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Cinetocoro

Imagen de una célula humana que muestra microtúbulos en verde, cromosomas (ADN) en azul y cinetocoros en rosa.

Un cinetocoro ( / k ɪ ˈ n ɛ t ə k ɔːr / , /- ˈ n iː t ə k ɔːr / ) es una estructura proteica en forma de disco asociada con cromátidas duplicadas en células eucariotas donde las fibras del huso se unen durante la división celular para tirar. cromátidas hermanas separadas. [1] El cinetocoro se ensambla en el centrómero y une el cromosoma a los polímeros de microtúbulos del huso mitótico durante la mitosis y la meiosis . El término cinetocoro se utilizó por primera vez en una nota a pie de página en un libro de citología de 1934 de Lester W. Sharp [2] y se aceptó comúnmente en 1936. [3] La nota a pie de página de Sharp dice: "El término conveniente cinetocoro (= lugar de movimiento) ha sido sugerido a los autor de JA Moore", probablemente refiriéndose a John Alexander Moore , quien se había unido a la Universidad de Columbia como estudiante de primer año en 1932. [4]

Los organismos monocéntricos , incluidos los vertebrados, los hongos y la mayoría de las plantas, tienen una única región centromérica en cada cromosoma que ensambla un único cinetocoro localizado. Los organismos holocéntricos , como los nematodos y algunas plantas, ensamblan un cinetocoro a lo largo de toda la longitud de un cromosoma. [5]

Los cinetocoros inician, controlan y supervisan los movimientos sorprendentes de los cromosomas durante la división celular. Durante la mitosis, que ocurre después de que la cantidad de ADN se duplica en cada cromosoma (mientras se mantiene la misma cantidad de cromosomas) en la fase S , dos cromátidas hermanas se mantienen unidas por un centrómero. Cada cromátida tiene su propio cinetocoro, que miran en direcciones opuestas y se unen a polos opuestos del aparato del huso mitótico. Tras la transición de metafase a anafase , las cromátidas hermanas se separan entre sí y los cinetocoros individuales de cada cromátida impulsan su movimiento hacia los polos del huso que definirán las dos nuevas células hijas. Por tanto, el cinetocoro es esencial para la segregación cromosómica que clásicamente se asocia con la mitosis y la meiosis.

Estructura

El cinetocoro contiene dos regiones:

Incluso los cinetocoros más simples constan de más de 19 proteínas diferentes. Muchas de estas proteínas se conservan entre especies eucariotas, incluida una variante especializada de histona H3 (llamada CENP-A o CenH3) que ayuda al cinetocoro a asociarse con el ADN. Otras proteínas del cinetocoro lo adhieren a los microtúbulos (MT) del huso mitótico . También existen proteínas motoras , incluidas tanto la dineína como la cinesina , que generan fuerzas que mueven los cromosomas durante la mitosis. Otras proteínas, como Mad2 , monitorean la unión de los microtúbulos, así como la tensión entre los cinetocoros hermanos y activan el punto de control del huso para detener el ciclo celular cuando cualquiera de estos está ausente. [6] El conjunto real de genes esenciales para la función del cinetocoro varía de una especie a otra. [7] [8]

Las funciones del cinetocoro incluyen el anclaje de los cromosomas a las MT en el huso, la verificación del anclaje, la activación del punto de control del huso y la participación en la generación de fuerza para impulsar el movimiento de los cromosomas durante la división celular. [9] Por otro lado, los microtúbulos son polímeros metaestables hechos de α- y β- tubulina , que alternan entre fases de crecimiento y contracción, un fenómeno conocido como inestabilidad dinámica . [10] Las MT son estructuras altamente dinámicas, cuyo comportamiento se integra con la función del cinetocoro para controlar el movimiento y la segregación de los cromosomas. También se ha informado que la organización del cinetocoro difiere entre mitosis y meiosis y que la integridad del cinetocoro meiótico es esencial para eventos específicos de la meiosis, como el emparejamiento de cromosomas homólogos, la monoorientación del cinetocoro hermano, la protección de la cohesina centromérica y la cohesión y duplicación del cuerpo polar del huso. [11] [12]

En células animales

El cinetocoro está compuesto de varias capas, observadas inicialmente mediante métodos convencionales de fijación y tinción de microscopía electrónica , [13] [14] (revisado por C. Rieder en 1982 [15] ) y más recientemente mediante rápida congelación y sustitución. [dieciséis]

Estructura y componentes del cinetocoro en células de vertebrados. Basado en Maiato et al. (2004). [9]

La capa más profunda del cinetocoro es la placa interna , que se organiza sobre una estructura de cromatina que contiene nucleosomas que presentan una histona especializada (denominada CENP-A , que sustituye a la histona H3 en esta región), proteínas auxiliares y ADN. La organización del ADN en el centrómero ( ADN satélite ) es uno de los aspectos menos comprendidos de los cinetocoros de los vertebrados. La placa interna aparece como un dominio de heterocromatina discreto durante todo el ciclo celular .

Externa a la placa interna se encuentra la placa externa , que está compuesta principalmente por proteínas. Esta estructura se ensambla en la superficie de los cromosomas sólo después de que se rompe la envoltura nuclear . [13] La placa externa en los cinetocoros de vertebrados contiene alrededor de 20 sitios de anclaje para los extremos MT (+) (llamados kMT, en honor a los cinetocoros MT ), mientras que la placa externa de un cinetocoro en la levadura ( Saccharomyces cerevisiae ) contiene solo un sitio de anclaje.

El dominio más externo del cinetocoro forma una corona fibrosa, que puede visualizarse mediante microscopía convencional , aunque sólo en ausencia de MT. Esta corona está formada por una red dinámica de proteínas residentes y temporales implicadas en el punto de control del huso , en el anclaje de los microtúbulos y en la regulación del comportamiento cromosómico.

Durante la mitosis, cada cromátida hermana que forma el cromosoma completo tiene su propio cinetocoro. Se pueden observar cinetocoros hermanos distintos al principio al final de la fase G2 en células de mamíferos cultivadas. [17] Estos primeros cinetocoros muestran una estructura laminar madura antes de que se rompa la envoltura nuclear. [18] La vía molecular para el ensamblaje del cinetocoro en eucariotas superiores se ha estudiado utilizando genes knockout en ratones y en células de pollo cultivadas, así como utilizando ARN de interferencia (ARNi) en C. elegans , Drosophila y células humanas, pero no existe una ruta lineal simple. Puede describir los datos obtenidos hasta el momento. [ cita necesaria ]

Micrografías de microscopía de fluorescencia que muestran la proteína humana endógena Mad1 (uno de los componentes del punto de control del huso) en verde, a lo largo de las diferentes fases de la mitosis; CENP-B , en rojo, es un marcador centromérico y DAPI (en azul) tiñe el ADN.

La primera proteína que se ensambla en el cinetocoro es CENP-A (Cse4 en Saccharomyces cerevisiae ). Esta proteína es una isoforma especializada de la histona H3. [19] CENP-A es necesario para la incorporación de las proteínas cinetocoras internas CENP-C, CENP-H y CENP-I/MIS6 . [20] [21] [22] [23] [24] La relación de estas proteínas en la vía dependiente de CENP-A no está completamente definida. Por ejemplo, la localización de CENP-C requiere CENP-H en células de pollo, pero es independiente de CENP-I/MIS6 en células humanas. En C. elegans y metazoos, la incorporación de muchas proteínas en el cinetocoro externo depende en última instancia de CENP-A.

Las proteínas cinetocoras se pueden agrupar según su concentración en los cinetocoros durante la mitosis: algunas proteínas permanecen unidas durante la división celular, mientras que otras cambian de concentración. Además, pueden reciclarse en su sitio de unión a los cinetocoros de forma lenta (son bastante estables) o rápidamente (dinámicos).

Un estudio de 2010 utilizó un método complejo (denominado "proteómica combinatoria multiclasificadora" o MCCP) para analizar la composición proteómica de los cromosomas de los vertebrados, incluidos los cinetocoros. [38] Aunque este estudio no incluye un enriquecimiento bioquímico para cinetocoros, los datos obtenidos incluyen todos los subcomplejos centroméricos, con péptidos de las 125 proteínas centroméricas conocidas. Según este estudio, todavía quedan alrededor de cien proteínas cinetocoras desconocidas, que duplican la estructura conocida durante la mitosis, lo que confirma que el cinetocoro es una de las subestructuras celulares más complejas. Consistentemente, un estudio exhaustivo de la literatura indicó que ya se había demostrado experimentalmente que al menos 196 proteínas humanas estaban localizadas en cinetocoros. [39]

Función

El número de microtúbulos unidos a un cinetocoro es variable: en Saccharomyces cerevisiae solo una MT se une a cada cinetocoro, mientras que en los mamíferos puede haber entre 15 y 35 MT unidas a cada cinetocoro. [40] Sin embargo, no todas las MT en el huso se unen a un cinetocoro. Hay MT que se extienden de un centrosoma al otro (y son responsables de la longitud del huso) y algunas más cortas están interdigitadas entre las MT largas. El profesor B. Nicklas (Universidad de Duke) demostró que, si se rompe la unión del cinetocoro MT mediante un rayo láser , las cromátidas ya no pueden moverse, lo que conduce a una distribución cromosómica anormal. [41] Estos experimentos también mostraron que los cinetocoros tienen polaridad, y que la unión del cinetocoro a las MT que emanan de uno u otro centrosoma dependerá de su orientación. Esta especificidad garantiza que solo una cromátida se moverá a cada lado del huso, asegurando así la correcta distribución del material genético. Así, una de las funciones básicas del cinetocoro es la unión de la MT al huso, fundamental para segregar correctamente las cromátidas hermanas. Si el anclaje es incorrecto, pueden producirse errores generando aneuploidía , con consecuencias catastróficas para la célula. Para evitar que esto suceda, existen mecanismos de detección y corrección de errores (como el punto de control del conjunto del huso ), cuyos componentes residen también en los cinetocoros. El movimiento de una cromátida hacia el centrosoma se produce principalmente por la despolimerización de la MT en el sitio de unión con el cinetocoro. Estos movimientos también requieren la generación de fuerza, en la que intervienen motores moleculares situados también en los cinetocoros.

Anclaje cromosómico a MT en el huso mitótico

Capturando MT

Los cromosomas se unen al huso mitótico a través de cinetocoros hermanos, en una orientación bipolar.

Durante la fase de síntesis (fase S) del ciclo celular , el centrosoma comienza a duplicarse. Justo al comienzo de la mitosis, ambos centríolos de cada centrosoma alcanzan su longitud máxima, los centrosomas reclutan material adicional y aumenta su capacidad de nucleación de microtúbulos . A medida que avanza la mitosis, ambos centrosomas se separan para establecer el huso mitótico. [42] De esta manera, el huso de una célula mitótica tiene dos polos que emanan microtúbulos. Los microtúbulos son filamentos proteicos largos con extremos asimétricos, un extremo "menos" (-) relativamente estable junto al centrosoma y un extremo "más" (+) que soporta fases alternas de crecimiento y contracción, explorando el centro de la célula. Durante este proceso de búsqueda, un microtúbulo puede encontrar y capturar un cromosoma a través del cinetocoro. [43] [44] Los microtúbulos que encuentran y unen un cinetocoro se estabilizan, mientras que los microtúbulos que permanecen libres se despolimerizan rápidamente. [45] Como los cromosomas tienen dos cinetocoros asociados uno detrás del otro (uno en cada cromátida hermana), cuando uno de ellos se une a los microtúbulos generados por uno de los polos celulares, el cinetocoro de la cromátida hermana queda expuesto al opuesto. polo; por esta razón, la mayoría de las veces el segundo cinetocoro se une a los microtúbulos que emanan del polo opuesto, [46] de tal manera que los cromosomas ahora están biorientados , una configuración fundamental (también denominada anfitélica ) para asegurar la correcta segregación. de ambas cromátidas cuando la célula se dividirá. [47] [48]

Esquema que muestra la progresión del ciclo celular entre prometafase y anafase. (Los cromosomas están en azul y los cinetocoros en amarillo claro).

Cuando solo un microtúbulo está anclado a un cinetocoro, se inicia un movimiento rápido del cromosoma asociado hacia el polo que genera ese microtúbulo. Este movimiento probablemente esté mediado por la actividad motora hacia el "menos" (-) de la proteína motora dineína citoplasmática, [49] [50] que está muy concentrada en los cinetocoros no anclados a los MT. [51] El movimiento hacia el polo se ralentiza a medida que los cinetocoros adquieren kMT (MT anclados a cinetocoros) y el movimiento se dirige mediante cambios en la longitud de los kMT. La dineína se libera de los cinetocoros a medida que adquieren kMT [30] y, en células de mamíferos cultivadas, es necesaria para la inactivación del punto de control del huso , pero no para el congreso cromosómico en el ecuador del huso, la adquisición de kMT o la anafase A durante la segregación cromosómica. [52] En plantas superiores o en levaduras no hay evidencia de dineína, pero otras cinesinas hacia el extremo (-) podrían compensar la falta de dineína.

Células en metafase con niveles bajos de CENP-E por ARNi , que muestran cromosomas desalineados en la placa de metafase (flechas). Estos cromosomas están marcados con anticuerpos contra las proteínas del punto de control mitótico Mad1/Mad2. Hec1 y CENP-B marcan la región centromérica (el cinetocoro) y DAPI es una tinción específica para el ADN.

Otra proteína motora implicada en la captura inicial de MT es CENP-E; Se trata de una cinesina de alto peso molecular asociada a la corona fibrosa en los cinetocoros de los mamíferos desde la prometafase hasta la anafase. [53] En las células con niveles bajos de CENP-E, los cromosomas carecen de esta proteína en sus cinetocoros, que a menudo tienen una capacidad defectuosa para reunirse en la placa metafásica. En este caso, algunos cromosomas pueden permanecer crónicamente monoorientados (anclados a un solo polo), aunque la mayoría de los cromosomas pueden progresar correctamente en la placa metafásica. [54]

Está ampliamente aceptado que la fibra kMTs (el haz de microtúbulos unidos al cinetocoro) se origina mediante la captura de MTs polimerizadas en los centrosomas y polos del huso en células cultivadas de mamíferos. [43] Sin embargo, las MT directamente polimerizadas en cinetocoros también podrían contribuir significativamente. [55] La manera en que la región centromérica o cinetocoro inicia la formación de kMT y la frecuencia con la que esto sucede son preguntas importantes, [¿ según quién? ] porque este mecanismo puede contribuir no solo a la formación inicial de los kMT, sino también a la forma en que los cinetocoros corrigen el anclaje defectuoso de los MT y regulan el movimiento a lo largo de los kMT.

Papel del complejo Ndc80

Las MT asociadas a cinetocoros presentan características especiales: en comparación con las MT libres, las kMT son mucho más resistentes a la despolimerización inducida por el frío, las altas presiones hidrostáticas o la exposición al calcio. [56] Además, las kMT se reciclan mucho más lentamente que las MT astrales y las MT de huso con extremos libres (+), y si las kMT se liberan de los cinetocoros utilizando un rayo láser, se despolimerizan rápidamente. [41]

Cuando quedó claro que ni la dineína ni CENP-E son esenciales para la formación de kMT, otras moléculas deberían ser responsables de la estabilización de kMT. Un trabajo genético pionero en levaduras reveló la relevancia del complejo Ndc80 en el anclaje de kMT. [25] [57] [58] [59] En Saccharomyces cerevisiae , el complejo Ndc80 tiene cuatro componentes: Ndc80p , Nuf2p , Spc24p y Spc25p. Los mutantes que carecen de cualquiera de los componentes de este complejo muestran una pérdida de la conexión cinetocoro-microtúbulos, aunque la estructura del cinetocoro no se pierde por completo. [25] [57] Sin embargo, los mutantes en los que se pierde la estructura del cinetocoro (por ejemplo, los mutantes Ndc10 en la levadura [60] ) son deficientes tanto en la conexión con los microtúbulos como en la capacidad de activar el punto de control del huso , probablemente porque los cinetocoros funcionan como una plataforma. en el que se ensamblan los componentes de la respuesta.

El complejo Ndc80 está altamente conservado y ha sido identificado en S. pombe , C. elegans , Xenopus , pollo y humanos. [25] [26] [57] [61] [62] [63] [64] Los estudios sobre Hec1 ( altamente expresado en células cancerosas 1 ), el homólogo humano de Ndc80p, muestran que es importante para el correcto congreso cromosómico y mitótico. progresión, y que interactúa con componentes de los complejos de cohesina y condensina . [sesenta y cinco]

Diferentes laboratorios han demostrado que el complejo Ndc80 es esencial para la estabilización del anclaje cinetocoro-microtúbulo, necesario para soportar la tensión centromérica implicada en el establecimiento del correcto congreso cromosómico en eucariotas altos . [26] [62] [63] [64] Las células con función deteriorada de Ndc80 (mediante ARNi , inactivación de genes o microinyección de anticuerpos ) tienen husos anormalmente largos, falta de tensión entre cinetocoros hermanos, cromosomas incapaces de congregarse en la placa metafásica y pocos o ningún kMT asociado.

Existe una variedad de fuertes apoyos a la capacidad del complejo Ndc80 para asociarse directamente con los microtúbulos y formar el componente central conservado de la interfaz cinetocoro-microtúbulos. [66] Sin embargo, la formación de interacciones cinetocoro-microtúbulos robustas también puede requerir la función de proteínas adicionales. En levadura, esta conexión requiere la presencia del complejo Dam1-DASH-DDD. Algunos miembros de este complejo se unen directamente a las MT, mientras que otros se unen al complejo Ndc80. [58] [59] [67] Esto significa que el complejo Dam1-DASH-DDD podría ser un adaptador esencial entre cinetocoros y microtúbulos. Sin embargo, en animales no se ha identificado un complejo equivalente y esta cuestión sigue siendo objeto de intensa investigación.

Verificación del anclaje cinetocoro-MT

Durante la Fase S , la célula duplica toda la información genética almacenada en los cromosomas, en el proceso denominado replicación del ADN . Al final de este proceso, cada cromosoma incluye dos cromátidas hermanas , que son dos moléculas de ADN completas e idénticas. Ambas cromátidas permanecen asociadas por complejos de cohesina hasta la anafase, cuando se produce la segregación cromosómica. Si la segregación cromosómica ocurre correctamente, cada célula hija recibe un conjunto completo de cromátidas, y para que esto suceda cada cromátida hermana tiene que anclarse (a través del cinetocoro correspondiente) a las MT generadas en polos opuestos del huso mitótico. Esta configuración se denomina anfitélica o biorientación .

Sin embargo, durante el proceso de anclaje también pueden aparecer algunas configuraciones incorrectas: [68]

Esquema que muestra diferentes configuraciones de anclaje entre los cromosomas y el huso mitótico. [55]

Tanto la configuración monotélica como la sintética no logran generar tensión centromérica y son detectadas por el punto de control del husillo. Por el contrario, la configuración merotélica no es detectada por este mecanismo de control. Sin embargo, la mayoría de estos errores se detectan y corrigen antes de que la célula entre en anafase. [68] Un factor clave en la corrección de estos errores de anclaje es el complejo cromosómico pasajero, que incluye la proteína quinasa Aurora B, su objetivo y subunidad activadora INCENP y otras dos subunidades, Survivin y Borealin/Dasra B (revisado por Adams y colaboradores). en 2001 [69] ). Las células en las que la función de este complejo ha sido abolida por mutantes dominantes negativos , ARNi , microinyección de anticuerpos o uso de fármacos selectivos, acumulan errores en el anclaje cromosómico. Numerosos estudios han demostrado que se requiere Aurora B para desestabilizar el anclaje incorrecto del cinetocoro-MT, favoreciendo la generación de conexiones anfitélicas. El homólogo de Aurora B en levadura (Ipl1p) fosforila algunas proteínas cinetocoras, como la proteína constitutiva Ndc10p y miembros de los complejos Ndc80 y Dam1-DASH-DDD. [70] La fosforilación de los componentes del complejo Ndc80 produce la desestabilización del anclaje de los kMT. Se ha propuesto que la localización de Aurora B es importante para su función: como está ubicada en la región interna del cinetocoro (en la heterocromatina centromérica), cuando se establece la tensión centromérica, los cinetocoros hermanos se separan y Aurora B no puede alcanzar sus sustratos. para que los kMT se estabilicen. Aurora B se sobreexpresa con frecuencia en varios tipos de cáncer y actualmente es un objetivo para el desarrollo de fármacos contra el cáncer. [71]

Activación del punto de control del husillo

El punto de control del huso, o SAC (por punto de control del ensamblaje del huso ), también conocido como punto de control mitótico , es un mecanismo celular responsable de la detección de:

Cuando solo un cromosoma (por cualquier motivo) permanece retrasado durante el congreso, la maquinaria del punto de control del huso genera un retraso en la progresión del ciclo celular: la célula se detiene, dando tiempo a que los mecanismos de reparación resuelvan el problema detectado. Pasado un tiempo, si el problema no se ha solucionado, la célula será objeto de apoptosis (muerte celular programada), un mecanismo de seguridad para evitar la generación de aneuploidía , situación que generalmente tiene consecuencias dramáticas para el organismo.

Mientras que las proteínas centroméricas estructurales (como CENP-B ) permanecen localizadas de manera estable durante la mitosis (incluso durante la telofase ), los componentes del punto de control del huso se ensamblan en el cinetocoro en altas concentraciones en ausencia de microtúbulos, y sus concentraciones disminuyen a medida que aumenta el número de microtúbulos. unido al cinetocoro aumenta. [30]

En la metafase, los niveles de CENP-E , Bub3 y Bub1 disminuyen de 3 a 4 veces en comparación con los niveles en cinetocoros no unidos, mientras que los niveles de dineína/dinactina , Mad1 , Mad2 y BubR1 disminuyen >10-100 veces. [30] [31] [32] [33] Por lo tanto, en la metafase, cuando todos los cromosomas están alineados en la placa de metafase, todas las proteínas del punto de control se liberan del cinetocoro. La desaparición de las proteínas de control de los cinetocoros indica el momento en que el cromosoma ha alcanzado la placa metafásica y se encuentra bajo tensión bipolar. En este momento, las proteínas de punto de control que se unen e inhiben a Cdc20 (Mad1-Mad2 y BubR1), liberan Cdc20, que se une y activa APC/C Cdc20 , y este complejo desencadena la separación de las cromátidas hermanas y, en consecuencia, la entrada en anafase.

Varios estudios indican que el complejo Ndc80 participa en la regulación de la asociación estable de Mad1-Mad2 y dineína con cinetocoros. [26] [63] [64] Sin embargo, las proteínas asociadas al cinetocoro CENP-A, CENP-C, CENP-E, CENP-H y BubR1 son independientes de Ndc80/Hec1. La detención prolongada de la prometafase observada en células con niveles bajos de Ndc80/Hec1 depende de Mad2, aunque estas células muestran niveles bajos de Mad1, Mad2 y dineína en los cinetocoros (<10-15% en relación a los cinetocoros no adheridos). Sin embargo, si se reducen los niveles de Ndc80/Hec1 y Nuf2, Mad1 y Mad2 desaparecen por completo de los cinetocoros y el punto de control del huso se desactiva. [72]

Shugoshin (Sgo1, MEI-S332 en Drosophila melanogaster [73] ) son proteínas centroméricas que son esenciales para mantener la cohesina unida a los centrómeros hasta la anafase. El homólogo humano, hsSgo1, se asocia con los centrómeros durante la profase y desaparece cuando comienza la anafase. [74] Cuando el ARNi reduce los niveles de Shugoshin en las células HeLa , la cohesina no puede permanecer en los centrómeros durante la mitosis y, en consecuencia, las cromátidas hermanas se separan sincrónicamente antes de que se inicie la anafase, lo que desencadena una parada mitótica prolongada.

Por otro lado, Dasso y colaboradores han descubierto que durante la mitosis se pueden detectar proteínas implicadas en el ciclo de Ran en cinetocoros: RanGAP1 (una proteína activadora de GTPasa que estimula la conversión de Ran-GTP en Ran-GDP) y la proteína de unión a Ran llamada RanBP2/Nup358 . [75] Durante la interfase, estas proteínas se ubican en los poros nucleares y participan en el transporte núcleo-citoplasmático. La localización del cinetocoro de estas proteínas parece ser funcionalmente significativa, porque algunos tratamientos que aumentan los niveles de Ran-GTP inhiben la liberación del cinetocoro de Bub1, Bub3, Mad2 y CENP-E. [76]

Orc2 (una proteína que pertenece al complejo de reconocimiento de origen -ORC- implicado en el inicio de la replicación del ADN durante la fase S ) también se localiza en los cinetocoros durante la mitosis en células humanas; [77] de acuerdo con esta localización, algunos estudios indican que Orc2 en la levadura está implicado en la cohesión de las cromátidas hermanas, y cuando se elimina de la célula, se produce la activación del punto de control del huso . [78] También se ha descubierto que algunos otros componentes ORC (como orc5 en S. pombe ) participan en la cohesión. [79] Sin embargo, las proteínas ORC parecen participar en una vía molecular que es aditiva a la vía de la cohesina , y en su mayor parte se desconoce.

Generación de fuerza para impulsar el movimiento cromosómico.

La mayoría de los movimientos cromosómicos en relación con los polos del huso están asociados con el alargamiento y acortamiento de los kMT. Una de las características de los cinetocoros es su capacidad para modificar el estado de sus kMT asociados (alrededor de 20) desde un estado de despolimerización en su extremo (+) hasta un estado de polimerización. Esto permite que los cinetocoros de las células en la prometafase muestren "inestabilidad direccional", [80] cambiando entre fases persistentes de movimiento hacia el polo ( hacia el polo ) o invertidas ( anti-hacia el polo ), que se combinan con estados alternos de despolimerización y polimerización de kMT. respectivamente. Esta biestabilidad del cinetocoro parece ser parte de un mecanismo para alinear los cromosomas en el ecuador del huso sin perder la conexión mecánica entre los cinetocoros y los polos del huso. Se cree que la biestabilidad del cinetocoro se basa en la inestabilidad dinámica del extremo kMT (+) y está parcialmente controlada por la tensión presente en el cinetocoro. En células cultivadas de mamíferos, una tensión baja en los cinetocoros promueve el cambio hacia la despolimerización de las kMT y una tensión alta promueve el cambio hacia la polimerización de las kMT. [81] [82]

Las proteínas cinetocóricas y las proteínas que se unen al extremo MT (+) (llamadas colectivamente +TIP) regulan el movimiento del cinetocoro a través de la regulación dinámica del extremo kMT (+). [83] Sin embargo, la interfaz cinetocoro-microtúbulos es muy dinámica y algunas de estas proteínas parecen ser componentes auténticos de ambas estructuras. Dos grupos de proteínas parecen ser particularmente importantes: las cinesinas que funcionan como depolimerasas, como las cinesinas KinI; y proteínas unidas a los extremos MT (+), +TIP, promoviendo la polimerización, quizás antagonizando el efecto de las despolimerasas. [84]

Referencias

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