La insuficiencia ovárica primaria ( IOP ), también llamada insuficiencia ovárica prematura , menopausia prematura y fallo ovárico prematuro , es la pérdida parcial o total de la función reproductiva y hormonal de los ovarios antes de los 40 años debido a una disfunción folicular ( zona productora de óvulos ) o una pérdida temprana de óvulos. [1] [4] [6] La IOP puede considerarse parte de un continuo de cambios que conducen a la menopausia [7] que difieren de la menopausia apropiada para la edad en la edad de aparición, el grado de los síntomas y el retorno esporádico a la función ovárica normal. [8] La IOP afecta aproximadamente a 1 de cada 10 000 mujeres menores de 20 años, 1 de cada 1 000 mujeres menores de 30 años y 1 de cada 100 de las menores de 40 años. [6] Una tríada médica para el diagnóstico es amenorrea , hipergonadotropismo e hipoestrogenismo . [5]
Los síntomas físicos y emocionales son similares a los observados durante la menopausia y pueden incluir sofocos , sudores nocturnos , piel seca , sequedad vaginal , menstruación irregular o ausente , ansiedad , depresión , confusión mental , irritabilidad, nerviosismo, disminución de la libido y aumento de la alteración autoinmune . [9] La sensación de shock y angustia al ser informado del diagnóstico puede ser abrumadora. [1] La terapia hormonal con estrógeno y progesterona es el tratamiento de primera línea y se asocia con una mejoría de los síntomas y posiblemente una mejoría en otros parámetros como la densidad ósea, la mortalidad y el riesgo cardiovascular. [10] El tratamiento general es para los síntomas, la protección ósea y la salud mental . [1] [11] Aunque entre el 5 y el 10% de las mujeres con IOP pueden ovular esporádicamente y quedar embarazadas sin tratamiento, [12] otras pueden utilizar tecnología de reproducción asistida, incluida la fertilización in vitro y la donación de óvulos [13] o decidir adoptar o permanecer sin hijos. [14]
Las causas del IOP son heterogéneas y se desconocen en el 90% de los casos. [6] Puede estar asociada a causas genéticas , enfermedad autoinmune , deficiencia enzimática , infección, factores ambientales , radiación o cirugía en el 10%. [15] Entre el dos y el 5% de las mujeres con IOP y una premutación en FMR1 , una anomalía genética, corren el riesgo de tener un hijo con síndrome del cromosoma X frágil , la causa más común de discapacidad intelectual hereditaria . [8] [6]
El diagnóstico se basa en la edad de menos de 40 años, la amenorrea y los niveles elevados de hormona folículo estimulante (FSH) en suero . [4] Los niveles séricos típicos de FSH en pacientes con IOP se encuentran en el rango posmenopáusico. [2] El tratamiento variará según los síntomas. Puede incluir terapia de reemplazo hormonal, manejo de la fertilidad y apoyo psicosocial, así como exámenes anuales de detección de la función tiroidea y suprarrenal . [16]
Los signos y síntomas de la IOP pueden considerarse parte de un proceso continuo de cambios que conducen a la menopausia. [7] La IOP contrasta con la menopausia propia de la edad en la edad de aparición, el grado de síntomas y el retorno esporádico a la función ovárica normal. [8] Como algunas mujeres conservan una función ovárica parcial, los síntomas pueden no ser tan graves como los de la menopausia normal. [8] En otras, en particular con depresión coexistente, los síntomas como la disminución de la calidad de vida pueden ser graves. [9]
Desde el punto de vista hormonal, el IOP se define por niveles anormalmente bajos de estrógeno y altos de FSH , que demuestran que los ovarios ya no responden a la FSH circulante produciendo estrógeno y desarrollando óvulos fértiles. Es probable que los ovarios parezcan más pequeños de lo normal. [ cita médica necesaria ] La edad de aparición puede ser tan temprana como a los 11 años. [17] El IOP puede considerarse parte de un continuo de cambios que conducen a la menopausia [7] que difieren de la menopausia apropiada para la edad en la edad de aparición, el grado de síntomas y el retorno esporádico a la función ovárica normal. [8] Un problema contrastante puede ser cuando una niña nunca comienza a menstruar debido a una condición genética que causa amenorrea primaria. [15]
La causa del IOP es idiopática en el 39-67% de los casos. [10] Algunos casos de IOP se atribuyen a trastornos autoinmunes como ooforitis autoinmune , [19] tiroiditis de Hashimoto , enfermedad de Addison , diabetes mellitus tipo I , anemia perniciosa , trastornos genéticos como el síndrome de Turner y el síndrome del cromosoma X frágil , defectos metabólicos y defectos enzimáticos. [15] Un estudio mostró una fuerte correlación entre la incidencia de IOP y ciertas variantes en el gen de la inhibina alfa . [20] Los tratamientos de quimioterapia y radiación (especialmente radiación a la pelvis) para el cáncer a veces pueden causar IOP. El efecto de la quimioterapia o la radiación es variable y en un modelo de ratón, con resultados consistentes con observaciones en humanos, la ciclofosfamida puede resultar en una reducción del 87% en los folículos primordiales 72 horas después de la administración. [15] Las mujeres que se han sometido a una histerectomía tienden a atravesar la menopausia temprano y tienen un riesgo casi dos veces mayor de IOP. [15] Casi cualquier cirugía pélvica tiene el potencial de dañar el ovario al afectar su suministro de sangre o causar inflamación en el área que resulta en IOP, especialmente la cirugía a los ovarios mismos (por ejemplo, para el tratamiento de quistes ováricos o endometriosis ). [15] [10] Ciertas toxinas ambientales como ftalatos , bisfenoles y dioxinas también están asociadas con IOP. [10] Ciertas enfermedades infecciosas, como las paperas o el VIH también pueden dañar los ovarios, lo que lleva a IOP. [10]
Las mujeres que han heredado galactosemia clásica ( intolerancia a la galactosa ) pueden desarrollar insuficiencia ovárica primaria. [21]
Los mecanismos patogénicos de la IOP son altamente heterogéneos y pueden dividirse en cuatro categorías principales: defecto de la migración folicular temprana en la embriogénesis; una disminución temprana de los folículos primordiales; aumento de la muerte folicular; y maduración o reclutamiento alterado de los folículos primordiales. [15] Estos resultan en una disminución del suministro general de óvulos de los ovarios que normalmente dura hasta una edad promedio de 51 años para la edad de la menopausia apropiada para la edad . [22]
Las causas genéticas, como el síndrome de Turner, tienen un desarrollo ovárico inicial, pero luego los ovarios se degeneran rápidamente durante la vida prenatal, lo que a menudo conduce a una disgenesia gonadal con ovarios en estrías. En aquellos casos en los que la IOP se asocia con autoinmunidad suprarrenal, el examen histológico casi siempre confirma la presencia de una ooforitis autoinmune en la que los folículos son infiltrados por linfocitos, células plasmáticas y macrófagos que atacan principalmente a las células productoras de esteroides y finalmente resultan en el agotamiento folicular. [15]
En algunas mujeres, la FSH puede unirse al sitio del receptor de FSH, pero permanecer inactiva. Al reducir los niveles endógenos de FSH con etinilestradiol (EE) o con un GnRH-a, los sitios del receptor quedan libres y el tratamiento con FSH recombinante exógena activa los receptores y puede producirse el crecimiento normal del folículo y la ovulación. [23] [24] (Dado que el nivel sérico de hormona antimülleriana (AMH) está correlacionado con el número de folículos primordiales restantes, algunos investigadores creen que los dos fenotipos anteriores se pueden distinguir midiendo los niveles séricos de AMH. [25]
Las asociaciones genéticas incluyen trastornos genéticos, [8] enfermedades autoinmunes, [3] defectos enzimáticos, [15] y ovarios resistentes. [8]
Las mutaciones en FOXL2 causan blefarofimosis, ptosis y síndrome de epicanto inverso (BPES). La insuficiencia ovárica prematura es parte de la variante BPES tipo I del síndrome, pero no de la variante BPES tipo II. [26]
La proteína BRCA1 desempeña un papel esencial en la reparación de las roturas de doble cadena del ADN mediante recombinación homóloga . Las mujeres con una mutación de la línea germinal BRCA1 tienden a tener una menopausia prematura, como lo demuestra la aparición de la amenorrea final a una edad más temprana. [27] Las mutaciones BRCA1 se asocian con la IPO oculta. [28] El deterioro de la reparación de las roturas de doble cadena del ADN debido a un defecto BRCA1 conduce al envejecimiento ovárico prematuro tanto en ratones como en humanos. [29]
Además de BRCA1, el complejo proteico MCM8 -MCM9 también desempeña un papel crucial en la reparación recombinatoria de las roturas de doble cadena de ADN. [30] En los seres humanos, una mutación MCM8 puede dar lugar a una insuficiencia ovárica prematura, así como a la inestabilidad cromosómica . [31] Las mutaciones MCM9, así como MCM8, también están asociadas con la insuficiencia ovárica y la inestabilidad cromosómica . [32] [33] El complejo MCM8-MCM9 es probablemente necesario para la reparación recombinatoria homóloga de las roturas de doble cadena de ADN que están presentes durante la etapa de paquiteno de la meiosis I. En las mujeres homocigotas para las mutaciones MCM8 o MCM9, la falta de reparación de las roturas aparentemente conduce a la muerte de los ovocitos y a ovarios pequeños o ausentes . [31] [32]
El diagnóstico se basa en la edad menor de cuarenta años, amenorrea y dos mediciones elevadas de hormona folículo estimulante (FSH) sérica y disminución de estrógenos en intervalos de un mes. [10] La hipófisis anterior secreta FSH y LH en niveles altos para tratar de aumentar los niveles bajos de estrógeno que se deben a la disfunción de los ovarios. La FSH típica en pacientes con IOP es superior a 40 mlU/ml (rango posmenopáusico). [2] La evaluación de la amenorrea para otras causas comunes incluye la comprobación de una prueba de embarazo en sangre , la comprobación del nivel de prolactina , ya que los prolactinomas o ciertos medicamentos pueden aumentar los niveles de prolactina y provocar amenorrea, y la comprobación del nivel de tirotropina (hormona tiroidea), ya que el hipotiroidismo puede causar amenorrea. [10] También se recomienda un cariotipo (para evaluar el síndrome de Turner ) y un análisis de portadores de premutación del cromosoma X frágil, y posiblemente se justifiquen pruebas genéticas adicionales en función de los antecedentes familiares de amenorrea o menopausia temprana o signos y síntomas de un trastorno genético. [10]
Entre el 5 y el 10 por ciento de las mujeres con IOP pueden quedar embarazadas sin tratamiento. [12] Hasta 2016, no se ha encontrado ningún tratamiento de fertilidad que aumente eficazmente la fertilidad en mujeres con IOP, y el uso de óvulos de donantes con fertilización in vitro (FIV) y la adopción son un medio para lograr la paternidad para las mujeres con IOP. [13] Algunas mujeres con IOP eligen vivir sin hijos. [14]
Los investigadores han investigado el uso de una hormona llamada dehidroepiandrosterona (DHEA) en mujeres con IOP para aumentar las tasas de embarazo espontáneo. [34] [35] Los resultados de los estudios sobre DHEA en 2010 indicaron que la DHEA puede aumentar los embarazos concebidos espontáneamente, disminuir las tasas de aborto espontáneo y mejorar las tasas de éxito de la FIV en mujeres con IOP. [36] Esto incluye a las mujeres derivadas para óvulos de donante o gestación subrogada en 2009. [37] En 2018, no hubo una mejora significativa en la función ovárica a los 12 meses con la suplementación con DHEA en mujeres con IOP. [35] Dado que no se han podido determinar los posibles beneficios y riesgos de la suplementación con testosterona y DHEA, se justifican estudios aleatorizados a más largo plazo para mujeres y niñas con IOP. [38]
La criopreservación de tejido ovárico se puede realizar en niñas prepúberes con riesgo de insuficiencia ovárica prematura, y este procedimiento es tan factible y seguro como los procedimientos quirúrgicos comparables en niñas. [39]
En 2013, Kawamura en Japón y sus colaboradores en la Universidad de Stanford publicaron el tratamiento de la infertilidad de pacientes con IOP mediante la fragmentación de ovarios seguida de un tratamiento in vitro de fragmentos ováricos con activadores de la fosfatidilinositol-3 quinasa para mejorar la vía AKT seguido de autoinjerto. Promovieron con éxito el crecimiento del folículo, recuperaron ovocitos maduros y realizaron la fertilización in vitro. Después de la transferencia de embriones, nació un bebé sano. [40] [41] Una revisión de 2020 cubrió variaciones que incluían activadores de la fosfatidilinositol-3 quinasa para mejorar la vía AKT, fragmentación de la corteza ovárica, combinación de esos dos en activación in vitro (IVA) e IVA sin fármacos. Se necesitan dos laparoscopias en IVA convencional y una con IVA sin fármacos. [40]
Las mujeres con IOP pueden desarrollar síntomas de deficiencia de estrógenos, incluyendo sofocos vasomotores y sequedad vaginal que responden al reemplazo fisiológico de hormonas. [9] [4] La mayoría de las autoridades recomiendan que este reemplazo hormonal continúe hasta los 50 años, la edad normal de la menopausia. El principal régimen de reemplazo hormonal recomendado implica la administración diaria de estradiol mediante parche cutáneo o anillo vaginal. Este enfoque reduce el riesgo de embolia pulmonar y trombosis venosa profunda al evitar el efecto de primer paso en el hígado que induce la terapia oral con estrógenos. [4] [42] El parche transdérmico de estradiol también proporciona el reemplazo mediante infusión constante en lugar de mediante bolo cuando se toman píldoras diarias. [42]
Las preocupaciones sobre los suplementos de estrógeno se abordan en los Criterios de elegibilidad médica de EE. UU. para el uso de anticonceptivos, 2010, que brindan orientación sobre la seguridad de los métodos anticonceptivos e incluyen orientación para las condiciones asociadas con un mayor riesgo de trombosis, como posparto, antecedentes de trombosis, mutaciones trombogénicas, lupus eritematoso sistémico , diabetes e hipertensión. [43] También existe un mayor riesgo con la enfermedad cardíaca valvular y la miocardiopatía . [44]
Para evitar el desarrollo de cáncer de endometrio, las mujeres jóvenes que toman estradiol como terapia de reemplazo también deben tomar progestina de manera cíclica y regular. La mayor evidencia respalda el uso de acetato de medroxiprogesterona por día durante los días 1 a 12 de cada mes calendario. Esto inducirá ciclos menstruales regulares y predecibles. Es importante que las mujeres que toman este régimen mantengan un calendario menstrual. Si la próxima menstruación esperada se retrasa, es importante hacerse una prueba de embarazo. Si es positiva, la mujer debe dejar de tomar la terapia de reemplazo hormonal. Aproximadamente entre el 5 y el 10 % de las mujeres con IOP confirmada conciben un embarazo después del diagnóstico sin intervención médica. [4]
En estudios observacionales, la terapia de reemplazo hormonal en mujeres con insuficiencia ovárica primaria y otras causas de menopausia precoz se asoció con un menor riesgo de enfermedad cardiovascular , mayor densidad ósea y una menor mortalidad. [10]
La insuficiencia ovárica primaria se asocia con comorbilidades asociadas con la menopausia, incluida la osteoporosis (disminución de la densidad ósea), que afecta a casi todas las mujeres con IOP debido a una insuficiencia de estrógeno . También existe un mayor riesgo de enfermedad cardíaca , [8] hipotiroidismo como la tiroiditis de Hashimoto , la enfermedad de Addison y otros trastornos autoinmunes. [45]
Las palabras más comunes que las mujeres usan para describir cómo se sintieron en las dos horas posteriores a recibir el diagnóstico de IOP son "devastadas", "conmocionadas" y "confundidas". [1] [46] El diagnóstico es más que infertilidad y afecta el bienestar físico y emocional de una mujer. [4] Las pacientes enfrentan el shock agudo del diagnóstico, el estigma asociado con la infertilidad, el dolor por la muerte de los sueños, la ansiedad y la depresión por la interrupción de los planes de vida, la confusión en torno a la causa, la vergüenza, la inseguridad y la baja autoestima, la ira como reflejo de haber sido defraudadas por el sistema médico, los síntomas de deficiencia de estrógeno, la preocupación por las posibles secuelas médicas asociadas, como la reducción de la densidad ósea y el riesgo cardiovascular , y el futuro incierto que crean todos estos factores. [1] [4] [6] Las mujeres diagnosticadas con IOP en sus 20 años han informado desproporcionadamente haber experimentado desdén, prejuicios y "no ser tomadas en serio" por los profesionales de la salud. [47]
Algunos han abogado por la formación de un registro de pacientes, así como de un consorcio de investigación basado en la comunidad con atención integral para comprender mejor la etiología y el tratamiento de la afección, incluido el tratamiento de sus efectos psicológicos. [7] Las mujeres con IOP perciben un menor apoyo social que las mujeres del grupo de control, por lo que se esperaría que la creación de una comunidad de práctica de confianza para ellas mejore su bienestar. Además, cuando cuentan con ese apoyo social, a menudo ayuda a reducir el estrés y a tener mejores habilidades de afrontamiento. [47] [48] [49] [50] Es importante conectar a las mujeres con IOP con un equipo de atención colaborativa adecuado porque la afección se ha asociado claramente con el suicidio relacionado con el estigma de la infertilidad. [49] Se sabe que las tasas de suicidio aumentan en las mujeres que experimentan infertilidad. [51]
La prevalencia aumenta con la edad y es de aproximadamente 1 en 10.000 mujeres menores de 20 años, 1 en 1.000 mujeres menores de 30 años y un 1 por ciento a la edad de 40 años. [6] [52] Se presenta en el 3,7% de las mujeres en todo el mundo y en el 1% de las mujeres en los Estados Unidos. En los Estados Unidos, la incidencia es del 1% en mujeres blancas, del 1,4% en mujeres negras e hispanas, con tasas más bajas en mujeres chinas y japonesas, con un 0,5% y un 0,1% respectivamente. [10]
En 1942, Fuller Albright et al. informaron sobre un síndrome con amenorrea, deficiencia de estrógenos, niveles de FSH menopáusicos y baja estatura. Utilizaron el término "insuficiencia ovárica primaria" para distinguir la IOP de la insuficiencia ovárica secundaria a una falla primaria de la secreción de FSH hipofisaria y otras hormonas. [53] [54] La IOP se ha descrito como un término más preciso y menos estigmatizante que la insuficiencia ovárica prematura [4] o la menopausia prematura. [4] [11]
El capítulo 28 de la obra de principios de la dinastía Qing Fù Qīngzhǔ Nǚkē (《傅青主女科》Ginecología de Fù Qīngzhǔ ) describe la causa y el tratamiento adecuado de la menopausia prematura. 年未老经水断 (niánwèilǎo jīngshuǐduàn) se define como 'corte de agua menstrual aún no viejo'. [55]
..." 3. "Me sentí como una anciana". 4. "¡Genial! ¡Más malas noticias!" 5. "...solo mira lo que pasó y ten esperanza". 6. "Te esfuerzas por superar la niebla que hay en tu cabeza". 7. "Me quedé en shock. Considerando que solo tenía 28 años..." 8. "Está abrumada y angustiada". 9. "A pesar de esta devastación..." 10. "...algunas mujeres tienen respuestas anímicas más pronunciadas a los cambios hormonales que otras". 11. "...¿podría un científico crear más <óvulos> a partir de una biopsia de piel?... Seguramente, este tipo de tecnología debería existir en alguna parte". y 12. "...sudores nocturnos, trastornos graves del sueño, ojos secos y pérdida de memoria".
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