La aneuploidía es la presencia de un número anormal de cromosomas en una célula , por ejemplo una célula humana que tiene 45 o 47 cromosomas en lugar de los 46 habituales. [1] [2] No incluye una diferencia de uno o más juegos completos de cromosomas. . Una célula con cualquier número de juegos de cromosomas completos se llama célula euploide . [1]
Un cromosoma extra o faltante es una causa común de algunos trastornos genéticos . Algunas células cancerosas también tienen una cantidad anormal de cromosomas. [3] [4] Alrededor del 68% de los tumores sólidos humanos son aneuploides. [4] La aneuploidía se origina durante la división celular cuando los cromosomas no se separan adecuadamente entre las dos células ( no disyunción ). La mayoría de los casos de aneuploidía en los autosomas resultan en abortos espontáneos , y los cromosomas extra autosómicos más comunes entre los nacidos vivos son el 21 , 18 y 13 . [5] Las anomalías cromosómicas se detectan en 1 de cada 160 nacimientos humanos vivos. La aneuploidía autosómica es más peligrosa que la aneuploidía de los cromosomas sexuales, ya que la aneuploidía autosómica casi siempre es letal para los embriones que dejan de desarrollarse debido a ella.
La mayoría de las células del cuerpo humano tienen 23 pares de cromosomas , o un total de 46 cromosomas. (El espermatozoide y el óvulo, o gametos , tienen cada uno 23 cromosomas desapareados, y los glóbulos rojos de la médula ósea tienen un núcleo al principio, pero los glóbulos rojos que están activos en la sangre pierden su núcleo y, por lo tanto, terminan sin núcleo y, por lo tanto, sin cromosomas.) [6]
Una copia de cada par se hereda de la madre y la otra copia se hereda del padre. Los primeros 22 pares de cromosomas (llamados autosomas ) están numerados del 1 al 22, de mayor a menor. El par 23 de cromosomas son los cromosomas sexuales . Las mujeres típicas tienen dos cromosomas X , mientras que los hombres típicos tienen un cromosoma X y un cromosoma Y. Las características de los cromosomas de una célula tal como se ven al microscopio óptico se denominan cariotipo .
Durante la meiosis , cuando las células germinales se dividen para crear espermatozoides y óvulos (gametos), cada mitad debe tener la misma cantidad de cromosomas. Pero a veces, todo el par de cromosomas terminará en un gameto y el otro gameto no obtendrá ese cromosoma en absoluto.
La mayoría de los embriones no pueden sobrevivir si les falta un autosoma (cromosoma numerado) o si les sobra, y son abortados. La aneuploidía más frecuente en humanos es la trisomía 16 y los fetos afectados con la versión completa de esta anomalía cromosómica no sobreviven hasta el término, aunque es posible que los individuos supervivientes tengan la forma mosaico , donde la trisomía 16 existe en algunas células pero no en todas. La aneuploidía más común con la que los bebés pueden sobrevivir es la trisomía 21, que se encuentra en el síndrome de Down y afecta a 1 de cada 800 nacimientos. La trisomía 18 (síndrome de Edwards) afecta a 1 de cada 6.000 nacimientos y la trisomía 13 (síndrome de Patau) afecta a 1 de cada 10.000 nacimientos. El 10% de los lactantes con trisomía 18 o 13 llegan al año de edad. [7]
Es posible que los cambios en el número de cromosomas no necesariamente estén presentes en todas las células de un individuo. Cuando se detecta aneuploidía en una fracción de células de un individuo, se denomina mosaicismo cromosómico . En general, las personas con mosaico por una aneuploidía cromosómica tienden a tener una forma menos grave del síndrome en comparación con aquellos con trisomía completa . Para muchas de las trisomías autosómicas , sólo los casos en mosaico sobreviven hasta el término. Sin embargo, la aneuploidía mitótica puede ser más común de lo que se reconocía previamente en los tejidos somáticos, y la aneuploidía es una característica de muchos tipos de tumorigénesis (ver más adelante).
La aneuploidía surge de errores en la segregación cromosómica , que pueden salir mal de varias maneras. [8]
La no disyunción suele producirse como resultado de un punto de control mitótico debilitado , ya que estos puntos de control tienden a detener o retrasar la división celular hasta que todos los componentes de la célula estén listos para entrar en la siguiente fase. Por ejemplo, si un punto de control está debilitado, la célula puede no "notarse" que un par de cromosomas no está revestido con el aparato del huso . En tal caso, la mayoría de los cromosomas se separarían normalmente (con una cromátida terminando en cada célula), mientras que otros podrían no separarse en absoluto. Esto generaría una célula hija sin copia y una célula hija con una copia extra. [9]
Los puntos de control mitóticos completamente inactivos pueden causar no disyunción en múltiples cromosomas, posiblemente en todos. Tal escenario podría dar como resultado que cada célula hija posea un conjunto disjunto de material genético.
La unión merotélica ocurre cuando un cinetocoro está unido a ambos polos del huso mitótico . Una célula hija tendría un complemento normal de cromosomas; al segundo le faltaría uno. Una tercera célula hija puede terminar con el cromosoma "faltante".
Husos multipolares : se forman más de dos polos del huso . Tal división mitótica daría como resultado una célula hija por cada polo del huso; cada célula puede poseer un complemento impredecible de cromosomas.
Huso monopolar : sólo se forma un único polo del huso. Esto produce una única célula hija con su número de copias duplicado.
Se puede producir un intermedio tetraploide como resultado final del mecanismo del huso monopolar. En tal caso, la célula tiene el doble de copias que una célula normal y también produce el doble de polos del huso. Esto da como resultado cuatro células hijas con un complemento impredecible de cromosomas, pero con el número de copias normal.
El mosaicismo del contenido de cromosomas aneuploides puede ser parte de la estructura constitucional del cerebro de los mamíferos. [10] [11] En el cerebro humano normal, muestras de cerebro de seis individuos con edades comprendidas entre 2 y 86 años tenían mosaicismo para la aneuploidía del cromosoma 21 (un promedio de 4 % de las neuronas analizadas). [12] Esta aneuploidía de bajo nivel parece surgir de defectos de segregación cromosómica durante la división celular en células precursoras neuronales, [13] y las neuronas que contienen dicho contenido de cromosomas aneuploides supuestamente se integran en circuitos normales. [14] Sin embargo, una investigación reciente que utiliza secuenciación unicelular ha cuestionado estos hallazgos y ha sugerido que la aneuploidía en el cerebro es en realidad muy rara. [15] [16]
La aneuploidía se observa constantemente en prácticamente todos los cánceres. [4] [17] El biólogo alemán Theodor Boveri fue el primero en proponer un papel causal para la aneuploidía en el cáncer. Sin embargo, la teoría de Boveri quedó en el olvido hasta que el biólogo molecular Peter Duesberg la reevaluó. [18] Comprender a través de qué mecanismos puede afectar la evolución del tumor es un tema importante de la investigación actual sobre el cáncer. [19]
El mosaicismo somático ocurre en prácticamente todas las células cancerosas , incluida la trisomía 12 en la leucemia linfocítica crónica (LLC) y la trisomía 8 en la leucemia mieloide aguda (LMA). Sin embargo, estas formas de aneuploidía en mosaico se producen a través de mecanismos distintos de los típicamente asociados con síndromes genéticos que involucran aneuploidía completa o en mosaico, como la inestabilidad cromosómica [20] (debido a defectos de segregación mitótica en las células cancerosas). Por tanto, los procesos moleculares que conducen a la aneuploidía son objetivos para el desarrollo de fármacos contra el cáncer. Se ha descubierto in vivo (en ratones) que tanto el resveratrol como la aspirina destruyen selectivamente las células tetraploides que pueden ser precursoras de las células aneuploides y activan la AMPK , que puede estar involucrada en el proceso. [21]
La alteración de los puntos de control mitóticos normales también son eventos tumorigénicos importantes y pueden conducir directamente a aneuploidía. [22] La pérdida del gen p53 supresor de tumores a menudo resulta en inestabilidad genómica , lo que podría conducir al genotipo aneuploidía. [23]
Además, los síndromes genéticos en los que un individuo está predispuesto a la rotura de los cromosomas ( síndromes de inestabilidad cromosómica ) se asocian frecuentemente con un mayor riesgo de sufrir varios tipos de cáncer, destacando así el papel de la aneuploidía somática en la carcinogénesis . [24]
La capacidad de evadir el sistema inmunológico parece estar potenciada en células tumorales con fuerte aneuploidía. Por tanto, esto ha sugerido que la presencia de un número anormal de cromosomas podría ser un biomarcador predictivo eficaz de la respuesta a una inmunoterapia precisa. Por ejemplo, en pacientes con melanoma , las alteraciones elevadas en el número de copias somáticas se asocian con una respuesta menos eficaz a la terapia de bloqueo de puntos de control inmunológico anti- CTLA4 (proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos). [19]
Un trabajo de investigación publicado en 2008 se centra en los mecanismos implicados en la formación de aneuploidías, concretamente en el origen epigenético de las células aneuploides. La herencia epigenética se define como información celular distinta de la secuencia de ADN en sí, que aún es heredable durante la división celular. La metilación del ADN y las modificaciones de histonas comprenden dos de las principales modificaciones epigenéticas importantes para muchas condiciones fisiológicas y patológicas, incluido el cáncer. La metilación aberrante del ADN es la lesión molecular más común en las células cancerosas, incluso más frecuente que las mutaciones genéticas. Se supone que el silenciamiento del gen supresor de tumores mediante la hipermetilación del promotor de la isla CpG es la modificación epigenética más frecuente en las células cancerosas. Las características epigenéticas de las células pueden verse modificadas por varios factores, incluida la exposición ambiental, deficiencias de ciertos nutrientes, radiación, etc. Algunas de las alteraciones se han correlacionado con la formación de células aneuploides in vivo. En este estudio se sugiere, sobre una base cada vez más evidente, que no sólo la genética sino también la epigenética contribuyen a la formación de células aneuploides. [25]
Los términos "monosomía parcial" y "trisomía parcial" se utilizan para describir un desequilibrio del material genético causado por la pérdida o ganancia de parte de un cromosoma. En particular, estos términos se usarían en la situación de una translocación desequilibrada , donde un individuo porta un cromosoma derivado formado mediante la rotura y fusión de dos cromosomas diferentes. En esta situación, el individuo tendría tres copias de parte de un cromosoma (dos copias normales y la porción que existe en el cromosoma derivado) y solo una copia de parte del otro cromosoma involucrado en el cromosoma derivado. Las translocaciones robertsonianas , por ejemplo, representan una minoría muy pequeña de los casos de síndrome de Down (<5%). La formación de un isocromosoma da como resultado una trisomía parcial de los genes presentes en el isocromosoma y una monosomía parcial de los genes en el brazo perdido.
Los agentes capaces de causar aneuploidía se denominan aneugens. Muchos carcinógenos mutagénicos son aneugenos. Los rayos X , por ejemplo, pueden provocar aneuploidía al fragmentar el cromosoma; también puede apuntar al aparato del huso. [26] Otras sustancias químicas como la colchicina también pueden producir aneuploidía al afectar la polimerización de los microtúbulos .
La exposición de los hombres a riesgos relacionados con el estilo de vida, el medio ambiente y/o el trabajo puede aumentar el riesgo de aneuploidía de los espermatozoides . [27] El humo del tabaco contiene sustancias químicas que causan daños en el ADN. [28] Fumar también puede inducir aneuploidía. Por ejemplo, fumar aumenta tres veces la disomía del cromosoma 13 en los espermatozoides [29] y 2 veces la disomía YY. [30]
La exposición ocupacional al benceno se asocia con un aumento de 2,8 veces de la disomía XX y un aumento de 2,6 veces de la disomía YY en los espermatozoides. [31]
Los pesticidas se liberan al medio ambiente en cantidades suficientemente grandes como para que la mayoría de las personas tengan algún grado de exposición. Se ha informado que los insecticidas fenvalerato y carbarilo aumentan la aneuploidía de los espermatozoides. La exposición ocupacional de los trabajadores de las fábricas de pesticidas al fenvalerato se asocia con un mayor daño al ADN de los espermatozoides. [32] La exposición al fenvalerato aumentó la disomía del cromosoma sexual 1,9 veces y la disomía del cromosoma 18 2,6 veces. [33] La exposición de los trabajadores varones al carbarilo aumentó la fragmentación del ADN en los espermatozoides y también aumentó la disomía de los cromosomas sexuales en 1,7 veces y la disomía del cromosoma 18 en 2,2 veces. [34]
Los seres humanos están expuestos a compuestos perfluorados (PFC) en muchos productos comerciales. [35] Los hombres contaminados con PFC en sangre total o plasma seminal tienen espermatozoides con niveles elevados de fragmentación del ADN y aneuploidías cromosómicas. [35]
La aneuploidía de la línea germinal generalmente se detecta mediante cariotipo , un proceso en el que se fija y tiñe una muestra de células para crear el patrón típico de bandas cromosómicas claras y oscuras y se analiza una imagen de los cromosomas . Otras técnicas incluyen hibridación fluorescente in situ (FISH), PCR cuantitativa de repeticiones cortas en tándem , PCR de fluorescencia cuantitativa (QF-PCR), análisis de dosis por PCR cuantitativa , espectrometría de masas cuantitativa de polimorfismos de nucleótido único e hibridación genómica comparativa (CGH).
Estas pruebas también se pueden realizar prenatalmente para detectar aneuploidías en un embarazo, ya sea mediante amniocentesis o muestreo de vellosidades coriónicas . A las mujeres embarazadas de 35 años o más se les ofrecen pruebas prenatales porque la posibilidad de aneuploidía cromosómica aumenta a medida que aumenta la edad de la madre.
Los avances recientes han permitido métodos de prueba menos invasivos basados en la presencia de material genético fetal en la sangre materna. Ver Triple test y ADN fetal libre de células .
En sentido estricto, un complemento cromosómico que tiene un número de cromosomas distinto de 46 (en humanos) se considera heteroploide, mientras que un múltiplo exacto del complemento cromosómico haploide se considera euploide .