La deficiencia de galactosa-1-fosfato uridiltransferasa (galactosemia clásica) es el tipo más común de galactosemia , un error congénito del metabolismo de la galactosa , causado por una deficiencia de la enzima galactosa-1-fosfato uridiltransferasa . [1] Es un trastorno metabólico autosómico recesivo que puede causar enfermedad hepática y muerte si no se trata. El tratamiento de la galactosemia es más exitoso si se inicia temprano e incluye la restricción dietética de la ingesta de lactosa . Debido a que la intervención temprana es clave, la galactosemia se incluye en los programas de detección neonatal en muchas áreas. En la detección inicial, que a menudo implica medir la concentración de galactosa en sangre, la galactosemia clásica puede ser indistinguible de otros errores congénitos del metabolismo de la galactosa, incluida la deficiencia de galactoquinasa y la deficiencia de galactosa epimerasa . Se necesitan análisis adicionales de los metabolitos y las actividades enzimáticas para identificar el error metabólico específico.
En niños no diagnosticados y no tratados, la acumulación de metabolitos precursores debido a la actividad deficiente de la galactosa 1-fosfato uridiltransferasa (GALT) puede provocar problemas de alimentación, retraso del crecimiento , daño hepático, sangrado e infecciones. El primer síntoma que se presenta en un lactante suele ser ictericia prolongada . Sin una intervención en forma de restricción de galactosa, los lactantes pueden desarrollar hiperamonemia y sepsis , lo que puede provocar un shock. La acumulación de galactitol y la posterior hinchazón osmótica pueden provocar cataratas similares a las observadas en la deficiencia de galactoquinasa . [2] Las consecuencias a largo plazo de la ingesta continua de galactosa pueden incluir retraso en el desarrollo , dispraxia verbal del desarrollo y anomalías motoras. Las mujeres galactosémicas sufren con frecuencia insuficiencia ovárica, independientemente del tratamiento en forma de restricción de galactosa. [2]
La lactosa es un disacárido que consiste en glucosa y galactosa . Después de la ingestión de lactosa, más comúnmente de la leche materna para un bebé o de la leche de vaca y cualquier leche de un animal, la enzima lactasa hidroliza el azúcar en sus constituyentes monosacáridos, glucosa y galactosa. En el primer paso del metabolismo de la galactosa, la galactosa se convierte en galactosa-1-fosfato (Gal-1-P) por la enzima galactoquinasa . Gal-1-P se convierte en uridina difosfato galactosa (UDP-galactosa) por la enzima galactosa-1-fosfato uridililtransferasa , con UDP-glucosa actuando como el donante de UDP. La UDP-galactosa puede luego convertirse en lactosa, por la enzima lactosa sintasa o en UDP-glucosa por la UDP-galactosa epimerasa (GALE). [3]
En la galactosemia clásica, la actividad de la galactosa-1-fosfato uridiltransferasa está reducida o ausente, lo que lleva a una acumulación de los precursores, galactosa, galactitol y Gal-1-P. [3] La elevación de los precursores se puede utilizar para diferenciar la deficiencia de GALT de la deficiencia de galactoquinasa, ya que Gal-1-P normalmente no está elevada en la deficiencia de galactoquinasa.
Todas las formas de galactosemia se heredan de manera autosómica recesiva , lo que significa que los individuos afectados por galactosemia clásica deben haber heredado una copia mutada del gen GALT de ambos padres. Cada hijo de dos padres portadores tendría una probabilidad del 25 % de estar afectado, una probabilidad del 50 % de ser portador y una probabilidad del 25 % de heredar versiones normales del gen de cada padre. [ cita requerida ]
Existen varias variantes del gen GALT, que tienen diferentes niveles de actividad enzimática residual. Un paciente homocigoto para una de las mutaciones graves del gen GALT (comúnmente denominadas G/G) tendrá típicamente menos del 5% de la actividad enzimática esperada en un paciente no afectado. [2] La galactosemia Duarte es causada por mutaciones que producen una forma inestable de la enzima GALT, con expresión reducida del promotor. Los pacientes que son homocigotos para las mutaciones Duarte (D/D) tendrán niveles reducidos de actividad enzimática en comparación con los controles normales, pero a menudo pueden mantener una dieta normal. Los heterocigotos compuestos (D/G) a menudo se detectarán mediante pruebas de detección en recién nacidos y el tratamiento se basa en el grado de actividad enzimática residual. [2]
En la mayoría de las regiones, la galactosemia se diagnostica como resultado de una prueba de detección en recién nacidos , más comúnmente al determinar la concentración de galactosa en una gota de sangre seca. Algunas regiones realizarán una prueba de segundo nivel de la actividad de la enzima GALT en muestras con galactosa elevada, mientras que otras realizan mediciones tanto de GALT como de galactosa. Mientras se espera la prueba confirmatoria de la galactosemia clásica, el bebé generalmente se alimenta con una fórmula a base de soja, ya que la leche humana y de vaca contiene galactosa como componente de la lactosa. [4] Las pruebas confirmatorias incluirían la medición de la actividad enzimática en los glóbulos rojos, la determinación de los niveles de Gal-1-P en la sangre y la prueba de mutación. El diagnóstico diferencial de las concentraciones elevadas de galactosa en la sangre en un resultado de detección en recién nacidos puede incluir otros trastornos del metabolismo de la galactosa, incluida la deficiencia de galactoquinasa y la deficiencia de galactosa epimerasa . Los ensayos enzimáticos se realizan comúnmente utilizando detección fluorométrica o sustratos marcados radiactivamente más antiguos.
No existe cura para la deficiencia de GALT; en los pacientes más gravemente afectados, el tratamiento consiste en una dieta sin galactosa de por vida. La identificación temprana y la implementación de una dieta modificada mejoran en gran medida el pronóstico para los pacientes. El grado de actividad enzimática residual de GALT determina el grado de restricción dietética. Los pacientes con niveles más altos de actividad enzimática residual generalmente pueden tolerar niveles más altos de galactosa en sus dietas. A medida que los pacientes envejecen, la restricción dietética suele relajarse. [2] Con la mayor identificación de pacientes y la mejora de sus resultados, aún se está entendiendo el manejo de los pacientes con galactosemia en la edad adulta. [ cita requerida ]
Después del diagnóstico, los pacientes a menudo reciben suplementos de calcio y vitamina D 3 . Las manifestaciones a largo plazo de la enfermedad, que incluyen insuficiencia ovárica en mujeres, ataxia y retrasos en el crecimiento, no se comprenden por completo. [2] El control de rutina de los pacientes con deficiencia de GALT incluye la determinación de los niveles de metabolitos (galactosa 1-fosfato en glóbulos rojos y galactitol en orina) para medir la eficacia y la adherencia a la terapia dietética, el examen oftalmológico para la detección de cataratas y la evaluación del habla, con la posibilidad de terapia del habla si es evidente la dispraxia verbal del desarrollo . [2]
Se asume que Gal-1-P es un agente tóxico, ya que la inhibición de la Galactoquinasa previene la toxicidad en modelos de enfermedad, [5] [6] aunque esto es controvertido para los modelos de Drosophila. [7] El agotamiento de fosfato como consecuencia de Gal-1-P también se propone como un mecanismo de toxicidad en modelos de levadura. [8]