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Activina e inhibina

La activina y la inhibina son dos complejos proteicos estrechamente relacionados que tienen efectos biológicos casi directamente opuestos. Identificada en 1986, [1] [2] la activina mejora la biosíntesis y secreción de FSH , y participa en la regulación del ciclo menstrual . Se ha descubierto que la activina ejerce muchas otras funciones, incluidas funciones en la proliferación celular, la diferenciación , la apoptosis , [3] el metabolismo , la homeostasis , la respuesta inmunitaria , la reparación de heridas , [4] y la función endocrina . Por el contrario, la inhibina regula a la baja la síntesis de FSH e inhibe la secreción de FSH. [5] La existencia de la inhibina se planteó como hipótesis ya en 1916; sin embargo, no se demostró su existencia hasta el trabajo de Neena Schwartz y Cornelia Channing a mediados de la década de 1970, después de lo cual ambas proteínas se caracterizaron molecularmente diez años después. [6]

La activina es un dímero compuesto por dos subunidades beta idénticas o muy similares. La inhibina también es un dímero en el que el primer componente es una subunidad beta similar o idéntica a la subunidad beta de la activina. Sin embargo, a diferencia de la activina, el segundo componente del dímero de inhibina es una subunidad alfa más distantemente relacionada. [7] [8] La activina, la inhibina y varias otras proteínas estructuralmente relacionadas, como la hormona antimülleriana , la proteína morfogenética ósea y el factor de diferenciación del crecimiento , pertenecen a la superfamilia de proteínas TGF-β . [9]

Estructura

Los complejos proteicos activina e inhibina tienen una estructura dimérica y, en cada complejo, los dos monómeros están unidos entre sí por un único enlace disulfuro . [10] Además, ambos complejos se derivan de la misma familia de genes y proteínas relacionados, pero difieren en su composición de subunidades. [7] A continuación se muestra una lista de los complejos de inhibina y activina más comunes y su composición de subunidades:

Las subunidades alfa y beta comparten aproximadamente un 25% de similitud de secuencia , mientras que la similitud entre las subunidades beta es de aproximadamente el 65%. [9]

En los mamíferos, se han descrito cuatro subunidades beta, llamadas activina β A , activina β B , activina β C y activina β E . Las activinas β A y β B son idénticas a las dos subunidades beta de la inhibina. Una quinta subunidad, la activina β D , se ha descrito en Xenopus laevis . Dos subunidades de activina β A dan lugar a la activina A, una subunidad β A y una subunidad β B dan lugar a la activina AB, y así sucesivamente. Se han descrito varios heterodímeros, pero no todos los teóricamente posibles. [11] [12] Las subunidades están unidas por un único enlace disulfuro covalente.

La subunidad β C puede formar heterodímeros de activina con subunidades β A o β B , pero no puede dimerizarse con inhibina α. [13]

Función

Activina

La activina se produce en las gónadas , la glándula pituitaria , la placenta y otros órganos:

Inhibina

Tanto en mujeres como en hombres, la inhibina inhibe la producción de FSH . La inhibina no inhibe la secreción de GnRH del hipotálamo. [16] [17] Sin embargo, el mecanismo general difiere entre los sexos:

En las hembras

La inhibina se produce en las gónadas , la glándula pituitaria , la placenta , el cuerpo lúteo y otros órganos.

La FSH estimula la secreción de inhibina de las células de la granulosa de los folículos ováricos en los ovarios . A su vez, la inhibina suprime la FSH.

La secreción de inhibina disminuye por la GnRH y aumenta por el factor de crecimiento similar a la insulina -1 (IGF-1).

En los machos

Se secreta a partir de las células de Sertoli , [18] ubicadas en los túbulos seminíferos dentro de los testículos . Los andrógenos estimulan la producción de inhibina; esta proteína también puede ayudar a regular localmente la espermatogénesis . [19]

Mecanismo de acción

Activina

Al igual que otros miembros de la superfamilia, las activinas interactúan con dos tipos de receptores transmembrana de la superficie celular (tipos I y II) que tienen actividades intrínsecas de serina/treonina quinasa en sus dominios citoplasmáticos:

La activina se une al receptor tipo II e inicia una reacción en cascada que conduce al reclutamiento, la fosforilación y la activación del receptor de activina tipo I. Este luego interactúa con SMAD2 y SMAD3 , dos de las proteínas SMAD citoplasmáticas, y luego las fosforila.

Luego, Smad3 se transloca al núcleo e interactúa con SMAD4 a través de multimerización, lo que resulta en su modulación como complejos de factores de transcripción responsables de la expresión de una gran variedad de genes.

Inhibina

A diferencia de la activina, se sabe mucho menos sobre el mecanismo de acción de la inhibina, pero puede implicar competencia con la activina por la unión a los receptores de activina y/o la unión a receptores específicos de la inhibina. [8]

Importancia clínica

Activina

La activina A es más abundante en el tejido adiposo de las personas obesas, en comparación con las personas delgadas. [20] La activina A promueve la proliferación de células progenitoras de adipocitos , al tiempo que inhibe su diferenciación en adipocitos. [20] La activina A también aumenta las citocinas inflamatorias en los macrófagos . [20]

Una mutación en el gen del receptor de activina ACVR1 da lugar a la fibrodisplasia osificante progresiva , una enfermedad mortal que hace que los músculos y los tejidos blandos sean reemplazados gradualmente por tejido óseo. [21] Esta afección se caracteriza por la formación de un esqueleto adicional que produce inmovilización y, finalmente, muerte por asfixia. [21] La mutación en ACVR1 hace que la activina A, que normalmente actúa como antagonista del receptor y bloquea la osteogénesis (crecimiento óseo), se comporte como un agonista del receptor e induzca un crecimiento óseo hiperactivo. [21] El 2 de septiembre de 2015, Regeneron Pharmaceuticals anunció que había desarrollado un anticuerpo para la activina A que cura eficazmente la enfermedad en un modelo animal de la afección. [22]

Las mutaciones en el gen ACVR1 también se han relacionado con el cáncer, especialmente el glioma pontino intrínseco difuso (DIPG). [23] [24] [25]

Los niveles elevados de activina B con niveles normales de activina A proporcionaron un posible biomarcador para la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica . [26]

La activina A se sobreexpresa en muchos tipos de cáncer . Se ha demostrado que promueve la tumorogénesis al obstaculizar la respuesta inmunitaria antitumoral adaptativa en el melanoma . [27]

Inhibina

La cuantificación de la inhibina A es parte de la prueba de detección cuádruple prenatal que se puede administrar durante el embarazo a una edad gestacional de 16 a 18 semanas. Una inhibina A elevada (junto con un aumento de beta-hCG , una disminución de AFP y una disminución de estriol ) es indicativa de la presencia de un feto con síndrome de Down . [28] Como prueba de detección, los resultados anormales de la prueba de detección cuádruple deben ser seguidos con pruebas más definitivas.

También se ha utilizado como marcador de cáncer de ovario . [29] [30]

La inhibina B puede utilizarse como marcador de la función de la espermatogénesis y de la infertilidad masculina . El nivel medio de inhibina B sérica es significativamente más alto entre los hombres fértiles (aproximadamente 140 pg/mL) que en los hombres infértiles (aproximadamente 80 pg/mL). [31] En los hombres con azoospermia , una prueba positiva de inhibina B aumenta ligeramente las posibilidades de lograr con éxito el embarazo mediante la extracción de espermatozoides testiculares (TESE), aunque la asociación no es muy sustancial, teniendo una sensibilidad de 0,65 (intervalo de confianza del 95% [IC]: 0,56-0,74) y una especificidad de 0,83 (IC: 0,64-0,93) para predecir la presencia de espermatozoides en los testículos en la azoospermia no obstructiva. [32]

Referencias

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