La mielofibrosis primaria ( PMF ) es un cáncer de sangre poco común en la médula ósea . [1] Está clasificado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como un tipo de neoplasia mieloproliferativa , un grupo de cánceres en los que hay activación y crecimiento de células mutadas en la médula ósea . Esto se asocia con mayor frecuencia con una mutación somática en los genes JAK2 , CALR o MPL . En la FMP, las partes óseas de la médula ósea se remodelan en un proceso llamado osteoesclerosis; Además, los fibroblastos secretan proteínas de colágeno y reticulina que se denominan colectivamente ( fibrosis ). Estos dos procesos patológicos comprometen la función normal de la médula ósea dando como resultado una disminución de la producción de células sanguíneas como eritrocitos (glóbulos rojos), granulocitos y megacariocitos , células estas últimas encargadas de la producción de plaquetas .
Los signos y síntomas incluyen fiebre, sudores nocturnos, dolor de huesos, fatiga y dolor abdominal. El aumento de las infecciones, el sangrado y el agrandamiento del bazo ( esplenomegalia ) también son características de la enfermedad. Los pacientes con mielofibrosis tienen un mayor riesgo de sufrir leucemia meiloide aguda e insuficiencia franca de la médula ósea.
En 2016, la mielofibrosis primaria prefibrótica se clasificó formalmente como una afección distinta que progresa a PMF manifiesta en muchos pacientes, siendo la principal diferencia diagnóstica el grado de fibrosis. [2]
La característica principal de la mielofibrosis primaria es la fibrosis de la médula ósea, [3] pero suele ir acompañada de:
La causa subyacente de la PMF casi siempre está relacionada con una mutación adquirida en JAK2 , CALR o MPL en una célula madre/progenitora hematopoyética en la médula ósea. [5] Existe una asociación entre las mutaciones de los genes JAK2 , CALR o MPL y la mielofibrosis. [6] Aproximadamente el 90% de las personas con mielofibrosis tienen una de estas mutaciones; El 10% no presenta mutaciones en estos tres genes. Estas mutaciones no son específicas de la mielofibrosis, pero se observan en otras neoplasias mieloproliferativas, específicamente en la policitemia vera y la trombocitemia esencial . [3]
La proteína JAK2 está mutada dando riesgo a una proteína variante con una sustitución de aminoácidos comúnmente denominada V617F; la mutación que causa esta variante se encuentra en aproximadamente la mitad de los individuos con mielofibrosis primaria. [7] La sustitución V617F es un cambio de aminoácido de valina a fenilalanina en la posición 617 de la proteína JAK2. Las Janus quinasas (JAK) son tirosina quinasas no receptoras que forman parte de la vía de señalización activada por receptores que reconocen citocinas y factores de crecimiento. Estos incluyen receptores de eritropoyetina , trombopoyetina , la mayoría de las interleucinas e interferón . [7] Las mutaciones de JAK2 desempeñan un papel importante en la patogénesis de todas las MPN porque todas las mutaciones reconocidas causan la activación constitutiva de la vía que controla la producción de células sanguíneas que surgen de las células madre hematopoyéticas . La sustitución de V617F también hace que las células hematopoyéticas sean más sensibles a los factores de crecimiento que utilizan JAK2 para la transducción de señales , que incluyen la eritropoyetina y la trombopoyetina . [8]
El gen MPL codifica una proteína que actúa como receptor de trombopoyetina, un factor de crecimiento que mejora la producción de plaquetas. Una mutación en ese gen, que da lugar a la sustitución W515L, produce un receptor de trombopoyetina que es constitutivamente activo incluso en ausencia de trombopoyetina. Los megacariocitos anormales vuelven a predominar en la médula ósea y aumenta la producción de plaquetas. Los megacariocitos mutantes también liberan factores de crecimiento que estimulan otras células de la médula ósea, incluidos los fibroblastos, las células que son estimuladas para secretar un exceso de colágeno , [9] mediante la secreción de PDGF y TGF-β1 . [10]
La mielofibrosis es un trastorno neoplásico clonal de la hematopoyesis , la formación de componentes celulares sanguíneos. Es uno de los trastornos mieloproliferativos , enfermedades de la médula ósea en las que se produce un exceso de células en algún momento. La producción de citocinas como el factor de crecimiento de fibroblastos por parte del clon de células hematopoyéticas anormales (particularmente por megacariocitos ) [11] conduce a la sustitución del tejido hematopoyético de la médula ósea por tejido conectivo a través de la fibrosis de colágeno . La disminución del tejido hematopoyético perjudica la capacidad del paciente para generar nuevas células sanguíneas, lo que provoca una pancitopenia progresiva , una escasez de todos los tipos de células sanguíneas. Sin embargo, la proliferación de fibroblastos y el depósito de colágeno es un fenómeno secundario y los fibroblastos en sí no forman parte del clon celular anormal. [ cita necesaria ]
En la mielofibrosis primaria, se produce una cicatrización progresiva o fibrosis de la médula ósea, por los motivos descritos anteriormente. El resultado es la hematopoyesis extramedular , es decir, la formación de células sanguíneas que se produce en sitios distintos de la médula ósea, ya que las células hematopoyéticas se ven obligadas a migrar a otras áreas, particularmente al hígado y al bazo . Esto provoca un agrandamiento de estos órganos. En el hígado, el tamaño anormal se llama hepatomegalia . El agrandamiento del bazo se llama esplenomegalia , que también contribuye a provocar pancitopenia, particularmente trombocitopenia y anemia . Otra complicación de la hematopoyesis extramedular es la poiquilocitosis o la presencia de glóbulos rojos con forma anormal . [ cita necesaria ]
La mielofibrosis puede ser una complicación tardía de otros trastornos mieloproliferativos, como la policitemia vera y, con menor frecuencia, la trombocitemia esencial . En estos casos, la mielofibrosis se produce como resultado de la evolución somática del clon anormal de células madre hematopoyéticas que causó el trastorno original. En algunos casos, el desarrollo de mielofibrosis después de estos trastornos puede acelerarse con el fármaco de quimioterapia oral hidroxiurea . [12]
El sitio principal de la hematopoyesis extramedular en la mielofibrosis es el bazo , que suele estar notablemente agrandado y en ocasiones pesa hasta 4.000 g. Como resultado del agrandamiento masivo del bazo , a menudo se producen múltiples infartos subcapsulares en el bazo, lo que significa que, debido a la interrupción del suministro de oxígeno al bazo, se produce una muerte parcial o total del tejido. A nivel celular , el bazo contiene precursores de glóbulos rojos, precursores de granulocitos y megacariocitos , destacando los megacariocitos por su número y sus extrañas formas. Se cree que los megacariocitos participan en la causa de la fibrosis secundaria que se observa en esta afección, como se analizó anteriormente en "Mecanismo". A veces se observa una actividad inusual de los glóbulos rojos , los glóbulos blancos o las plaquetas . El hígado suele estar moderadamente agrandado, con focos de hematopoyesis extramedular. Microscópicamente, los ganglios linfáticos también contienen focos de hematopoyesis, pero estos son insuficientes para provocar un agrandamiento. [ cita necesaria ]
También hay informes de hematopoyesis en los pulmones . Estos casos están asociados con hipertensión en las arterias pulmonares . [13]
La médula ósea en un caso típico es hipercelular y difusamente fibrótica . Tanto al principio como al final de la enfermedad, los megacariocitos suelen ser prominentes y suelen ser displásicos . [ cita necesaria ]
Epidemiológicamente , el trastorno suele desarrollarse lentamente y se observa principalmente en personas mayores de 50 años. [14]
El diagnóstico se realiza sobre la base de una biopsia de médula ósea . La fibrosis de grado 2 o 3 define PMF manifiesta, mientras que el grado 0 o 1 define mielofibrosis primaria prefibrótica . [ cita necesaria ]
Un examen físico del abdomen puede revelar agrandamiento del bazo , del hígado o de ambos . [3] Fibrosis con reticulina lineal dispersa en las primeras etapas. En este paciente, los síntomas y hallazgos son consistentes con mielofibrosis primaria (PMF). PMF es un trastorno mieloproliferativo clonal que a menudo se asocia con una mutación JAK2. Una de las características clave de la PMF es el desarrollo de fibrosis en la médula ósea. En las primeras etapas de la enfermedad, la fibrosis se caracteriza por fibras de reticulina lineales dispersas. Esto se puede observar en una biopsia de médula ósea. Las otras opciones de respuesta no concuerdan con los hallazgos observados en PMF. La trombocitopenia esencial mostraría hipercelularidad con numerosos megacariocitos anormales en la biopsia de médula ósea. La policitemia vera mostraría hipercelularidad con fibrosis en etapas posteriores. Síndromes mielodisplásicos,
mostraría sideroblastos anillados y menos del 20% de mieloblastos. Anemia aplásica, mostraría una médula ósea hipocelular.
El único tratamiento curativo conocido es el alotrasplante de células madre , pero este enfoque implica riesgos importantes. [15] Otras opciones de tratamiento son en gran medida de apoyo y no alteran el curso del trastorno (con la posible excepción de ruxolitinib , como se analiza a continuación). [16] Estas opciones pueden incluir ácido fólico regular , [17] alopurinol [18] o transfusiones de sangre . [19] La dexametasona , el interferón alfa y la hidroxiurea (también conocida como hidroxicarbamida) pueden desempeñar un papel. [20] [21] [22]
Se pueden usar lenalidomida y talidomida en su tratamiento, aunque la neuropatía periférica es un efecto secundario problemático común. [22]
La esplenectomía a veces se considera una opción de tratamiento para pacientes con mielofibrosis en quienes la esplenomegalia masiva contribuye a la anemia debido al hiperesplenismo , particularmente si tienen una gran necesidad de transfusiones de sangre . Sin embargo, la esplenectomía en presencia de esplenomegalia masiva es un procedimiento de alto riesgo, con un riesgo de mortalidad de hasta el 3% en algunos estudios. [23]
En noviembre de 2011, la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) aprobó el ruxolitinib (Jakafi) como tratamiento para la mielofibrosis de riesgo intermedio o alto. [24] [25] Ruxolitinib sirve como inhibidor de JAK 1 y 2. Los datos de dos estudios de fase III de ruxolitinib mostraron que el tratamiento redujo significativamente el volumen del bazo, mejoró los síntomas de mielofibrosis y se asoció con tasas de supervivencia general mucho mejores en comparación con placebo. [26] [27] Sin embargo, recientemente se ha cuestionado el efecto beneficioso del ruxolitinib sobre la supervivencia. [28]
En agosto de 2019, la FDA aprobó fedratinib (Inrebic) como tratamiento para adultos con mielofibrosis (MF) primaria o secundaria de riesgo intermedio-2 o alto (pospolicitemia vera o trombocitemia postesencial). [29]
En marzo de 2022, la FDA aprobó pacritinib (Vonjo) con indicación para tratar a adultos con mielofibrosis primaria o secundaria de riesgo intermedio o alto y que tienen niveles de plaquetas (células de coagulación sanguínea) inferiores a 50 000/μL. [30]
Momelotinib (Ojjaara) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en septiembre de 2023. [31] Está indicado para el tratamiento de la mielofibrosis de riesgo intermedio o alto, incluida la mielofibrosis primaria o secundaria [pospolicitemia vera y trombocitemia postesencial]. ], en adultos con anemia . [31] [32]
La mielofibrosis fue descrita por primera vez en 1879 por Gustav Heuck. [33] [34] Los epónimos de la enfermedad son enfermedad de Heuck-Assmann o enfermedad de Assmann, por Herbert Assmann, [35] quien publicó una descripción bajo el término "osteosclerosis" en 1907. [36]
Fue caracterizada como una condición mieloproliferativa en 1951 por William Dameshek . [37] [38]
La enfermedad también se conocía como mielofibrosis con metaplasia mieloide y metaplasia mieloide agnogénica [39]. La Organización Mundial de la Salud utilizó el nombre de mielofibrosis idiopática crónica hasta 2008, cuando adoptó el nombre de mielofibrosis primaria .
En 2016, la OMS revisó su clasificación de neoplasias mieloproliferativas para definir la mielofibrosis primaria prefibrótica como una entidad clínica distinta de la FMP manifiesta. [2]
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