la razón por la que se trajeron esclavos africanos a la América británica fue su resistencia a la malaria. Las colonias necesitaban mano de obra agrícola mal remunerada y un gran número de británicos pobres estaban dispuestos a emigrar. Al norte de la línea Mason-Dixon , donde a los mosquitos transmisores de malaria no les fue bien, los sirvientes británicos contratados resultaron más rentables, ya que trabajarían por su libertad. Sin embargo, a medida que la malaria se extendió a lugares como las mareas de Virginia y Carolina del Sur, los propietarios de grandes plantaciones pasaron a depender de la esclavización de africanos occidentales más resistentes a la malaria, mientras que los pequeños propietarios blancos corrían el riesgo de arruinarse cada vez que enfermaban. La enfermedad también ayudó a debilitar a la población nativa americana y la hizo más susceptible a otras enfermedades.
La malaria causó enormes pérdidas a las fuerzas británicas en el Sur durante la Guerra Revolucionaria, así como a las fuerzas de la Unión durante la Guerra Civil.
Los misioneros españoles descubrieron que los amerindios cerca de Loxa ( Ecuador ) trataban la fiebre con polvo de corteza peruana (más tarde se estableció que provenía de cualquiera de varios árboles del género Cinchona ). [47] Fue utilizado por los indios quechuas de Ecuador para reducir los efectos de temblores causados por escalofríos severos. [48] El hermano jesuita Agostino Salumbrino (1561-1642), que vivía en Lima y era boticario de formación, observó que los quechuas utilizaban la corteza del árbol de quina para ese propósito. Si bien su efecto en el tratamiento de la malaria (y, por tanto, los escalofríos inducidos por la malaria) no estaba relacionado con su efecto en el control de los escalofríos causados por el frío, fue eficaz para la malaria. El uso de la corteza del "árbol de la fiebre" fue introducido en la medicina europea por los misioneros jesuitas ( corteza de los jesuitas ). [49] Al jesuita Bernabé de Cobo (1582-1657), que exploró México y Perú, se le atribuye el mérito de llevar la corteza de quina a Europa. Llevó la corteza de Lima a España, y luego a Roma y otras partes de Italia , en 1632. Francesco Torti escribió en 1712 que sólo la "fiebre intermitente" era susceptible a la fiebre de la corteza del árbol. [50] Este trabajo finalmente estableció la naturaleza específica de la corteza de quina y propició su uso general en medicina. [51]
Pasarían casi 200 años antes de que se aislaran los principios activos, la quinina y otros alcaloides , de la corteza de quina. La quinina , un alcaloide vegetal tóxico, es, además de sus propiedades antipalúdicas, moderadamente eficaz contra los calambres nocturnos en las piernas . [52]
En 1717, el epidemiólogo Giovanni Maria Lancisi publicó la pigmentación oscura del bazo y el cerebro post mortem en su libro de texto sobre malaria De noxiis paludum effluviis eorumque remediis . [53] Este fue uno de los primeros informes sobre el agrandamiento característico del bazo y el color oscuro del bazo y el cerebro, que son los indicios post mortem más constantes de infección crónica por malaria. Relacionó la prevalencia de la malaria en zonas pantanosas con la presencia de moscas y recomendó el drenaje de los pantanos para prevenirla. [54]
En el siglo XIX se desarrollaron los primeros medicamentos para tratar la malaria y se identificaron por primera vez los parásitos como su origen.
El químico francés Pierre Joseph Pelletier y el farmacéutico francés Joseph Bienaimé Caventou separaron en 1820 los alcaloides cinconina y quinina de la corteza del árbol de la fiebre en polvo, lo que permitió la creación de dosis estandarizadas de los ingredientes activos. [55] Antes de 1820, la corteza simplemente se secaba, se molía hasta obtener un polvo fino y se mezclaba con un líquido (comúnmente vino) para beber. [56]
Manuel Incra Mamani pasó cuatro años recolectando semillas de quina en los Andes de Bolivia , muy apreciadas por su quinina pero cuya exportación estaba prohibida. [57] Se las proporcionó a un comerciante inglés, Charles Ledger , quien envió las semillas a su hermano en Inglaterra para que las vendiera. [58] Los vendieron al gobierno holandés, que cultivó 20.000 árboles de Cinchona ledgeriana en Java (Indonesia). A finales del siglo XIX, los holandeses habían establecido un monopolio mundial sobre su suministro. [59]
En 1834, en la Guayana Británica , un médico alemán, Carl Warburg , inventó un medicamento antipirético : la ' tintura de Warburg '. Este remedio secreto y patentado contenía quinina y otras hierbas . Se llevaron a cabo juicios en Europa en las décadas de 1840 y 1850. Fue adoptado oficialmente por el Imperio austríaco en 1847. Muchos profesionales médicos eminentes lo consideraban un antipalúdico más eficaz que la quinina. También era más económico. El gobierno británico suministró tintura de Warburg a las tropas en la India y otras colonias. [60]
En 1876, el químico alemán Heinrich Caro sintetizó el azul de metileno . [61] Paul Ehrlich en 1880 describió el uso de tintes "neutrales" (mezclas de tintes ácidos y básicos ) para la diferenciación de células en frotis de sangre periférica. En 1891, Ernst Malachowski [62] y Dmitri Leonidovich Romanowsky [63] desarrollaron de forma independiente técnicas utilizando una mezcla de eosina Y y azul de metileno modificado (azul de metileno) que producía un tono sorprendente no atribuible a ninguno de los componentes de la tinción: un tono púrpura. [64] Malachowski utilizó soluciones de azul de metileno tratadas con álcali y Romanowsky utilizó soluciones de azul de metileno moldeadas o envejecidas. Este nuevo método diferenció las células sanguíneas y demostró los núcleos de los parásitos de la malaria. La técnica de tinción de Malachowski fue uno de los avances técnicos más importantes en la historia de la malaria. [sesenta y cinco]
En 1891, Paul Guttmann y Ehrlich observaron que el azul de metileno tenía una alta afinidad por algunos tejidos y que este tinte tenía una ligera propiedad antipalúdica. [66] El azul de metileno y sus congéneres pueden actuar impidiendo la biocristalización del hemo . [67]
En 1848, el anatomista alemán Johann Heinrich Meckel [69] registró gránulos de pigmento negro-marrón en la sangre y el bazo de un paciente que había muerto en un hospital psiquiátrico. Se pensaba que Meckel había estado observando parásitos de la malaria sin darse cuenta; no mencionó la malaria en su informe. Supuso que el pigmento era melanina . [70] La relación causal del pigmento con el parásito se estableció en 1880, cuando el médico francés Charles Louis Alphonse Laveran , trabajando en el hospital militar de Constantine, Argelia , observó parásitos pigmentados dentro de los glóbulos rojos de personas con malaria. Fue testigo de los acontecimientos de la exflagelación y se convenció de que los flagelos en movimiento eran microorganismos parásitos . Observó que la quinina eliminaba los parásitos de la sangre. Laveran llamó a este organismo microscópico Oscillaria malariae y propuso que la malaria era causada por este protozoo . [71] Este descubrimiento siguió siendo controvertido hasta el desarrollo de la lente de inmersión en aceite en 1884 y de métodos de tinción superiores en 1890-1891.
En 1885, Ettore Marchiafava , Angelo Celli y Camillo Golgi estudiaron los ciclos de reproducción en la sangre humana (ciclos de Golgi). Golgi observó que todos los parásitos presentes en la sangre se dividían casi simultáneamente a intervalos regulares y esa división coincidía con los ataques de fiebre. En 1886, Golgi describió las diferencias morfológicas que todavía se utilizan para distinguir dos especies de parásitos de la malaria, Plasmodium vivax y Plasmodium malariae . Poco después, Sakharov en 1889 y Marchiafava & Celli en 1890 identificaron de forma independiente Plasmodium falciparum como una especie distinta de P. vivax y P. malariae . En 1890, Grassi y Feletti revisaron la información disponible y nombraron tanto P. malariae como P. vivax (aunque dentro del género Haemamoeba ). [72] En 1890, el germen de Laveran era generalmente aceptado, pero la mayoría de sus ideas iniciales habían sido descartadas en favor del trabajo taxonómico y de patología clínica de la escuela italiana. Marchiafava y Celli llamaron al nuevo microorganismo Plasmodium . [73] H. vivax pronto pasó a llamarse Plasmodium vivax . En 1892, Marchiafava y Bignami demostraron que las múltiples formas vistas por Laveran pertenecían a una sola especie. Esta especie finalmente fue nombrada P. falciparum . Laveran recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1907 "en reconocimiento a su trabajo sobre el papel desempeñado por los protozoos en la causa de enfermedades". [74]
El médico holandés Pieter Pel propuso por primera vez una fase tisular del parásito de la malaria en 1886, presagiando su descubrimiento con más de 50 años. Esta sugerencia fue reiterada en 1893 cuando Golgi sugirió que los parásitos podrían tener una fase tisular no descubierta (esta vez en células endoteliales). [75] La teoría de la fase latente de Golgi fue apoyada por Pel en 1896. [76]
El establecimiento del método científico aproximadamente a partir de mediados del siglo XIX exigió hipótesis comprobables y fenómenos verificables de causalidad y transmisión. Los informes anecdóticos [Nota 2] y el descubrimiento en 1881 de que los mosquitos eran el vector de la fiebre amarilla [80] condujeron finalmente a la investigación de los mosquitos en relación con la malaria.
Uno de los primeros esfuerzos para prevenir la malaria se produjo en 1896 en Massachusetts. Un brote en Uxbridge llevó al Dr. Leonard White, funcionario de salud , a escribir un informe para la Junta Estatal de Salud, que condujo a un estudio de los vínculos entre los mosquitos y la malaria y los primeros esfuerzos para la prevención de la malaria. El patólogo del estado de Massachusetts, Theobald Smith, pidió que el hijo de White recolectara muestras de mosquitos para su posterior análisis y que los ciudadanos colocaran mosquiteros en las ventanas y drenaran las acumulaciones de agua. [81]
El británico Sir Ronald Ross , un cirujano del ejército que trabajaba en Secunderabad , India , demostró en 1897 que la malaria se transmite por mosquitos , un evento que ahora se conmemora con el Día Mundial del Mosquito . [82] Pudo encontrar parásitos pigmentados de la malaria en un mosquito que alimentó artificialmente en un paciente de malaria que tenía medias lunas en la sangre. Continuó su investigación sobre la malaria demostrando que ciertas especies de mosquitos ( Culex fatigans ) transmiten la malaria a los gorriones y aisló los parásitos de la malaria de las glándulas salivales de los mosquitos que se habían alimentado de aves infectadas. [83] Informó esto a la Asociación Médica Británica en Edimburgo en 1898.
Giovanni Battista Grassi , profesor de Anatomía Comparada en la Universidad de Roma, demostró que la malaria humana sólo podía ser transmitida por los mosquitos Anopheles (del griego anofelis : bueno para nada). [84] Grassi, junto con sus compañeros de trabajo Amico Bignami , Giuseppe Bastianelli y Ettore Marchiafava, anunciaron en la sesión de la Accademia dei Lincei el 4 de diciembre de 1898 que un hombre sano en una zona sin malaria había contraído malaria terciana después de haber sido picado por un experimento experimental. Muestra infectada de Anopheles claviger .
En 1898-1899, Bastianelli, Bignami y Grassi fueron los primeros en observar el ciclo completo de transmisión de P. falciparum , P. vivax y P. malaria de mosquito a humano y viceversa en A. claviger . [85]
Estalló una disputa entre las escuelas de malariología británica e italiana sobre la prioridad, pero Ross recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1902 por "su trabajo sobre la malaria, mediante el cual demostró cómo entra en el organismo y con ello sentó las bases para investigaciones exitosas sobre esta enfermedad y los métodos para combatirla." [86]
William Henry Perkin , alumno de August Wilhelm von Hofmann en el Royal College of Chemistry de Londres, intentó sin éxito en la década de 1850 sintetizar la quinina mediante un proceso comercial. La idea era tomar dos equivalentes de N-aliltoluidina ( C
10h
13N ) y tres átomos de oxígeno para producir quinina ( C
20h
24norte
2oh
2) y agua. En cambio, la malva de Perkin se produjo al intentar la síntesis total de quinina mediante la oxidación de N-aliltoluidina. [87] Antes del descubrimiento de Perkin, todos los tintes y pigmentos se derivaban de raíces, hojas, insectos o, en el caso de la púrpura de Tiro , moluscos .
La quinina no se sintetizaría con éxito hasta 1918. La síntesis sigue siendo complicada, costosa y de bajo rendimiento, con el problema adicional de la separación de los estereoisómeros . Aunque la quinina no es uno de los principales fármacos utilizados en el tratamiento, la producción moderna todavía depende de la extracción del árbol de quina.
Las recaídas fueron notadas por primera vez en 1897 por William S. Thayer, quien relató las experiencias de un médico que recayó 21 meses después de abandonar una zona endémica. [88] Propuso la existencia de una etapa tisular. Las recaídas fueron confirmadas por Patrick Manson, quien permitió que los mosquitos Anopheles infectados se alimentaran de su hijo mayor. [89] El joven Manson luego describió una recaída nueve meses después de su aparente curación con quinina. [90]
Además, en 1900 Amico Bignami y Giuseppe Bastianelli descubrieron que no podían infectar a un individuo con sangre que contuviera únicamente gametocitos . [91] La posibilidad de la existencia de una infección crónica en etapa sanguínea fue propuesta por Ronald Ross y David Thompson en 1910. [92]
La existencia de parásitos de la malaria aviar que se reproducen asexualmente en las células de los órganos internos fue demostrada por primera vez por Henrique de Beaurepaire Aragão en 1908. [93]
Marchoux propuso tres posibles mecanismos de recaída en 1926 ( i) partenogénesis de los macro gametocitos : ( ii) persistencia de esquizontes en pequeñas cantidades en la sangre donde la inmunidad inhibe la multiplicación, pero luego desaparece y/o ( iii) reactivación de un cuerpo enquistado en la sangre . [94] James en 1931 propuso que los esporozoitos son transportados a los órganos internos, donde ingresan a las células reticuloendoteliales y experimentan un ciclo de desarrollo, basado en la falta de actividad de la quinina en ellas. [95] Huff y Bloom en 1935 demostraron etapas de la malaria aviar que transpiran fuera de las células sanguíneas (exoeritrocíticas). [96] En 1945, Fairley et al. informaron que la inoculación de sangre de un paciente con P. vivax puede no inducir malaria, aunque el donante puede presentar posteriormente la enfermedad. Los esporozoitos desaparecieron del torrente sanguíneo en una hora y reaparecieron ocho días después. Esto sugiere la presencia de formas que persisten en los tejidos. [97] Utilizando mosquitos en lugar de sangre, en 1946 Shute describió un fenómeno similar y propuso la existencia de un 'cuerpo x' o forma en reposo. [98] Al año siguiente, Sapero propuso un vínculo entre la recaída y una etapa del tejido aún no descubierta. [99] Garnham en 1947 describió la esquizogonia exoeritrocítica en Hepatocystis (Plasmodium) kochi . [100] Al año siguiente, los biólogos británicos Henry Edward Shortt y Cyril Garnham describieron las etapas hepáticas de P. cynomolgi en monos. [101] En el mismo año, un voluntario humano consintió en recibir una dosis masiva de esporozoitos infectados de P. vivax y someterse a una biopsia de hígado tres meses después, lo que permitió a Shortt et al. para demostrar la etapa del tejido. [102] La forma tisular de Plasmodium ovale se describió en 1954 y la de P. malariae en 1960 en chimpancés infectados experimentalmente.
La forma hepática latente o latente del parásito ( hipnozoito ), aparentemente responsable de las recaídas características de las infecciones por P. vivax y P. ovale , [103] [104] se observó por primera vez en la década de 1980. [71] [105] El término hipnozoito fue acuñado por Miles B. Markus cuando era estudiante. En 1976, especuló: "Si los esporozoitos de Isospora pueden comportarse de esta manera, entonces los de Sporozoa relacionados, como los parásitos de la malaria, pueden tener la capacidad de sobrevivir en los tejidos de manera similar". [106] En 1982, Krotoski et al informaron sobre la identificación de hipnozoitos de P. vivax en células hepáticas de chimpancés infectados. [105]
Desde 1980 en adelante y hasta hace poco (incluso en 2022), se pensaba que las recurrencias de malaria por P. vivax estaban mediadas principalmente por hipnozoitos. Sin embargo, entre 2018 y 2021, se informó que una gran cantidad de parásitos no circulantes y no hipnozoítos aparecen discretamente en los tejidos de personas infectadas con P. vivax , y solo una pequeña proporción de la biomasa total del parásito está presente en el torrente sanguíneo periférico. Este hallazgo respalda un punto de vista de cambio de paradigma intelectualmente perspicaz, que ha prevalecido desde 2011 (aunque la mayoría de los malariólogos no lo creyeron entre 2011 y 2018 o después), de que un porcentaje desconocido de las recurrencias de P. vivax son recrudescencias (que tienen una enfermedad no circulante o secuestrada). origen merozoíto), y no recaídas (que tienen un origen hipnozoíto). Los recientes descubrimientos no dieron lugar a esta nueva teoría, que ya existía. [107] Se limitaron a confirmar la validez del mismo. [108]
A principios del siglo XX, antes de los antibióticos , los pacientes con sífilis terciaria eran infectados intencionalmente con malaria para inducirles fiebre; esto se llamó malariaterapia. En 1917, Julius Wagner-Jauregg , un psiquiatra vienés , comenzó a tratar a los neurosifilíticos con malaria inducida por Plasmodium vivax . [109] Tres o cuatro ataques de fiebre fueron suficientes para matar la bacteria de la sífilis sensible a la temperatura ( Spirochaeta pallida , también conocida como Treponema pallidum ). Luego, las infecciones por P. vivax se terminaron con quinina. Controlando con precisión la fiebre con quinina, se podrían minimizar los efectos tanto de la sífilis como de la malaria. Si bien alrededor del 15% de los pacientes murieron de malaria, esto era preferible a la muerte casi segura por sífilis. [110] La malaria terapéutica abrió un amplio campo de investigación quimioterapéutica y se practicó hasta 1950. [111] Wagner-Jauregg recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1927 por su descubrimiento del valor terapéutico de la inoculación de la malaria en el tratamiento de la demencia. paralítica . [112]
Henry Heimlich defendió la malarioterapia como tratamiento para el SIDA , [113] y en China se han realizado algunos estudios sobre malarioterapia para la infección por VIH. [114] Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos no recomiendan el uso de malarioterapia para el VIH. [114]
En 1881, el Dr. Carlos Finlay , un médico nacido en Cuba y de ascendencia escocesa, teorizó que la fiebre amarilla era transmitida por un mosquito específico, posteriormente denominado Aedes aegypti . [115] La teoría siguió siendo controvertida durante veinte años hasta que fue confirmada en 1901 por Walter Reed . [116] Esta fue la primera prueba científica de que una enfermedad se transmite exclusivamente por un insecto vector, y demostró que el control de tales enfermedades implicaba necesariamente el control o la erradicación de su insecto vector.
La fiebre amarilla y la malaria entre los trabajadores habían retrasado gravemente la construcción del Canal de Panamá . El control de mosquitos instituido por William C. Gorgas redujo drásticamente este problema. [117]
Johann "Hans" Andersag [118] y sus colegas sintetizaron y probaron unos 12.000 compuestos y finalmente produjeron Resochin como sustituto de la quinina en la década de 1930. [119] [120] Está químicamente relacionado con la quinina mediante la posesión de un núcleo de quinolina y la cadena lateral de dialquilaminoalquilamino. La resoquina (7-cloro-4-4-(dietilamino) – 1 – metilbutilaminoquinolina) y un compuesto similar, la sontoquina (3-metil resoquina), se sintetizaron en 1934. [121] En marzo de 1946, el fármaco recibió oficialmente el nombre de Cloroquina . [122] La cloroquina es un inhibidor de la producción de hemozoína mediante biocristalización . La quinina y la cloroquina afectan a los parásitos de la malaria sólo en las etapas de la vida cuando los parásitos están formando pigmento de hematina (hemozoína) como subproducto de la degradación de la hemoglobina . Las formas de P. falciparum resistentes a la cloroquina surgieron sólo 19 años después. [123] Las primeras cepas resistentes se detectaron alrededor de la frontera entre Camboya y Tailandia y en Colombia , en la década de 1950. [124] En 1989, se informó resistencia a la cloroquina en P. vivax en Papua Nueva Guinea. Estas cepas resistentes se propagaron rápidamente, produciendo un gran aumento de la mortalidad, particularmente en África durante la década de 1990. [125]
En las décadas de 1960 y 1970, equipos de investigación chinos, formados por cientos de científicos, llevaron a cabo un análisis sistemático de las hierbas medicinales tradicionales chinas . [126] Qinghaosu, más tarde llamado artemisinina , se extrajo en frío en un medio neutro (pH 7,0) de las hojas secas de Artemisia annua . [28] [127]
La artemisinina fue aislada por el farmacólogo Tu Youyou ( Premio Nobel de Fisiología o Medicina , 2015). Tu encabezó un equipo encargado por el gobierno chino de encontrar un tratamiento para la malaria resistente a la cloroquina. Su trabajo se conoció como Proyecto 523 , llamado así por la fecha en que se anunció: el 23 de mayo de 1967. El equipo investigó más de 2000 preparaciones de hierbas chinas y en 1971 había elaborado 380 extractos de 200 hierbas. Un extracto de qinghao ( Artemisia annua ) fue eficaz, pero los resultados fueron variables. Tu revisó la literatura, incluido Zhou hou bei ji fang (Un manual de recetas para emergencias) escrito en el año 340 a. C. por el médico chino Ge Hong. Este libro contenía la única referencia útil a la hierba: "Sumerge un puñado de qinghao en dos litros de agua, escurre el jugo y bébelo todo". Posteriormente, el equipo de Tu aisló un extracto neutro y no tóxico que era 100% eficaz contra la parasitemia en animales. Los primeros ensayos exitosos con artemisinina se realizaron en 1979. [128]
La artemisinina es una lactona sesquiterpénica que contiene un grupo peróxido , que se cree que es esencial para su actividad antipalúdica. Sus derivados, artesunato y artemeter , se utilizan en clínicas desde 1987 para el tratamiento de la malaria resistente y sensible a los medicamentos, especialmente la malaria cerebral. Estos fármacos se caracterizan por su acción rápida, alta eficacia y buena tolerancia. Matan las formas asexuales de P. berghei y P. cynomolgi y tienen actividad de bloqueo de la transmisión. [129] En 1985, Zhou Yiqing y su equipo combinaron arteméter y lumefantrina en una sola tableta, que fue registrada como medicamento en China en 1992. Más tarde, pasó a ser conocido como "Coartem" . [130] Los tratamientos combinados con artemisinina (ACT) ahora se usan ampliamente para tratar la malaria falciparum no complicada , pero el acceso a los TCA aún es limitado en la mayoría de los países endémicos de malaria, y solo una minoría de los pacientes que necesitan tratamientos combinados a base de artemisinina los reciben. [131]
En 2008, White predijo que las mejores prácticas agrícolas, la selección de híbridos de alto rendimiento, la producción microbiana y el desarrollo de peróxidos sintéticos reducirían los precios. [132] [133]
Los esfuerzos para controlar la propagación de la malaria sufrieron un gran revés en 1930: el entomólogo Raymond Corbett Shannon descubrió mosquitos Anopheles gambiae importados y portadores de enfermedades que vivían en Brasil (el análisis de ADN reveló más tarde que la especie real era A. arabiensis ). [134] Esta especie de mosquito es un vector particularmente eficaz de la malaria y es originaria de África. [135] En 1938, la introducción de este vector provocó la mayor epidemia de malaria jamás vista en el Nuevo Mundo . Sin embargo, en 1940 se logró la erradicación completa de A. gambiae del nordeste de Brasil y, por ende, del Nuevo Mundo, mediante la aplicación sistemática del compuesto que contiene arsénico verde de París en los lugares de reproducción y de la fumigación con piretro en los lugares de descanso de los adultos. [136]
Al químico austriaco Othmar Zeidler se le atribuye la primera síntesis de DDT ( dicloro difenil tricloroetano ) en 1874. [137] Las propiedades insecticidas del DDT fueron identificadas en 1939 por el químico Paul Hermann Müller de Geigy Pharmaceutical . Por su descubrimiento del DDT como veneno de contacto contra varios artrópodos , recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1948. [138] En el otoño de 1942, Estados Unidos, Gran Bretaña y Alemania adquirieron muestras de la sustancia química. Las pruebas de laboratorio demostraron que era muy eficaz contra muchos insectos.
Estudios de la Fundación Rockefeller demostraron en México que el DDT seguía siendo eficaz durante seis a ocho semanas si se rociaba en las paredes interiores y techos de casas y otros edificios. [139] La primera prueba de campo en la que se aplicó DDT residual a las superficies interiores de todas las viviendas y dependencias se llevó a cabo en el centro de Italia en la primavera de 1944. El objetivo era determinar el efecto residual del rociado sobre la densidad de anofelinos en el ausencia de otras medidas de control. Las fumigaciones comenzaron en Castel Volturno y, al cabo de unos meses, en el delta del Tíber . Se confirmó la eficacia sin precedentes del producto químico: el nuevo insecticida logró erradicar la malaria al erradicar los mosquitos. [140] Al final de la Segunda Guerra Mundial, se llevó a cabo en Italia un programa masivo de control de la malaria basado en la fumigación con DDT. En Cerdeña , la segunda isla más grande del Mediterráneo, entre 1946 y 1951, la Fundación Rockefeller llevó a cabo un experimento a gran escala para probar la viabilidad de la estrategia de "erradicación de especies" en un vector endémico de la malaria. [141] La malaria fue eliminada efectivamente en los Estados Unidos mediante el uso de DDT en el Programa Nacional de Erradicación de la Malaria (1947-1952). El concepto de erradicación prevaleció en 1955 en la Octava Asamblea Mundial de la Salud : el DDT fue adoptado como herramienta primaria en la lucha contra la malaria.
En 1953, la Organización Mundial de la Salud (OMS) lanzó un programa antipalúdico en partes de Liberia como proyecto piloto para determinar la viabilidad de la erradicación de la malaria en África tropical. Sin embargo, estos proyectos encontraron dificultades que presagiaron la retirada general de los esfuerzos de erradicación de la malaria en toda África tropical a mediados de la década de 1960. [142]
El DDT fue prohibido para usos agrícolas en los EE.UU. en 1972 (el DDT nunca ha sido prohibido para usos no agrícolas como el control de la malaria [143] ) después de la discusión abierta en 1962 por Primavera silenciosa , escrito por la bióloga estadounidense Rachel Carson , que lanzó la Movimiento ecologista en Occidente. El libro catalogaba los impactos ambientales de la fumigación indiscriminada de DDT y sugería que el DDT y otros pesticidas causan cáncer y que su uso agrícola era una amenaza para la vida silvestre . La Agencia de Estados Unidos para el Desarrollo Internacional apoya la fumigación de interiores con DDT como componente vital de los programas de control de la malaria y ha iniciado programas de fumigación con DDT y otros insecticidas en países tropicales. [144]
.JPG/1280px-Fields_of_white_daisies_(Chrysanthemum_cinerariaefolium_).JPG)
Hay otros insecticidas disponibles para el control de mosquitos, así como medidas físicas, como el drenaje de las zonas de reproducción de los humedales y la provisión de mejores condiciones sanitarias . El piretro (de la planta con flores Crisantemo [o Tanacetum ] cinerariaefolium ) es una fuente económicamente importante de insecticida natural. Las piretrinas atacan el sistema nervioso de todos los insectos. Unos minutos después de la aplicación, el insecto no puede moverse ni volar, mientras que las hembras de los mosquitos no pueden picar. [145] El uso de piretro en preparaciones de insecticidas se remonta aproximadamente al 400 a . C. Las piretrinas son biodegradables y se descomponen fácilmente al exponerse a la luz. La mayor parte del suministro mundial de piretrina y Chrysanthemum cinerariaefolium proviene de Kenia . La flor se introdujo por primera vez en Kenia y las tierras altas del este de África a finales de la década de 1920. Las flores de la planta se cosechan poco después de florecer; se secan y se pulverizan, o los aceites de las flores se extraen con disolventes .
Hasta la década de 1950, la detección de medicamentos contra la malaria se realizaba en la malaria aviar. Las especies de malaria aviar difieren de las que infectan a los humanos. El descubrimiento en 1948 de Plasmodium berghei en roedores salvajes en el Congo [146] y más tarde de otras especies de roedores que podían infectar a ratas de laboratorio transformó el desarrollo de fármacos. La corta fase hepática y el ciclo de vida de estos parásitos los hicieron útiles como modelos animales, estatus que aún conservan. [71] Plasmodium cynomolgi en monos rhesus ( Macaca mulatta ) se utilizó en la década de 1960 para probar fármacos activos contra P. vivax .
El crecimiento de los estadios hepáticos en sistemas libres de animales se logró en la década de 1980 cuando se cultivaron estadios preeritrocíticos de P. berghei en wI38, una línea celular de pulmón embrionario humano (células cultivadas a partir de un espécimen). [147] A esto le siguió su crecimiento en la línea de hepatoma humano HepG2. [148] Tanto P. falciparum como P. vivax se han cultivado en células de hígado humano; se logró el desarrollo parcial de P. ovale en células de hígado humano; y P. malariae se cultivó en células de hígado de chimpancé y mono . [149]
El primer cultivo continuo exitoso de malaria fue establecido en 1976 por William Trager y James B. Jensen, lo que facilitó la investigación sobre la biología molecular del parásito y el desarrollo de nuevos fármacos. Al utilizar volúmenes crecientes de medio de cultivo, P.falciparum creció hasta niveles de parasitemia más altos (por encima del 10%). [150]
El uso de pruebas de diagnóstico rápido (PDR) de malaria basadas en antígenos surgió en la década de 1980. [151] En el siglo XXI, la microscopía de Giemsa y las PDR se convirtieron en las dos técnicas de diagnóstico preferidas . Las PDR de malaria no requieren equipo especial y ofrecen la posibilidad de extender el diagnóstico preciso de la malaria a áreas que carecen de servicios de microscopía. [152]
Plasmodium knowlesi se conoce desde la década de 1930 en los monos macacos asiáticos y es experimentalmente capaz de infectar a los humanos. En 1965, se informó de una infección humana natural en un soldado estadounidense que regresaba de la selva de Pahang en la península de Malasia . [153]
{{cite journal}}: Citar diario requiere |journal=( ayuda ){{cite journal}}: Citar diario requiere |journal=( ayuda )