La inestabilidad cromosómica ( CIN ) es un tipo de inestabilidad genómica en la que los cromosomas son inestables, de modo que cromosomas enteros o partes de cromosomas se duplican o eliminan. Más específicamente, CIN se refiere al aumento en la tasa de adición o pérdida de cromosomas enteros o secciones de ellos. [1] La distribución desigual del ADN a las células hijas tras la mitosis da lugar a una incapacidad para mantener la euploidía (el número correcto de cromosomas ), lo que conduce a la aneuploidía (número incorrecto de cromosomas). En otras palabras, las células hijas no tienen el mismo número de cromosomas que la célula de la que se originaron. La inestabilidad cromosómica es la forma más común de inestabilidad genética y causa de aneuploidía. [2]
Estos cambios se han estudiado en tumores sólidos (tumores que normalmente no contienen líquido, pus o aire, en comparación con los tumores líquidos), [3] que pueden ser cancerosos o no. La NIC es una ocurrencia común en cánceres sólidos y hematológicos , especialmente cáncer colorrectal . [4] Aunque muchos tumores muestran anomalías cromosómicas, la NIC se caracteriza por una mayor tasa de estos errores. [5]
La CIN numérica es una alta tasa de ganancia o pérdida de cromosomas completos, lo que causa aneuploidía . Las células normales cometen errores en la segregación cromosómica en el 1% de las divisiones celulares, mientras que las células con CIN cometen estos errores aproximadamente en el 20% de las divisiones celulares. Debido a que la aneuploidía es una característica común en las células tumorales, la presencia de aneuploidía en las células no significa necesariamente que exista CIN; una alta tasa de errores es definitiva de CIN. [6] Una forma de diferenciar la aneuploidía sin CIN y la aneuploidía inducida por CIN es que la CIN causa aberraciones cromosómicas ampliamente variables (heterogéneas); mientras que cuando la CIN no es el factor causal, las alteraciones cromosómicas suelen ser más clonales. [7]
La CIN estructural se diferencia en que, en lugar de cromosomas completos, pueden duplicarse o eliminarse fragmentos de cromosomas. La reorganización de partes de cromosomas ( translocaciones ) y las amplificaciones o deleciones dentro de un cromosoma también pueden ocurrir en la CIN estructural. [6]
Una pérdida en los sistemas de reparación de roturas de doble cadena de ADN y telómeros erosionados puede permitir reordenamientos cromosómicos que generan pérdida, amplificación y/o intercambio de segmentos cromosómicos. [2]
Algunas predisposiciones genéticas hereditarias al cáncer son el resultado de mutaciones en la maquinaria que responde a las roturas de doble cadena del ADN y las repara. Algunos ejemplos son la ataxia telangiectasia (que es una mutación en la quinasa de respuesta al daño ATM) y las mutaciones del complejo BRCA1 o MRN que desempeñan un papel en la respuesta al daño del ADN. Cuando los componentes anteriores no son funcionales, la célula también puede perder la capacidad de inducir la detención del ciclo celular o la apoptosis. Por lo tanto, la célula puede replicar o segregar cromosomas incorrectos. [8]
Los reordenamientos defectuosos pueden ocurrir cuando la recombinación homóloga no logra reparar con precisión las roturas de doble cadena. Dado que los cromosomas humanos contienen secciones de ADN repetitivas, los segmentos de ADN rotos de un cromosoma pueden combinarse con secuencias similares en un cromosoma no homólogo. Si las enzimas de reparación no detectan este evento de recombinación, la célula puede contener una translocación no recíproca en la que partes de cromosomas no homólogos se unen. La unión de extremos no homólogos también puede unir dos cromosomas diferentes que tenían extremos rotos. La razón por la que las translocaciones no recíprocas son peligrosas es la posibilidad de producir un cromosoma dicéntrico, un cromosoma con dos centrómeros. Cuando se forman cromosomas dicéntricos, puede ocurrir una serie de eventos llamados ciclo de rotura-fusión-puente : las fibras del huso se unen a ambos centrómeros en diferentes ubicaciones del cromosoma, rompiendo así la cromátida en dos pedazos durante la anafase. El resultado es un par de ADN con extremos rotos que pueden unirse a otros segmentos de ADN con extremos rotos, creando translocaciones adicionales y continuando el ciclo de rotura y fusión de cromosomas. A medida que el ciclo continúa, se producen más translocaciones cromosómicas, lo que lleva a la amplificación o pérdida de grandes fragmentos de ADN. Algunos de estos cambios matarán a la célula; sin embargo, en algunos casos raros, los reordenamientos pueden dar lugar a una célula viable sin genes supresores de tumores y una mayor expresión de protooncogenes que pueden convertirse en una célula tumoral. [9]
Los telómeros , que son una especie de “tapa” protectora al final de las moléculas de ADN, normalmente se acortan en cada ciclo de replicación. En ciertos tipos de células, la enzima telomerasa puede volver a sintetizar las secuencias de telómeros, sin embargo, no está presente en todas las células somáticas. Una vez que transcurren entre 25 y 50 divisiones, los telómeros pueden perderse por completo, lo que induce a p53 a detener permanentemente la célula o a inducir la apoptosis. El acortamiento de los telómeros y la expresión de p53 es un mecanismo clave para prevenir la replicación descontrolada y el desarrollo de tumores porque incluso las células que proliferan excesivamente terminarán siendo inhibidas. [10] [11]
Sin embargo, la degeneración de los telómeros también puede inducir tumorogénesis en otras células. La diferencia clave es la presencia de una respuesta funcional al daño del p53. Cuando las células tumorales tienen una mutación en p53 que da como resultado una proteína no funcional, los telómeros pueden continuar acortándose y proliferando, y los segmentos erosionados son susceptibles a reordenamientos cromosómicos a través de ciclos de recombinación y rotura-fusión-puente. La pérdida de telómeros puede ser letal para muchas células, pero en las pocas que son capaces de restaurar la expresión de la telomerasa puede producir una estructura cromosómica "estable" pero tumorogénica. La degeneración de los telómeros explica así el período transitorio de inestabilidad cromosómica extrema observado en muchos tumores emergentes. [11]
En experimentos con ratones en los que se eliminaron tanto la telomerasa como el p53, desarrollaron carcinomas con una inestabilidad cromosómica significativa similar a los tumores observados en humanos. [2]
Anormalidades en el punto de control del ensamblaje del huso (SAC): el SAC normalmente retrasa la división celular hasta que todos los cromosomas están unidos con precisión a las fibras del huso en el cinetocoro . Fijaciones merotélicas: cuando un solo cinetocoro está conectado a los microtúbulos de ambos polos del huso. Las fijaciones merotélicas no son reconocidas por el SAC, por lo que la célula puede intentar pasar a la anafase . En consecuencia, las cromátidas pueden quedar rezagadas en el huso mitótico y no segregarse, lo que conduce a aneuploidía e inestabilidad cromosómica. [12]
La CIN a menudo produce aneuploidía . Existen tres formas en las que puede producirse la aneuploidía. Puede ocurrir debido a la pérdida de un cromosoma completo, la ganancia de un cromosoma completo o la reorganización de cromosomas parciales, conocida como reordenamiento cromosómico macroscópico (GCR). Todos estos son signos distintivos de algunos tipos de cáncer . [13] La mayoría de las células cancerosas son aneuploides, lo que significa que tienen una cantidad anormal de cromosomas que a menudo presentan anomalías estructurales significativas, como translocaciones cromosómicas, donde secciones de un cromosoma se intercambian o se unen a otro. Los cambios en la ploidía pueden alterar la expresión de protooncogenes o genes supresores de tumores. [1] [2]
La aneuploidía segmentaria puede ocurrir debido a deleciones, amplificaciones o translocaciones, que surgen de roturas en el ADN, [5] mientras que la pérdida y ganancia de cromosomas enteros a menudo se debe a errores durante la mitosis.
Los cromosomas están formados por la secuencia de ADN y las proteínas (como las histonas ) que son responsables de su empaquetamiento en cromosomas. Por lo tanto, cuando se hace referencia a la inestabilidad cromosómica, también pueden entrar en juego los cambios epigenéticos . Los genes, por otro lado, se refieren solo a la secuencia de ADN (unidad hereditaria) y no es necesario que se expresen una vez que se tienen en cuenta los factores epigenéticos. Los trastornos como la inestabilidad cromosómica pueden heredarse a través de los genes o adquirirse más tarde en la vida debido a la exposición ambiental. Una forma de adquirir la inestabilidad cromosómica es por exposición a la radiación ionizante. [14] Se sabe que la radiación causa daño al ADN, lo que puede causar errores en la replicación celular, lo que puede resultar en inestabilidad cromosómica. La inestabilidad cromosómica puede a su vez causar cáncer. Sin embargo, los síndromes de inestabilidad cromosómica como el síndrome de Bloom , la ataxia telangiectasia y la anemia de Fanconi se heredan [14] y se consideran enfermedades genéticas. Estos trastornos están asociados con la génesis de tumores, pero a menudo también tienen un fenotipo en los individuos. Los genes que controlan la inestabilidad cromosómica se conocen como genes de inestabilidad cromosómica y controlan vías como la mitosis, la replicación, la reparación y la modificación del ADN. [15] También controlan la transcripción y procesan el transporte nuclear. [15]
Las células cancerosas a menudo presentan anomalías cromosómicas, incluyendo reordenamientos cromosómicos (como translocaciones), deleciones y duplicaciones. Estas anomalías pueden alterar la función normal de los genes involucrados en la regulación del ciclo celular , lo que lleva al crecimiento celular descontrolado y la formación de tumores. [16] La teoría cromosómica del cáncer es una idea de larga data que se originó a partir del trabajo de Theodor Boveri , un biólogo alemán, a principios del siglo XX. Los estudios de Boveri sobre los huevos de erizo de mar proporcionaron evidencia temprana de que los números anormales de cromosomas podrían conducir a defectos de desarrollo, lo que lo llevó a proponer una conexión entre las anomalías cromosómicas y el cáncer. [17] Investigaciones posteriores realizadas por científicos como David Hungerford y Peter Nowell en la década de 1960 identificaron anomalías cromosómicas específicas en las células cancerosas , como el cromosoma Filadelfia en la leucemia mieloide crónica , lo que proporcionó más apoyo a la teoría cromosómica del cáncer. [18] La teoría cromosómica del cáncer es un concepto fundamental en la biología del cáncer que sugiere que el cáncer es causado por cambios genéticos , en particular alteraciones en la estructura o el número de cromosomas en las células . Estos cambios pueden conducir a un crecimiento celular descontrolado , un sello distintivo del cáncer. [19]
La CIN es un mecanismo más generalizado en la inestabilidad genética del cáncer que la simple acumulación de mutaciones puntuales. El grado de inestabilidad varía entre los tipos de cáncer. Por ejemplo, en los cánceres en los que los mecanismos de reparación de errores de emparejamiento son defectuosos (como algunos cánceres de colon y de mama), sus cromosomas son relativamente estables. [2]
Los cánceres pueden atravesar períodos de inestabilidad extrema en los que el número de cromosomas puede variar dentro de la población. Se cree que la inestabilidad cromosómica rápida es causada por la erosión de los telómeros. Sin embargo, el período de cambio rápido es transitorio, ya que las células tumorales generalmente alcanzan un equilibrio de contenido y número de cromosomas anormales. [20]
La investigación relacionada con la inestabilidad cromosómica se relaciona con los tumores sólidos, que son tumores que se refieren a una masa sólida de células cancerosas que crecen en sistemas orgánicos y pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo. Estos tumores se oponen a los tumores líquidos, que se producen en la sangre, la médula ósea y los ganglios linfáticos. [21]
Aunque desde hace tiempo se ha propuesto que la inestabilidad cromosómica promueve la progresión tumoral, [22] [23] estudios recientes sugieren que la inestabilidad cromosómica puede promover o suprimir la progresión tumoral. [13] La diferencia entre ambos está relacionada con la cantidad de inestabilidad cromosómica que se produce, ya que una pequeña tasa de inestabilidad cromosómica conduce a la progresión tumoral, o en otras palabras, al cáncer, mientras que una gran tasa de inestabilidad cromosómica suele ser letal para el cáncer. [24] Esto se debe al hecho de que una gran tasa de inestabilidad cromosómica es perjudicial para los mecanismos de supervivencia de la célula, [24] y la célula cancerosa no puede replicarse y muere (apoptosis). [25] Por lo tanto, la relación entre la inestabilidad cromosómica y el cáncer también se puede utilizar para ayudar con el diagnóstico de tumores malignos frente a benignos. [24]
El nivel de inestabilidad cromosómica está influenciado tanto por el daño del ADN durante el ciclo celular como por la eficacia de la respuesta al daño del ADN para reparar el daño. La respuesta al daño del ADN durante la interfase del ciclo celular (fases G1, S y G2) ayuda a proteger el genoma contra la inestabilidad cromosómica estructural y numérica del cáncer. Sin embargo, la activación inoportuna de la respuesta al daño del ADN una vez que las células han llegado a la etapa de mitosis del ciclo celular parece socavar la integridad del genoma e inducir errores de segregación cromosómica. [26]
La mayoría de los tumores malignos sólidos humanos se caracterizan por la inestabilidad cromosómica y presentan ganancia o pérdida de cromosomas completos o fracciones de cromosomas. [5] Por ejemplo, la mayoría de los cánceres colorrectales y otros cánceres sólidos presentan inestabilidad cromosómica (CIN). [27] Esto demuestra que la inestabilidad cromosómica puede ser responsable del desarrollo de cánceres sólidos. Sin embargo, las alteraciones genéticas en un tumor no necesariamente indican que el tumor sea genéticamente inestable, ya que la "inestabilidad genómica" se refiere a varios fenotipos de inestabilidad, incluido el fenotipo de inestabilidad cromosómica [5].
El papel de CIN en la carcinogénesis ha sido muy debatido. [28] Mientras que algunos defienden la teoría canónica de la activación de oncogenes y la inactivación de genes supresores de tumores , como Robert Weinberg , algunos han argumentado que CIN puede desempeñar un papel importante en el origen de las células cancerosas, ya que CIN confiere un fenotipo mutador [29] que permite que una célula acumule una gran cantidad de mutaciones al mismo tiempo. Los científicos activos en este debate incluyen a Christoph Lengauer, Kenneth W. Kinzler, Keith R. Loeb, Lawrence A. Loeb, Bert Vogelstein y Peter Duesberg .
La investigación actual en genética del cáncer se centra en comprender mejor el papel de las anomalías cromosómicas en el desarrollo y la progresión del cáncer. Los avances tecnológicos, como la secuenciación de última generación , permiten a los investigadores estudiar las anomalías cromosómicas en las células cancerosas con mayor detalle y precisión. [30]
En teoría, la expresión génica heterogénea que puede darse en una célula con CIN y los rápidos cambios genómicos pueden impulsar la aparición de células tumorales resistentes a los fármacos. Si bien algunos estudios muestran que la CIN está asociada con malos resultados en los pacientes y resistencia a los fármacos, otros estudios en realidad demuestran que las personas responden mejor a los tumores con CIN elevado. [31]
Algunos investigadores creen que el CIN puede ser estimulado y explotado para generar interacciones letales en las células tumorales. Los pacientes con cáncer de mama ER negativo con el CIN más extremo tienen el mejor pronóstico, con resultados similares para los cánceres de ovario, gástrico y de pulmón de células no pequeñas. Por lo tanto, una posible estrategia terapéutica podría ser exacerbar el CIN específicamente en las células tumorales para inducir la muerte celular. [32] Por ejemplo, las células deficientes en BRCA1 , BRCA2 y BC tienen una sensibilidad a la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) que ayuda a reparar las roturas de cadena sencilla. Cuando se inhibe la PARP, la horquilla de replicación puede colapsar. Por lo tanto, los medicamentos supresores de tumores PARP podrían inhibir selectivamente los tumores BRCA y causar efectos catastróficos en las células de cáncer de mama. Los ensayos clínicos de inhibición de PARP están en curso. [33]
Todavía existe la preocupación de que la focalización de CIN en la terapia podría desencadenar un caos genómico que en realidad aumente el CIN, lo que conduce a la selección de ventajas proliferativas. [31]
Se han desarrollado terapias dirigidas, como imatinib para la leucemia mieloide crónica [34] y trastuzumab para el cáncer de mama HER2 positivo [35] , basándose en las anomalías cromosómicas específicas asociadas con estos cánceres.
La inestabilidad cromosómica se ha identificado como un factor genómico impulsor de la metástasis. [36] Los errores de segregación cromosómica durante la mitosis conducen a la formación de estructuras llamadas micronúcleos. Estos micronúcleos, que residen fuera del núcleo principal, tienen envolturas defectuosas y a menudo se rompen, exponiendo su contenido de ADN genómico al citoplasma. [37] La exposición del ADN bicatenario al citosol activa vías antivirales, como la vía de detección de ADN citosólico cGAS-STING. Esta vía normalmente está involucrada en las defensas inmunitarias celulares contra las infecciones virales. Las células tumorales secuestran la activación crónica de las vías inmunitarias innatas para propagarse a órganos distantes, lo que sugiere que la CIN impulsa la metástasis a través de una inflamación crónica que se origina de manera intrínseca a las células cancerosas. [36]
La inestabilidad cromosómica se puede diagnosticar utilizando técnicas analíticas a nivel celular. A menudo se utilizan para diagnosticar CIN la citogenética , la citometría de flujo , la hibridación genómica comparativa y la reacción en cadena de la polimerasa . [5] El cariotipo y la hibridación in situ con fluorescencia (FISH) son otras técnicas que se pueden utilizar. [38] [39] [40] En la hibridación genómica comparativa, dado que el ADN se extrae de grandes poblaciones de células, es probable que se identifiquen varias ganancias y pérdidas. [5] El cariotipo se utiliza para la anemia de Fanconi, basándose en cultivos de sangre completa de 73 horas, que luego se tiñen con Giemsa. Después de la tinción, se observan para detectar aberraciones de tipo cromátida visibles microscópicamente [41]