Los moduladores de la ligasa E3 de Cereblon , también conocidos como fármacos imida inmunomoduladores ( IMiD ), son una clase de fármacos inmunomoduladores [1] (fármacos que ajustan las respuestas inmunitarias ) que contienen un grupo imida . La clase IMiD incluye la talidomida y sus análogos ( lenalidomida , pomalidomida , mezigdomida e iberdomida ). [1] Estos medicamentos también pueden denominarse "moduladores de Cereblon". Cereblon (CRBN) es la proteína a la que se dirige esta clase de medicamentos.
El nombre "IMiD" alude tanto a "IMD" para "fármaco inmunomodulador" como a las formas imida , imido- , imid- e imid .
El desarrollo de análogos de la talidomida se vio precipitado por el descubrimiento de las propiedades antiangiogénicas y antiinflamatorias del fármaco, lo que dio lugar a una nueva forma de combatir el cáncer y algunas enfermedades inflamatorias después de su prohibición en 1961. Los problemas con la talidomida incluyeron efectos secundarios teratogénicos, alta incidencia de otras reacciones adversas, mala solubilidad en agua y mala absorción intestinal.
En 1998, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) aprobó la talidomida para su uso en mieloma múltiple (MM) recién diagnosticado bajo estrictas regulaciones. [2] Esto ha llevado al desarrollo de una serie de análogos con menos efectos secundarios y mayor potencia que incluyen lenalidomida y pomalidomida , que actualmente son comercializados y fabricados por Celgene .
La talidomida fue lanzada originalmente en la República Federal de Alemania (Alemania Occidental) bajo el sello Contergan el 1 de octubre de 1957 por Chemie Grünenthal (ahora Grünenthal ). El fármaco se recetaba principalmente como sedante o hipnótico, pero también se utilizaba como antiemético para las náuseas matutinas en mujeres embarazadas. La droga fue prohibida en 1961 después de que se observaron sus propiedades teratogénicas . Los problemas con la talidomida fueron, además de los efectos secundarios teratogénicos, una alta incidencia de otras reacciones adversas junto con una mala solubilidad en agua y absorción intestinal . [3] [4] Las reacciones adversas incluyen neuropatía periférica en la gran mayoría de los pacientes, estreñimiento , tromboembolismo y complicaciones dermatológicas . [5]
Cuatro años después de que la talidomida fuera retirada del mercado por su capacidad para inducir defectos congénitos graves, se descubrieron sus propiedades antiinflamatorias cuando pacientes con eritema nudoso leproso (ENL) utilizaron talidomida como sedante y redujo tanto los signos como los síntomas clínicos de la enfermedad. enfermedad. Se descubrió que la talidomida inhibe el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) en 1991 (5a Sampaio, Sarno, Galilly Cohn y Kaplan, JEM 173 (3) 699–703, 1991). El TNF-α es una citoquina producida por macrófagos del sistema inmunológico y también un mediador de la respuesta inflamatoria. Por tanto, el fármaco es eficaz contra algunas enfermedades inflamatorias como ENL (6a Sampaio, Kaplan, Miranda, Nery..... JID 168 (2) 408-414 2008). En 1994 se descubrió que la talidomida tenía actividad antiangiogénica [6] y antitumoral [7], lo que impulsó el inicio de ensayos clínicos para el cáncer, incluido el mieloma múltiple. El descubrimiento de las actividades antiinflamatorias, antiangiogénicas y antitumorales de la talidomida aumentó el interés de seguir investigando y sintetizando análogos más seguros. [8] [9]
Lenalidomida es el primer análogo de la talidomida que se comercializa. Es considerablemente más potente que su fármaco original con sólo dos diferencias a nivel molecular: un grupo amino añadido en la posición 4 del anillo de ftaloilo y la eliminación de un grupo carbonilo del anillo de ftaloilo. [10] El desarrollo de lenalidomida comenzó a finales de la década de 1990 y los ensayos clínicos de lenalidomida comenzaron en 2000. En octubre de 2001, se concedió a lenalidomida el estatus de huérfano para el tratamiento del MM. A mediados de 2002 entró en la fase II y a principios de 2003 en la fase III. En febrero de 2003, la FDA concedió el estatus de vía rápida a la lenalidomida para el tratamiento del MM recidivante o refractario. [8] En 2006 fue aprobado para el tratamiento del MM junto con dexametasona y en 2007 por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). En 2008, un ensayo de fase II observó eficacia en el tratamiento del linfoma no Hodgkin . [11]
La pomalidomida (3-aminotalidomida) fue el segundo análogo de la talidomida que entró en la clínica y fue más potente que sus dos predecesores. [12] Reportado por primera vez en 2001, se observó que la pomalidomida inhibía directamente la proliferación de células de mieloma y, por lo tanto, inhibía el MM tanto en el tumor como en los compartimentos vasculares. [13] Esta actividad dual de la pomalidomida la hace más eficaz que la talidomida tanto in vitro como in vivo . [14] Este efecto no está relacionado con la inhibición del TNF-α, ya que los inhibidores potentes del TNF-α, como el rolipram y la pentoxifilina, no inhibieron el crecimiento de las células de mieloma ni la angiogénesis. [9] Se ha informado sobre la regulación positiva del interferón gamma, IL-2 e IL-10 para pomalidomida y puede contribuir a sus actividades antiangiogénicas y antimieloma.
La molécula de talidomida es un derivado sintético del ácido glutámico y consta de un anillo de glutarimida y un anillo de ftaloilo (Figura 5). [15] [16] Su nombre IUPAC es 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindol-1,3-diona y tiene un centro quiral [15] Después de que se informara la inhibición selectiva del TNF-α por parte de la talidomida , se renovó el esfuerzo en el desarrollo clínico de la talidomida. El desarrollo clínico condujo al descubrimiento de nuevos análogos que se esforzaban por mejorar sus actividades y disminuir los efectos secundarios. [8] [17]
Clínicamente, la talidomida siempre se ha utilizado como racemato . Generalmente, el isómero S se asocia con los infames efectos teratogénicos de la talidomida y el isómero R carece de propiedades teratogénicas pero transmite efectos sedantes; [8] sin embargo, esta opinión es muy debatida y se ha argumentado que el modelo animal que estos diferentes efectos R y S se observaron en no era sensible a los efectos teratogénicos de la talidomida. Informes posteriores en conejos, que son una especie sensible, revelaron efectos teratogénicos de ambos isómeros. [8] [15] [16] [17] Además, se ha demostrado que los enantiómeros de talidomida se interconvierten in vivo debido al hidrógeno quiral ácido en el centro asimétrico (que se muestra, para el análogo EM-12, en la Figura 3), [ 16] [17] por lo que el plan de administrar un enantiómero único purificado para evitar los efectos teratogénicos probablemente será en vano. [8] [15] [16]
Uno de los análogos de interés se obtuvo mediante la sustitución del anillo de ftaloilo con isoindolinona. Se le dio el nombre de EM-12 (Figura 3). Se pensaba que este reemplazo aumentaba la biodisponibilidad de la sustancia debido a una mayor estabilidad. Se había informado que la molécula era un agente teratogénico aún más potente que la talidomida en ratas, conejos y monos. Además, estos análogos son inhibidores de la angiogénesis más potentes que la talidomida. [13] Además, la amino-talidomida y el amino-EM-12 fueron potentes inhibidores del TNF-α. [16] Estos dos análogos posteriormente recibieron el nombre de lenalidomida, que es el aminoanálogo EM-12, y pomalidomida, el aminoanálogo de talidomida. [8]
El uso principal de los IMiD en medicina es el tratamiento de cánceres y enfermedades autoinmunes (incluida una que es una respuesta a la infección por lepra ). [18] Las indicaciones para estos agentes que han recibido aprobación regulatoria incluyen: [19]
Las indicaciones no autorizadas para las cuales parecen tratamientos prometedores incluyen: [20]
La FDA ha aprobado la talidomida para ENL y MM en combinación con dexametasona . La EMA también lo ha aprobado para tratar el MM en combinación con prednisona y/o melfalán . Las indicaciones huérfanas de la FDA incluyen enfermedad de injerto contra huésped , infección micobacteriana, úlceras aftosas recurrentes, estomatitis aftosa recurrente grave , neoplasias malignas cerebrales primarias, síndrome de emaciación asociado al SIDA, enfermedad de Crohn , sarcoma de Kaposi , síndrome mielodisplásico y trasplante de células madre hematopoyéticas . [21] [22]
Lenalidomida está aprobada en casi 70 países, en combinación con dexametasona para el tratamiento de pacientes con MM que han recibido al menos una terapia previa. Las indicaciones huérfanas incluyen linfoma difuso de células B grandes , leucemia linfocítica crónica y linfoma de células del manto . La lenalidomida también está aprobada para la anemia dependiente de transfusiones debido a síndromes mielodisplásicos de riesgo bajo o intermedio 1 asociados con una anomalía citogenética de deleción 5q con o sin anomalías citogenéticas adicionales en los EE. UU., Canadá, Suiza, Australia, Nueva Zelanda, Malasia, Israel y varios países de América Latina, mientras que la solicitud de autorización de comercialización se está evaluando actualmente en varios otros países. [23] [24] Ya se encuentran en proceso o se están realizando numerosos ensayos clínicos para explorar el uso adicional de lenalidomida, sola o en combinación con otros medicamentos. Algunas de estas indicaciones incluyen leucemia mieloide aguda , linfoma folicular , linfoma MALT , macroglobulinemia de Waldenström , lupus eritematoso , linfoma de Hodgkin , síndrome mielodisplásico y más. [25] [26]
La pomalidomida se presentó para la aprobación de la FDA el 26 de abril de 2012 [27] y el 21 de junio se anunció que el medicamento obtendría la revisión estándar de la FDA. Se presentó una solicitud de autorización de comercialización a la EMA el 21 de junio de 2012, donde la decisión podría llegar tan pronto como a principios de 2013. La EMA ya ha concedido a pomalidomida una designación huérfana para mielofibrosis primaria , MM, esclerosis sistémica , mielofibrosis post -policitemia y post-trombocitemia esencial. [28]
Las principales toxicidades de los IMiD aprobados son neuropatía periférica , trombocitopenia , anemia y tromboembolismo venoso . [20] Puede haber un mayor riesgo de neoplasias malignas secundarias, especialmente leucemia mieloide aguda en quienes reciben IMiD. [20]
La teratogenicidad de la talidomida ha sido objeto de mucho debate y a lo largo de los años se han propuesto numerosas hipótesis . Dos de las más conocidas han sido la hipótesis de la antiangiogénesis y la hipótesis del modelo de estrés oxidativo, con considerable evidencia experimental que respalda estas dos hipótesis con respecto a la teratogenicidad de la talidomida. [29]
Recientemente, han surgido nuevos hallazgos que sugieren un nuevo mecanismo de teratogenicidad. Cereblon es una proteína de 51 k Da localizada en el citoplasma , el núcleo y la membrana periférica de las células en numerosas partes del cuerpo. [30] Actúa como un componente de la ubiquitina ligasa E3 , regulando varios procesos de desarrollo, incluida la embriogénesis , la carcinogénesis y la regulación del ciclo celular, a través de la degradación ( ubiquitinación ) de sustratos desconocidos. Se ha demostrado que la talidomida se une al cereblon, inhibiendo la actividad de la ubiquitina ligasa E3, lo que resulta en la acumulación de los sustratos de la ligasa y la regulación negativa del factor de crecimiento de fibroblastos 8 (FGF8) y FGF10 . Esto interrumpe el circuito de retroalimentación positiva entre los dos factores de crecimiento, lo que posiblemente cause tanto defectos congénitos múltiples como efectos antimieloma.
Los hallazgos también respaldan la hipótesis de que un aumento en la expresión del cereblon es un elemento esencial del efecto antimieloma tanto de lenalidomida como de pomalidomida. [29] La expresión de Cereblon fue tres veces mayor en los pacientes que respondieron en comparación con los que no respondieron y una mayor expresión de Cereblon también se asoció con una respuesta parcial o completa, mientras que una expresión más baja se asoció con una enfermedad estable o progresiva. [30]
Su mecanismo de acción no está del todo claro, pero se sabe que inhibe la producción del factor de necrosis tumoral , interleucina 6 e inmunoglobulina G y VEGF (lo que conduce a sus efectos antiangiogénicos), coestimula las células T y las células NK y Aumenta la producción de interferón gamma e interleucina 2 . [31] [32] [33] Sus efectos teratogénicos parecen estar mediados por la unión al cereblon . [34]
Se cree que la talidomida y sus análogos, lenalidomida y pomalidomida, actúan de manera similar, aunque aún no se comprende completamente su mecanismo de acción exacto. Se cree que actúan a través de diferentes mecanismos en diversas enfermedades. El efecto neto probablemente se debe a la combinación de diferentes mecanismos. El mecanismo de acción se explicará a la luz del conocimiento actual.
La talidomida y sus análogos inmunomoduladores alteran la producción de las citocinas inflamatorias TNF-α, IL-1 , IL-6 , IL-12 y la citocina antiinflamatoria IL-10 . [30] Se cree que los análogos inhiben la producción de TNF-α, donde los análogos son hasta 50.000 veces más potentes in vitro que el fármaco original talidomida. [35] Se cree que el mecanismo se debe a una mayor degradación del ARNm de TNF-α , lo que da como resultado cantidades disminuidas de esta citocina proinflamatoria secretada. [36] Esto explica el efecto de la talidomida cuando se administra a pacientes con ENL, ya que comúnmente tienen niveles altos de TNF-α en la sangre y en lesiones dermatológicas. [8] Por el contrario, el ensayo in vitro demostró que el TNF-α en realidad aumenta la activación de las células T, donde los linfocitos T CD4+ y CD8+ fueron estimulados por anti-CD3 [8] [35], lo que se confirmó más tarde en ensayos de fase temprana. involucrando tumores sólidos y enfermedades dermatológicas inflamatorias. [36] La IL-12 es otra citoquina suprimida y potenciada por la talidomida y sus análogos. Cuando los monocitos son estimulados por lipopolisacáridos , la producción de IL-12 se suprime, pero durante la estimulación de las células T la producción aumenta. [35]
Se cree que la lenalidomida es aproximadamente 1000 veces más potente in vitro que la talidomida en cuanto a propiedades antiinflamatorias y la pomalidomida aproximadamente 10 veces más potente que la lenalidomida. Sin embargo, vale la pena señalar que, al comparar lenalidomida y pomalidomida, la relevancia clínica de una mayor potencia in vitro no está clara, ya que la dosis máxima tolerada de pomalidomida es de 2 mg al día en comparación con 25 mg de lenalidomida, lo que lleva a una concentración plasmática del fármaco entre 10 y 100 veces menor. pomalidomida. [37]
La talidomida y sus análogos ayudan con la coestimulación de las células T a través del complejo B7 - CD28 al fosforilar la tirosina en el receptor CD28. [8] Los datos in vitro sugieren que esta coestimulación conduce a una mayor liberación de citoquinas de tipo Th1 de IFN-γ e IL-2 que estimula aún más la proliferación de células T clonales y la proliferación y actividad de las células asesinas naturales . Esto mejora la citotoxicidad celular natural y dependiente de anticuerpos . [38] La lenalidomida y la pomalidomida son entre 100 y 1000 veces más potentes para estimular la proliferación clonal de células T que la talidomida. Además, los datos in vitro sugieren que la pomalidomida revierte las células Th2 en Th1 al mejorar el factor de transcripción T-bet . [30]
Se ha informado que la angiogénesis o el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos se corresponden con la progresión del MM, donde el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y su receptor, bFGF [8] e IL-6 [35] parecen ser necesarios para la migración de las células endoteliales durante la angiogénesis. Se cree que la talidomida y sus análogos suprimen la angiogénesis mediante la modulación de los factores mencionados anteriormente, donde la potencia de la actividad antiangiogénica de la lenalidomida y la pomalidomida fue 2-3 veces mayor que la de la talidomida en varios ensayos in vivo . [39] La talidomida también ha sido Se ha demostrado que bloquea la actividad de NF-κB mediante el bloqueo de IL-6, y se ha demostrado que NF-κB está involucrado en la angiogénesis. [35] La inhibición del TNF-α no es el mecanismo de inhibición de la angiogénesis por parte de la talidomida, ya que muchos otros inhibidores del TNF-α no inhiben la angiogénesis. [6]
Se cree que la actividad antitumoral in vivo de la talidomida se debe al potente efecto antiangiogénico y también a cambios en la expresión de citoquinas. Se ha demostrado que los ensayos in vitro sobre apoptosis en células MM, cuando se tratan con talidomida y sus análogos, regulan positivamente la actividad de caspasa-8 . Esto provoca una conversación cruzada de señalización apoptótica entre caspasa-8 y caspasa-9, lo que lleva a una regulación positiva indirecta de la actividad de caspasa-9. [30] [36] Una mayor actividad antitumoral está mediada por la inhibición de la proteína de apoptosis-2 [39] y los efectos pro-supervivencia de IGF-1 , aumentando la sensibilidad a la muerte celular mediada por FAS y mejorando el ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF . [36] También se ha demostrado que causan una detención del ciclo celular G0 / G1 dependiente de la dosis en líneas celulares de leucemia [35] donde los análogos mostraron 100 veces más potencia que la talidomida. [37]
Vacca descubrió por primera vez el papel de la angiogénesis en el soporte del mieloma en 1994. [40] Descubrieron que el aumento de la angiogénesis en la médula ósea se correlaciona con el crecimiento del mieloma y que las células estromales de soporte son una fuente importante de moléculas angiogénicas en el mieloma. Se cree que esto es un componente principal del mecanismo in vivo mediante el cual la talidomida inhibe el mieloma múltiple.
Además, se cree que las respuestas inflamatorias dentro de la médula ósea fomentan muchas enfermedades hematológicas. La secreción de IL-6 por las células del estroma de la médula ósea (BMSC) y la secreción de las moléculas de adhesión VCAM-1 , ICAM-1 y LFA , se induce en presencia de TNF-α y la adhesión de las células MM a las BMSC. La IL-6 promueve la proliferación in vitro de líneas celulares de MM y la inhibición de la apoptosis mediada por Fas. [36] La talidomida y sus análogos disminuyen directamente la regulación positiva de IL-6 e indirectamente a través de TNF-α, reduciendo así la secreción de moléculas de adhesión, lo que lleva a que menos células MM se adhieran a BMSC. Los osteoclastos se vuelven muy activos durante el MM, lo que lleva a la resorción ósea y a la secreción de diversos factores de supervivencia del MM. Disminuyen los niveles de moléculas de adhesión fundamentales para la activación de los osteoclastos, disminuyen la formación de células que forman osteoclastos y regulan a la baja la catepsina K , una importante cisteína proteasa expresada en los osteoclastos. [39]
Dado que el mecanismo de acción de la talidomida y sus análogos no está completamente claro y el biorreceptor de estas sustancias no ha sido identificado, la comprensión de la relación entre la estructura y la actividad de la talidomida y sus análogos se deriva principalmente de modelos moleculares y de investigaciones continuas. . [17] [41] La información sobre el SAR de la talidomida y sus análogos aún está en proceso, por lo que cualquier tendencia detallada aquí se observa durante los estudios individuales. La investigación se ha centrado principalmente en mejorar la inhibición del TNF-α y la PDE4 de la talidomida, [8] [15], así como la actividad antiangiogénesis. [42] [43]
La investigación indicó que una sustitución en el anillo de ftaloilo aumentaría la actividad de inhibición del TNF-α (Figura 5). Se probó una sustitución de un grupo amino en varias ubicaciones del anillo de ftaloilo (C4, C5, C6, C7) de talidomida y EM-12 (descrito anteriormente). La adición de amino en la ubicación C4 tanto en la talidomida como en EM-12 dio como resultado una inhibición mucho más potente del TNF-α. Esto también reveló que el grupo amino necesitaba estar directamente opuesto al grupo carbonilo en el sistema de anillos de isoindolinona para lograr la actividad más potente. [44] Estos análogos no inhiben la PDE4 y, por lo tanto, no actúan mediante la inhibición de la PDE4. Se han probado con diversos resultados otras adiciones de grupos más largos y grandes en la posición C4 y C5 del sistema de anillos de ftaloílo de la talidomida, algunos con funcionalidad de olefina . Se observó un mayor efecto inhibidor, en comparación con la talidomida, en los grupos que tenían un átomo de oxígeno unido directamente a la olefina C5 o C4. La adición de yodo y bromo en C4 o C5 dio como resultado una actividad igual o menor en comparación con la talidomida. [45] Estos grupos no se compararon con lenalidomida o pomalidomida.
La estructura común para los análogos que inhiben el TNF-α mediante la inhibición de la PDE4 se prepara hidrolizando el anillo de glutarimida de la talidomida. Estos análogos no tienen hidrógeno quiral ácido, a diferencia de la talidomida, y por lo tanto se esperaría que fueran quiralmente estables. [16]
En el anillo de fenilo, un resto 3,4-dialcoxifenilo (Figura 6) es un farmacóforo conocido en inhibidores de PDE4 como el rolipram . La actividad óptima se logra con un grupo metoxi en la posición 4 (X2) y un grupo más grande, como ciclopentoxi en la posición 3 del carbono (X3). Sin embargo, los análogos inhibidores de la talidomida PDE4 no siguen directamente el SAR de los análogos de rolipram. Para los análogos de talidomida, un grupo etoxi en X3 y un grupo metoxi en X2, siendo X1 solo un hidrógeno, dieron la mayor inhibición de PDE4 y TNF-α. [15] Los sustitutos más grandes que dietoxi en la posición X2-X3 tuvieron una actividad disminuida. Los efectos de estas sustituciones parecen estar mediados por efectos estéricos. [16]
Para la posición Y, se han explorado varios grupos. Las amidas sustituidas que eran más grandes que la metilamida (CONHCH 3 ) disminuyen la actividad de inhibición de la PDE4. [16] Usando un ácido carboxílico como punto de partida, un grupo amida tiene una actividad de inhibición de PDE4 similar, pero se demostró que ambos grupos son considerablemente menos potentes que un grupo éster metílico, que tenía un aumento de aproximadamente seis veces en la actividad inhibidora de PDE4. El grupo sulfona tuvo una inhibición de PDE4 similar a la del grupo éster metílico. La mejor inhibición de la PDE4 se observó cuando se unió un grupo nitrilo, que tiene 32 veces más actividad inhibidora de la PDE4 que el ácido carboxílico. [15] Los sustituyentes en Y que conducen a un aumento de la actividad inhibidora de la PDE4 siguieron el orden:
Se exploraron las sustituciones en el anillo de ftaloilo y se observó que los grupos nitro en la ubicación C4 o C5 disminuían la actividad, pero la sustitución de amino C4 o C5 la aumentaba dramáticamente. [16] Cuando se examinó la sustitución en la ubicación 4 (Z) en el anillo de ftaloilo, los grupos hidroxilo y metoxi parecen hacer que el análogo sea un inhibidor de PDE4 menos potente. Se observó un aumento de la actividad con amino y dimetilamino en un grado similar, pero un grupo metilo mejoró la actividad aún más que los grupos antes mencionados. Un grupo 4- N -acetilamino tenía una actividad inhibidora de PDE4 ligeramente menor, en comparación con el grupo metilo, pero aumentó aún más la actividad inhibidora de TNF-α del compuesto. [15] Los sustituyentes en Z que conducen al aumento de la actividad inhibidora de la PDE4 siguieron el orden:
Para la actividad de inhibición de la angiogénesis, parece ser necesario un anillo de glutarimida intacto. Se probaron diferentes grupos en la posición R. Las sustancias que tenían sales de nitrógeno como grupo R mostraron buena actividad. La actividad inhibidora de la angiogénesis mejorada podría deberse a una mayor solubilidad o a que el nitrógeno cargado positivamente ha añadido interacción con el sitio activo. La tetrafluoración del anillo de ftaloilo parece aumentar la inhibición de la angiogénesis. [42]
A continuación se describen esquemas para sintetizar talidomida, lenalidomida y pomalidomida, según lo informado en literatura primaria destacada . Tenga en cuenta que estos esquemas de síntesis no reflejan necesariamente las estrategias de síntesis orgánica utilizadas para sintetizar estas entidades químicas individuales.
La síntesis de talidomida generalmente se ha realizado como se ve en el esquema 1. Esta síntesis es un proceso de tres pasos razonablemente simplista. Sin embargo, la desventaja de este proceso es que el último paso requiere una reacción de fusión a alta temperatura que exige múltiples recristalizaciones y no cumple con el equipo estándar.
El esquema 2 es la ruta de síntesis más nueva que fue diseñada para hacer la reacción más directa y producir mejores rendimientos. Esta ruta utiliza L -glutamina en lugar de ácido L -glutámico como material de partida y, al dejarlo reaccionar con N -carbetoxiftalimida, se obtiene N -ftaloil- L -glutamina (4), con un rendimiento del 50 al 70%. Luego, la sustancia 4 se agita en una mezcla con carbonildiimidazol ( CDI ) con suficiente 4-dimetilaminopiridina ( DMAP ) en tetrahidrofurano ( THF ) para catalizar la reacción y se calienta a reflujo durante 15 a 18 horas. Durante el reflujo, la talidomida cristaliza fuera de la mezcla. El paso final proporciona un rendimiento de talidomida del 85 al 93%, lo que eleva el rendimiento total al 43-63%. [46]
Ambos aminoanálogos se preparan a partir de la condensación de clorhidrato de 3-aminopiperidina-2,6-diona (Compuesto 3) que se sintetiza en una reacción de dos etapas a partir de Cbz - L -glutamina disponible comercialmente. La Cbz- L- glutamina se trata con CDI en THF a reflujo para producir Cbz-aminoglutarimida. Para eliminar el grupo protector Cbz , se realizó hidrogenólisis , bajo 50 a 60 psi de hidrógeno con 10% Pd/C mezclado con acetato de etilo y HCl. Luego se hizo reaccionar el hidrocloruro formulado (Compuesto 3 en el Esquema 3) con anhídrido 3-nitroftálico en ácido acético a reflujo para producir el análogo de talidomida 4-nitro sustituido y luego el grupo nitro se redujo con hidrogenación para dar pomalidomida. [44]
La lenalidomida se sintetiza de manera similar utilizando el compuesto 3 (3-aminopiperidina-2,6-diona) tratado con un 2-(bromometil)benzoato de metilo nitrosustituido e hidrogenación del grupo nitro. [44]