La esclerodermia sistémica, o esclerosis sistémica , es una enfermedad reumática autoinmune caracterizada por una producción y acumulación excesiva de colágeno , llamada fibrosis , en la piel y los órganos internos y por lesiones en las arterias pequeñas . Hay dos subgrupos principales de esclerosis sistémica según el grado de afectación de la piel: limitada y difusa. La forma limitada afecta áreas debajo, pero no arriba, de los codos y las rodillas con o sin afectación de la cara. La forma difusa también afecta la piel por encima de los codos y las rodillas y también puede extenderse al torso . Los órganos viscerales , incluidos los riñones , el corazón , los pulmones y el tracto gastrointestinal , también pueden verse afectados por el proceso fibrótico. El pronóstico está determinado por la forma de la enfermedad y el grado de afectación visceral. Los pacientes con esclerosis sistémica limitada tienen un mejor pronóstico que aquellos con la forma difusa. La muerte suele ser causada por afectación de los pulmones, el corazón y los riñones. El riesgo de cáncer aumenta ligeramente. [1]
Las tasas de supervivencia han aumentado considerablemente con el tratamiento eficaz de la insuficiencia renal . Las terapias incluyen fármacos inmunosupresores y, en algunos casos, glucocorticoides . [2]
La calcinosis , el fenómeno de Raynaud , la disfunción esofágica E , la clerodactilia S y la T elangiectasia ( síndrome CREST ) se asocian con esclerodermia limitada. Otros síntomas incluyen:
En la piel, la esclerosis sistémica provoca endurecimiento y cicatrización. La piel puede verse tirante, rojiza o escamosa. Los vasos sanguíneos también pueden ser más visibles. Cuando se ven afectadas grandes áreas, la pérdida de grasa y músculos puede debilitar las extremidades y afectar la apariencia. Los pacientes informan picazón intensa y recurrente en grandes áreas de la piel. La gravedad de estos síntomas varía mucho entre los pacientes: algunos tienen esclerodermia solo en un área limitada de la piel (como los dedos) y poca afectación del tejido subyacente, mientras que otros tienen una afectación cutánea progresiva. [3] Las úlceras digitales (heridas abiertas, especialmente en las yemas de los dedos y, con menor frecuencia, en los nudillos) no son infrecuentes. [4]
La esclerodermia difusa puede causar complicaciones musculoesqueléticas , pulmonares, gastrointestinales, renales y de otro tipo. [5] Los pacientes con mayor afectación cutánea tienen más probabilidades de tener afectación de los tejidos y órganos internos. La mayoría de los pacientes (más del 80%) presentan síntomas vasculares y el fenómeno de Raynaud, que provoca ataques de decoloración de manos y pies en respuesta al frío. La enfermedad de Raynaud normalmente afecta los dedos de manos y pies. La esclerodermia sistémica y la enfermedad de Raynaud pueden causar úlceras dolorosas en los dedos de las manos o de los pies, que se conocen como úlceras digitales. La calcinosis (depósito de calcio en bultos debajo de la piel) también es común en la esclerodermia sistémica y a menudo se observa cerca de los codos, las rodillas u otras articulaciones . [6]
Los primeros síntomas articulares que presentan los pacientes con esclerodermia suelen ser dolores articulares inespecíficos , que pueden provocar artritis o causar molestias en los tendones o músculos . [5] La movilidad de las articulaciones, especialmente de las pequeñas articulaciones de la mano, puede verse restringida por la calcinosis o el engrosamiento de la piel. [7] Los pacientes pueden desarrollar debilidad muscular o miopatía , ya sea debido a la enfermedad o a sus tratamientos. [8]
Casi universalmente se observa algún deterioro en la función pulmonar en pacientes con esclerodermia difusa en las pruebas de función pulmonar , [9] pero no necesariamente causa síntomas, como dificultad para respirar. Algunos pacientes pueden desarrollar hipertensión pulmonar o elevación de la presión de las arterias pulmonares . Esto puede ser progresivo y puede provocar insuficiencia cardíaca derecha . La manifestación más temprana de esto puede ser una disminución de la capacidad de difusión en las pruebas de función pulmonar. [ cita requerida ] Otras complicaciones pulmonares en la enfermedad más avanzada incluyen neumonía por aspiración , hemorragia pulmonar y neumotórax . [5]
La esclerodermia difusa puede afectar cualquier parte del tracto gastrointestinal. [10] La manifestación más común en el esófago es la esofagitis por reflujo , que puede complicarse con estenosis esofágicas o estrechamiento benigno del esófago. [11] Esto se trata mejor inicialmente con inhibidores de la bomba de protones para la supresión del ácido, [12] pero puede requerir dilatación con bujía en el caso de estenosis. [10]
La esclerodermia puede disminuir la motilidad en cualquier parte del tracto gastrointestinal. [10] La fuente más común de disminución de la motilidad es el esófago y el esfínter esofágico inferior, lo que provoca disfagia y dolor en el pecho. A medida que avanza la esclerodermia, la afectación esofágica por anomalías en la motilidad disminuida puede empeorar debido a la fibrosis progresiva (cicatrización). Si esto no se trata, el ácido del estómago puede regresar al esófago, causando esofagitis y enfermedad por reflujo gastroesofágico . Las cicatrices adicionales causadas por el daño causado por el ácido en la parte inferior del esófago muchas veces conducen al desarrollo de un estrechamiento fibrótico, también conocido como estenosis, que puede tratarse mediante dilatación [ cita requerida ] .
En pacientes con trastornos neuromusculares, en particular esclerosis sistémica progresiva y miopatía visceral, el duodeno suele verse afectado. Puede producirse dilatación, que suele ser más pronunciada en la segunda, tercera y cuarta parte. El duodeno dilatado puede tardar en vaciarse y el órgano atónico, muy dilatado, puede producir un efecto de sumidero. [ cita necesaria ]
El intestino delgado también puede verse afectado, lo que provoca un crecimiento excesivo de bacterias y una mala absorción de sales biliares , grasas , carbohidratos , proteínas y vitaminas . El colon puede verse afectado y causar pseudoobstrucción o colitis isquémica . [5]
Las complicaciones más raras incluyen neumatosis cistoide intestinal , o bolsas de gas en la pared intestinal, divertículos de boca ancha en el colon y el esófago y fibrosis hepática . Los pacientes con afectación gastrointestinal grave pueden sufrir una desnutrición profunda . [11]
La esclerodermia también puede estar asociada con ectasia vascular del antro gástrico , también conocida como "estómago de sandía". Esta es una afección en la que proliferan vasos sanguíneos atípicos, generalmente en un patrón radialmente simétrico alrededor del píloro del estómago. Puede ser una causa de hemorragia gastrointestinal superior o anemia por deficiencia de hierro en pacientes con esclerodermia. [11]
La afectación renal, en la esclerodermia, se considera un factor de mal pronóstico y frecuentemente una causa de muerte. [13]
La complicación clínica más importante de la esclerodermia que afecta al riñón es la crisis renal esclerodermia (CRS), cuyos síntomas son hipertensión maligna (presión arterial alta con evidencia de daño orgánico agudo), hiperreninemia (niveles elevados de renina), azotemia (insuficiencia renal con acumulación de productos de desecho en la sangre) y anemia hemolítica microangiopática (destrucción de glóbulos rojos). [14] Aparte de la presión arterial alta, la hematuria (sangre en la orina) y la proteinuria (pérdida de proteínas en la orina) pueden ser indicativas de SRC. [15]
En el pasado, la SRC era casi siempre fatal. [16] Si bien los resultados han mejorado significativamente con el uso de inhibidores de la ECA , [17] [18] el pronóstico a menudo es reservado, ya que un número significativo de pacientes son refractarios al tratamiento y desarrollan insuficiencia renal . Alrededor del 7 al 9% de todos los pacientes con esclerodermia cutánea difusa desarrollan una crisis renal en algún momento del curso de la enfermedad. [19] [20] Los pacientes que tienen una rápida afectación de la piel tienen el mayor riesgo de complicaciones renales. [21] Es más común en la esclerodermia cutánea difusa y a menudo se asocia con anticuerpos contra la ARN polimerasa (en el 59% de los casos). Muchos proceden a la diálisis, aunque en aproximadamente un tercio de los casos ésta puede suspenderse en tres años. La edad más avanzada y (paradójicamente) una presión arterial más baja en el momento de la presentación hacen que sea más probable que se necesite diálisis. [22]
Los tratamientos para el SRC incluyen inhibidores de la ECA. Actualmente no se recomienda el uso profiláctico de inhibidores de la ECA, ya que datos recientes sugieren un peor pronóstico en pacientes tratados con estos fármacos antes del desarrollo de la crisis renal. [23] [ ¿ fuente médica poco confiable? ] Se sabe que los riñones trasplantados se ven afectados por la esclerodermia, y se cree que los pacientes con enfermedad renal de aparición temprana (dentro del año posterior al diagnóstico de esclerodermia) tienen el mayor riesgo de recurrencia. [24]
No se ha identificado una causa clara de la esclerodermia y la esclerosis sistémica. La predisposición genética parece ser limitada, ya que la concordancia genética es pequeña; aun así, a menudo se observa una predisposición familiar a las enfermedades autoinmunitarias. Los polimorfismos en COL1A2 y TGF-β1 pueden influir en la gravedad y el desarrollo de la enfermedad. La evidencia que implica al citomegalovirus (CMV) como el epítopo original de la reacción inmune es limitada, al igual que el parvovirus B19. [25] Los disolventes orgánicos y otros agentes químicos se han relacionado con la esclerodermia. [26]
Uno de los mecanismos sospechosos detrás del fenómeno autoinmune es la existencia de microquimerismo , es decir, células fetales que circulan en la sangre materna y desencadenan una reacción inmune ante lo que se percibe como material extraño. [26] [27]
En pacientes con insuficiencia renal crónica se puede desarrollar una forma distinta de esclerodermia y esclerosis sistémica . Esta forma, dermopatía fibrosante nefrogénica o fibrosis sistémica nefrogénica, [28] [29] [30] [31] se ha relacionado con la exposición a radiocontraste que contiene gadolinio . [32]
La bleomicina [33] (un agente quimioterapéutico) y posiblemente la quimioterapia con taxanos [34] pueden causar esclerodermia, y la exposición ocupacional a solventes se ha relacionado con un mayor riesgo de esclerosis sistémica. [35]
Se cree que la sobreproducción de colágeno es el resultado de una disfunción autoinmune, en la que el sistema inmunológico comienza a atacar el cinetocoro de los cromosomas. Esto conduciría a un mal funcionamiento genético de los genes cercanos. Las células T se acumulan en la piel; Se cree que estos secretan citoquinas y otras proteínas que estimulan la deposición de colágeno. La estimulación de los fibroblastos , en particular, parece ser crucial para el proceso de la enfermedad, y los estudios han convergido sobre los factores potenciales que producen este efecto. [26]
Un actor importante en el proceso es el factor de crecimiento transformante (TGFβ). Esta proteína parece estar sobreproducida y el fibroblasto (posiblemente en respuesta a otros estímulos) también sobreexpresa el receptor de este mediador. Una vía intracelular (que consta de SMAD2 / SMAD3 , SMAD4 y el inhibidor SMAD7 ) es responsable del sistema de mensajero secundario que induce la transcripción de las proteínas y enzimas responsables de la deposición de colágeno. Sp1 es el factor de transcripción más estudiado en este contexto. Además del TGFβ, el factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF) desempeña un posible papel. [26] De hecho, un polimorfismo común del gen CTGF está presente en un nivel elevado en la esclerosis sistémica. [36]
El daño al endotelio es una anomalía temprana en el desarrollo de la esclerodermia y esto también parece deberse a la acumulación de colágeno por los fibroblastos, aunque de manera similar se han implicado alteraciones directas por citocinas, adhesión plaquetaria y una reacción de hipersensibilidad tipo II. Se ha documentado un aumento de endotelina y una disminución de la vasodilatación . [26]
Jiménez y Derk [26] describen tres teorías sobre el desarrollo de la esclerodermia:
En 1980, el Colegio Americano de Reumatología acordó criterios de diagnóstico para la esclerodermia. [37]
El diagnóstico se realiza mediante sospecha clínica, presencia de autoanticuerpos (específicamente anticuerpos anticentrómero y anti-scl70/antitopoisomerasa) y ocasionalmente mediante biopsia. De los anticuerpos, el 90% tiene un anticuerpo antinuclear detectable . El anticuerpo anticentrómero es más común en la forma limitada (80–90%) que en la forma difusa (10%), y el anti-scl70 es más común en la forma difusa (30–40%) y en pacientes afroamericanos (que son más susceptibles a la forma sistémica). [26]
Otras afecciones pueden imitar la esclerosis sistémica al provocar endurecimiento de la piel. Los indicios diagnósticos de que otro trastorno es responsable incluyen la ausencia del fenómeno de Raynaud, la falta de anomalías en la piel de las manos, la falta de afectación de órganos internos y un resultado normal de la prueba de anticuerpos antinucleares. [38]
No se conoce cura para la esclerodermia, aunque existen tratamientos para algunos de los síntomas, incluidos medicamentos que suavizan la piel y reducen la inflamación. Algunos pacientes pueden beneficiarse de la exposición al calor. [39] La atención integral de los pacientes que comprende educación del paciente adaptada al nivel educativo de los pacientes es útil en vista de la naturaleza compleja de los síntomas y el progreso de la enfermedad. [40]
El tratamiento tópico para los cambios cutáneos de la esclerodermia no altera el curso de la enfermedad, pero puede mejorar el dolor y la ulceración. Se puede utilizar una variedad de medicamentos antiinflamatorios no esteroides , como el naproxeno , para aliviar los síntomas dolorosos. [ cita necesaria ] El beneficio de los esteroides como la prednisona es limitado. [ cita necesaria ] Los episodios del fenómeno de Raynaud a veces responden a la nifedipina u otros bloqueadores de los canales de calcio; la ulceración digital grave puede responder al análogo de la prostaciclina , iloprost , y el antagonista dual del receptor de endotelina, bosentan , puede ser beneficioso para el fenómeno de Raynaud. [41] La tirantez de la piel se puede tratar sistémicamente con metotrexato y ciclosporina . [41] y el grosor de la piel se pueden tratar con penicilamina.
La crisis renal de esclerodermia (CRS) es una complicación potencialmente mortal de la esclerosis sistémica que puede ser la manifestación inicial de la enfermedad. La lesión vascular renal (debida en parte al depósito de colágeno) provoca isquemia renal, que provoca la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Esto eleva la presión arterial y daña aún más la vasculatura renal, provocando un círculo vicioso de empeoramiento de la hipertensión y la disfunción renal (p. ej., creatinina elevada, edema). Es común la emergencia hipertensiva con disfunción de órganos terminales (p. ej., encefalopatía, hemorragia retiniana). Se puede observar trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática. Los análisis de orina suelen ser normales, pero pueden mostrar proteinuria leve, como en este paciente; Los elencos son inesperados. [ cita necesaria ]
La base del tratamiento para el SRC incluye inhibidores de la ECA, que reducen la actividad del SRAA y mejoran la función renal y la presión arterial. Se utilizan inhibidores de la ECA de acción corta (típicamente captopril) porque pueden aumentarse rápidamente. Un nivel elevado de creatinina sérica no es una contraindicación para los inhibidores de la ECA en esta población, y son comunes ligeras elevaciones de la creatinina durante el inicio del fármaco.
La crisis renal por esclerodermia, la aparición de lesión renal aguda y la hipertensión maligna (presión arterial muy alta con evidencia de daño orgánico) en personas con esclerodermia se tratan eficazmente con medicamentos de la clase de los inhibidores de la ECA. El beneficio de los inhibidores de la ECA se extiende incluso a quienes tienen que iniciar diálisis para tratar su enfermedad renal y pueden brindar un beneficio suficiente para permitir la interrupción de la terapia de reemplazo renal. [41]
La alveolitis activa suele tratarse con pulsos de ciclofosfamida , a menudo junto con una pequeña dosis de esteroides. El beneficio de esta intervención es modesto. [42] [43]
La hipertensión pulmonar se puede tratar con epoprostenol , treprostinil , bosentan y posiblemente iloprost en aerosol. [41] Nintedanib fue aprobado para su uso en la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos el 6 de septiembre de 2019, para disminuir la tasa de disminución de la función pulmonar en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial asociada a la esclerosis sistémica (ES-EPI). [44] [45]
Alguna evidencia indica que la plasmaféresis (intercambio de plasma terapéutico) se puede utilizar para tratar la forma sistémica de esclerodermia. En Italia, es una opción de tratamiento aprobada por el gobierno. Esto se hace reemplazando el plasma sanguíneo con un líquido que consiste en albúmina y se cree que mantiene la enfermedad a raya al reducir la circulación de los autoanticuerpos de la esclerodermia. [46]
La esclerodermia sistémica es una enfermedad rara , con una incidencia anual que varía en diferentes poblaciones. Las estimaciones de incidencia (casos nuevos por millón de personas) oscilan entre 3,7 y 43 en el Reino Unido y Europa, 7,2 en Japón, 10,9 en Taiwán, 12,0 a 22,8 en Australia, 13,9 a 21,0 en Estados Unidos y 21,2 en Buenos Aires. [47] El intervalo de aparición máxima comienza a los 30 años [48] y termina a los 50 años. [48]
A nivel mundial, las estimaciones de prevalencia varían de 31,0 a 658,6 personas afectadas por millón. [47] La esclerosis sistémica tiene una proporción mujer:hombre de 3:1 (8:1 en la edad media y tardía de la edad fértil). La incidencia es dos veces mayor entre los afroamericanos. Los nativos americanos choctaw de pura sangre en Oklahoma tienen la prevalencia más alta del mundo (469 por 100.000). [49]
La enfermedad tiene alguna asociación hereditaria. También puede ser causada por una reacción inmune a un virus ( mimetismo molecular ) o por toxinas. [2]
La Red de Esclerodermia Juvenil es una organización dedicada a brindar apoyo emocional e información educativa a los padres y sus hijos que viven con esclerodermia juvenil, apoyar la investigación pediátrica para identificar la causa y la cura de la esclerodermia juvenil y mejorar la conciencia pública. [50]
En los EE. UU., la Scleroderma Foundation se dedica a crear conciencia sobre la enfermedad y ayudar a quienes la padecen. [51]
La Scleroderma Research Foundation patrocina investigaciones sobre esta afección. [52] El comediante y presentador de televisión Bob Saget , miembro de la junta directiva de SRF, dirigió la película para televisión de ABC For Hope de 1996 , protagonizada por Dana Delany , que representa a una joven fatalmente afectada por esclerodermia; La película se basó en las experiencias de Gay, la hermana de Saget. [53]
Scleroderma and Raynaud's UK es una organización benéfica británica formada por la fusión de dos organizaciones más pequeñas en 2016 para brindar apoyo a personas con esclerodermia y financiar la investigación sobre esta afección. [54] [55]
Un estudio de 2018 situó las tasas de supervivencia a 10 años en un 88%, sin diferenciación según el subtipo. La esclerosis sistémica difusa, las complicaciones de órganos internos y la edad avanzada en el momento del diagnóstico se asocian con peores pronósticos. [56]
Dada la dificultad para tratar la esclerodermia, a menudo se intentan tratamientos con una base de evidencia menor para controlar la enfermedad. Estos incluyen la globulina antitimocítica y el micofenolato de mofetilo ; Algunos informes han mostrado mejoras en los síntomas de la piel, además de retrasar el progreso de la enfermedad sistémica, pero ninguno ha sido sometido a grandes ensayos clínicos. [41]
El autotrasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) se basa en el supuesto de que las enfermedades autoinmunes como la esclerosis sistémica ocurren cuando los glóbulos blancos del sistema inmunológico atacan al cuerpo. En este tratamiento, se extraen y almacenan células madre de la sangre del paciente para preservarlas. Los glóbulos blancos del paciente se destruyen con ciclofosfamida y anticuerpos de conejo contra los glóbulos blancos. Luego, la sangre almacenada regresa al torrente sanguíneo del paciente para reconstituir una sangre y un sistema inmunológico sanos que no atacarán al cuerpo. En 2014 se publicaron los resultados de un ensayo de fase III, el ensayo Autologous Stem Cell Transplantation International Scleroderma (ASTIS), con 156 pacientes. El TCMH en sí tiene una alta mortalidad durante el tratamiento, por lo que en el primer año, la supervivencia de los pacientes en el El grupo de tratamiento fue menor que el grupo de placebo, pero al final de 10 años, la supervivencia en el grupo de tratamiento fue significativamente mayor. Los autores concluyeron que el TCMH podría ser eficaz si se limitara a pacientes que estuvieran lo suficientemente sanos como para sobrevivir al TCMH. Por lo tanto, el TCMH debe administrarse en las primeras etapas de la progresión de la enfermedad, antes de que cause daño. Los pacientes con enfermedades cardíacas y los pacientes que fumaban cigarrillos tenían menos probabilidades de sobrevivir. [57] [58] Otro ensayo, el ensayo de trasplante de células madre frente a ciclofosfamida (SCOT), está en curso. [59]